Содержание

Дефицит железа и цинка в организме: симптомы, причины и признаки

ЖЕЛЕЗО (Fe)

Данный микроэлемент поступает в организм человека с животными и растительными пищевыми продуктами. Также определенная доля приходит с питьевой водой (около 10–20 мг в сутки). Лучше всего этот микроэлемент усваивается из животных продуктов. Порядка 60 % содержащегося в организме железа входит в состав гемоглобина (3–5 г).

Определение обеспеченности организма микроэлементом

Здесь представлен список негативных состояний (НС), причина которых в большинстве случаев кроется в дефиците железа в организме. Это требует обязательной коррекции. Чаще всего при дефиците железа специалисты рекомендуют оптимальное питание и прием БАД.

Метод информационного тестирования основан на самооценке выявленных НС, что, в свою очередь, требует взвешенного и объективного подхода. Следует обращать внимание на состояния (наблюдаемые достаточно часто или постоянно), которые носят ярко выраженный характер. С другой стороны, некоторые НС могут возникать редко, по случайным причинам. В этом случае такие негативные состояния в большинстве своем не связаны с дефицитом железа, поэтому не следует их выделять.

В представленном перечне необходимо выделить НС, которые свойственны состоянию Вашего здоровья. После этого подсчитайте их количество.

  • Головные боли.
  • Нервозность и беспокойство.
  • Сниженная концентрация внимания.
  • Головокружения.
  • Депрессия.
  • Раздражительность.
  • Частое чувство озноба.
  • Ухудшение памяти.
  • Сниженная работоспособность.
  • Замедленное принятие решений.
  • Общая слабость.
  • Повышенная утомляемость.
  • Ухудшение остроты зрения при слабом освещении.
  • Иммунодефицитные состояния.
  • Часты простуды.
  • Длительные тонзиллиты.
  • Бледная кожа.
  • Резкое увеличение количества морщин.
  • Точечные кровоизлияния на коже.
  • Усиленное выпадение волос.
  • Изменение оттенка кожи.
  • Деформация ногтевых пластин.
  • Холодные руки и/или ноги.
  • Отечность.
  • Воспаление слизистых оболочек рта, языка.
  • Учащенное сердцебиение.
  • Анемия (малокровие).

Если Вы отметили 7 и менее НС, то обеспеченность Вашего организма железом можно оценить как нормальную или максимально близкую к ней. 8–12 негативных состояний соответствует легкой степени снижения количества данного микроэлемента. Если вы выделили 13 или больше НС, это указывает на дефицит железа.

Каждое из перечисленных негативных состояний представляет собой симптом, который иногда может наблюдаться при недостаточной микронутриентной обеспеченности организма железом. Но анализ усложняется, так как причиной каждого из перечисленных НС может быть не только дефицит железа, но и недостаток биоэлементов и витаминов.

К возможным причинам такого негативного состояния, как склонность к депрессии, могут быть недостаточная обеспеченность организма железом (дефицит), а также нехватка еще полутора десятков биоэлементов и витаминов. В связи с этим требуется учет десятков НС.

Важно отметить, что железо кроме участия в окислительных процессах и переноса кислорода выполняет много важнейших функций в организме человека. Существенна роль в обеспечении иммунной защиты, в энергетическом обмене и пр. Дефицит железа зачастую носит скрытый характер и проявляется разнообразными нарушениями работы тканей и органов, которые могут быть периодическими или слабо выраженными.

По данным ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), дефицит железа является одним из самых распространенных микронутриентных недостаточностей среди всего населения Земли. Стоит отметить, что эта динамика с каждым годом увеличивается.

При обнаружении симптомов дефицит железа требуется обязательное восполнение этого микроэлемента. Нередко причиной его недостатка является слишком малое потребление железосодержащих продуктов. Поэтому специалисты для борьбы и профилактики с дефицитом железа в организме рекомендуют обязательно включать в рацион следующую пищу – говядину и говяжью печень, рыбу, морские продукты, тыкву, горох, листовые овощи, овсяную и гречневую крупы, пивные дрожжи, яблоки, гранаты, инжир, виноград, какао.

На сегодняшний день фармацевтический рынок насчитывает множество различных препаратов и БАДов, которые содержат железо (в т. ч. в сочетаниях с витаминами). MIRRA рекомендует специальную

БАД МИРРА-ФЕРРУМ. В основе препарата – хорошо усваиваемый лактат железа.

ЦИНК (Zn)

Этот микроэлемент поступает с различными продуктами питания (примерно по 10–15 мг в сутки). В организме взрослого человека содержится порядка 3–5 г цинка. Он присутствует во всех органах. В основном цинк сосредоточен в предстательной железе, мышечной ткани, эритроцитах, коже, ногтях, волосах.

Ниже находится список негативных состояний, которые могут служить следствием одной и той же причины – дефицита цинка в организме. В связи с этим врачи рекомендуют скорректировать питание и принимать БАДы.

Оценка обеспеченности организма цинком

В основе метода информационного тестирования лежит самооценка выявленных НС. Следует обращать особое внимание на состояния, наблюдающиеся достаточно часто или постоянно, носящие ярко выраженный характер. Но с другой стороны, какие-то НС могут быть слабо выраженными или редкими и возникать по случайным причинам, поэтому такие состояния выделять не следует, ведь они в большинстве случаев не являются симптомами дефицита цинка в организме.

В представленном перечне необходимо выделить негативные состояния, которые свойственны состоянию Вашего здоровья. После этого следует посчитать количество признаков дефицита цинка.

  • Сниженный аппетит.
  • Нарушения сна.
  • Депрессии.
  • Снижение массы тела.
  • Ухудшение памяти.
  • Раздражительность.
  • Повышенная утомляемость.
  • Целлюлит.
  • Снижение либо утрата вкусовых ощущений.
  • Расстройства обоняния.
  • Снижение остроты зрения.
  • Аллергические реакции.
  • Частые простуды.
  • Воспаление кожи.
  • Медленное заживление ран.
  • Избыточная сухость кожи.
  • Появление небольшого количества угрей.
  • Избыточное шелушение кожи.
  • Увеличение выпадения волос.
  • Перхоть.
  • Замедленный рост волос.
  • Кариес.
  • Тусклость волос.
  • Появление пятен на ногтях.
  • Слоение ногтей.
  • Нерегулярные менструации.
  • Преждевременное старение.

Если в приведенном ниже перечне было выделено 8 или менее НС, то уровень обеспеченности организма цинком можно оценить как нормальный либо близкий к нему. Число негативных состояний в пределах 9–14 соответствует средней или легкой степени недостатка этого микроэлемента. Выделение 15 и более НС может расцениваться как дефицит цинка.

Кроме перечисленных выше негативных состояний имеется немало системных нарушений. В основном они связаны с половыми или возрастными особенностями организма, а также дефицитом цинка.

Цинк имеется в составе множества ферментов. Он выполняет в организме человека разнообразные функции. В особенности микроэлемент необходим для синтеза белков (коллагена и пр.). Специалисты полагают, что дефицит цинка у новорожденных мальчиков в дальнейшем может привести к нарушению полноценного развития половой системы, а также к повышению тяги к алкоголю. Врачи проследили связь между импотенцией, мужским бесплодием и дефицитом цинка.

Органы и ткани очень чувствительны к содержанию цинка, а также нарушению его обмена. Поэтому чтобы все системы организма нормально функционировали, следует регулярно употреблять продукты, богатые этим микроэлементом. Так, его можно найти в большом количестве в морепродуктах, рыбе, мясе и печени животных, пшеничных и рисовых отрубях, орехах, овощах.

Для нормального восполнения цинка специалисты рекомендуют не только употреблять богатые этим микроэлементом продукты, но и провести несколько курсов приема специальной биологически активной добавки. В нашем каталоге представлен препарат, который может помочь восполнить дефицит этого вещества – МИРРА-ЦИНК.

В ходе научно-практических работ была создана и апробирована методика информационного тестирования для оценки микронутриентной обеспеченности организма. Результаты труда опубликованы в бюллетене MIRRA № 3 (180) 2013 г. и будут далее печататься в рубрике «Домашняя аптечка».

И. Рудаков, д. м. н.

*При использовании материалов данной статьи обязательна гиперссылка на источник!

Взаимодействие цинка и железа при проведении фармакотерапии в период беременности

Цинк относится к эссенциальным (жизненно необходимым) элементам, так как при его отсутствии или недостаточном поступлении организм перестает расти и развиваться. В связи с изменением характера питания: уменьшением общего количества потребляемой пищи и увеличением количества пищи индустриальной (полученной с помощью применения высоких технологий) образовался разрыв между получаемым человеком количеством калорий и содержанием в пище микроэлементов. Это привело к достаточно широкому распространению заболеваний, связанных с дефицитом микроэлементов в пище.

Таблица 1. Витаминно-минеральные комплексы, разрешенные к применению у женщин в период беременности, содержащие цинк и железо

Так, по данным американских диетологов (Бергнер, 1998), рацион современного среднестатистического американца обеспечивает лишь 50-60% суточной потребности в магнии (его дефицит отмечен у 75-85% обследованных жителей США), 50% – в меди, селене, кальции; 70-90% людей недополучают с пищевыми продуктами цинк и хром.

По данным, полученным в результате обследования 30000 жителей Российской Федерации, дефицит магния, цинка и железа обнаруживается у большинства детей, подростков и пожилых людей. У подростков и беременных женщин наиболее часто обнаруживается дефицит железа и цинка.

Роль цинка в организме животных и человека была впервые подробно описана в 1930 году.

Позднее было установлено, что умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с карликовостью и низкорослостью, но также с нарушением иммунитета, повышением уровня заболеваемости, а в ряде стран – и со смертностью от инфекционных заболеваний. Цинк необходим для работы более 300 ферментов организма, он принимает участие в таких процессах, как митоз; синтез ДНК и белка, экспрессия и активация генов. Это обуславливает исключительно важную роль, которую играет цинк в физиологические периоды фетального роста и гестации.

Даже пограничная цинковая недостаточность или нарушение цинкового метаболизма могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья. Группу риска составляют в первую очередь младенцы, дети, люди преклонного возраста и женщины в период беременности. При наличии факторов, ограничивающих биологическую доступность цинка даже при адекватном его поступлении в организм, его недостаточность может затрагивать и другие группы лиц.

К заболеваниям и состояниям, ассоциированным с развитием цинковой недостаточности, относятся алкоголизм, синдромы нарушения кишечного всасывания, энтеропатический акродерматит, невротическая анорексия, термические ожоги и парентеральное питание без добавления цинка. Применение цинкосодержащих витаминно-минеральных комплексов может оказаться полезным в некоторых описанных выше случаях, в ряде состояний, связанных с поражением иммунной системы, в период беременности, для предотвращения развития в некоторых случаях дефектов нервной трубки плода, диареи, олигоспермии, замедлении процессов заживления ран и при некоторых когнитивных патологиях. Также цинк может способствовать формированию защитных реакций при некоторых воспалительных состояниях.

Широко освещенное в прессе утверждение, что цинк эффективен для предотвращения и устранения симптомов обычной простуды подтверждается некоторыми исследованиями, но опровергается другими. На основании ряда экспериментальных данных было также сделано предположение о возможном существовании некоторого антиканцерогенного действия цинка. Известны также факты, свидетельствующие о возможной эффективности цинка при сахарном диабете. Местное применение цинка оказывается полезным при лечении некоторых патологий кожи. Утверждение о том, что он способен предотвращать облысение, необоснованно, за исключением ряда случаев, в которых была диагностирована тяжелая цинковая недостаточность. Влияние на процессы типичного мужского облысения он не оказывает. У лиц с недостаточностью цинка его можно использовать при патологии вкуса. Кроме того, в некоторых предварительных исследованиях было показано, что цинк может оказывать благоприятное действие при перерождении мышц.

Экспериментальные данные, полученные на беременных крысах с использованием дефицитной по цинку диеты, показали, что дефицит цинка ведет к избыточной гибели эмбриональных клеток. В этом эксперименте также показано, что наиболее чувствительны к дефициту цинка клетки нервного гребня.

Нарушения метаболизма цинка, так же, как и цинковая недостаточность могут иметь серьезные последствия, проявляющиеся во время беременности и сказывающиеся на росте плода и новорожденных.

Содержание цинка в организме матери может оказывать непосредственное воздействие на рост плода и вес младенцев при рождении. Умеренная недостаточность цинка ассоциируется с осложнениями во время родов и родовой деятельности, что в свою очередь может приводить к нежелательному исходу беременности. Кроме того, содержание цинка в организме матери во время беременности оказывает влияние на рост младенцев и уровень заболеваемости детей в младенческом возрасте.

В ряде исследований было показано, что недостаток цинка ассоциируется с возникновением таких осложнений беременности, как удлинение родов, послеродовые кровотечения, спонтанные аборты, развитие врожденных дефектов.

Недостаток цинка может оказаться тератогенным и вызывать развитие дефектов нервной трубки плода. Единственным источником цинка для плода является организм матери. Особенно высок риск развития цинковой недостаточности у недоношенных детей.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у здоровых доношенных детей уровень цинка в цельной крови зависит от дня жизни: он максимален (622,1+29,5 мкг, %) в первые сутки и снижается до наименьших величин (534,7+22,6 мкг, %) на 5-7-й день жизни (Р

В ряде исследований было показано, что добавление цинка в рацион матерей приводит к повышению прибавки в весе детей, находящихся на грудном вскармливании, по сравнению с группой детей, матери которых не получали дополнительно цинк.

Установленным является факт, что во время беременности концентрация цинка в плазме крови снижается. Проведенные исследования показали, что статистически значимое снижение отмечается со второго месяца гестации. Нормальный уровень цинка в плазме составляет от 10,7 до 15,3 мкмоль/л. В США к 19-й неделе гестации уровень цинка у обследованных беременных женщин составил 9,7 мкмоль/л, в Малави на 24-й неделе беременности концентрация цинка у беременных женщин составила 8,1 мкмоль/л.

Gard et al. (12) провели сравнительное исследование у 168 женщин, 106 из которых получали 45 мг элементарного цинка. При этом было отмечено, что вес детей, рожденных от матерей, получавших цинк, был значительно более высоким по сравнению с весом детей, рожденных в контрольной группе. Максимальные различия были установлены при введении приема цинка в третьем триместре беременности. Младенцы, рожденные от матерей, принимавших цинк, имели более высокий гестационный возраст в сравнении с детьми из контрольной группы, но эти различия были статистически значимыми, если прием цинка проводился более трех месяцев. У новорожденных из группы матерей, получавших цинк, также отмечались более высокие значения при рождении по шкале Апгар.

В исследовании Gose Villar et al., 2003 г. (11), установлена взаимосвязь между введением в пищу цинка и частотой случаев кесарева сечения. Установлено, что прием цинка во время беременности является важным профилактическим фактором, снижающим частоту возникновения показаний для проведения родоразрешения с использованием кесарева сечения.

Наблюдение, в котором приняли участие 138 женщин, проведено Kubik et al. 2004, двойным слепым методом. Анализировались течение беременности, ход родов, проводился анализ концентрации цинка в плазме крови женщин в 1-ом, 2-ом, 3-ем триместре беременности, а также в пуповинной крови их детей. В исследовании было установлено значимое увеличение числа естественных родов в группе пациенток, принимавших микроэлементы, по сравнению с контрольной группой (75% по сравнению с 53%). У женщин, получавших на протяжении, практически всей беременности цинк в дозе 30 мг, повышение его концентрации в плазме крови установлено на 1%, в то время, как в контрольной группе у женщин, не получавших во время беременности цинк, установлено снижение его содержания на 7%. Таким образом, установлено положительное влияние цинка на течение беременности, в виде повышения числа естественных родов.

Carlos and Gerardo, 2003 г. (9), в проведенном исследовании анализировали влияние добавления цинка в питание матери на рост и устойчивость к инфекционным заболеваниям младенца. Исследование проводилось у женщин, которым начиная с 12-16-й недели беременности в рацион добавляли 30 мг цинка в день, и анализировались рост, развитие и заболеваемость младенцев в первые 6 месяцев жизни. Различий в прибавке веса (добавление цинка, 0,58±0,13 кг/мес. против добавления плацебо, 0,59±0,13 кг/месяц) или в прибавке роста (добавление цинка 2,5±0,3 см/мес. против добавления плацебо 2,6±0,4 см/мес.) между младенцами, чьи матери получали цинк, и младенцами, чьи матери получали плацебо, выявлено не было. Однако значительное влияние введения в рацион цинка наблюдалось в форме снижения риска развития острой диареи, дизентерии и импетиго. Анализ полученных результатов путем классификации по гестационному возрасту и весу при рождении показал, что наиболее благоприятное воздействие было выявлено у младенцев с низким весом при рождении и у детей, рожденных недостаточно развитыми для установленного гестационного возраста.

Pathak and Kapil, 2004 (6), установили взаимосвязь между снижением концентрации цинка в плазме крови беременных женщин и повышением вероятности рождения детей с гипотрофией. Кроме того, данное исследование показывает, что введение цинка дополнительно в рацион беременных женщин позволяет нивелировать отрицательное влияние железосодержащих препаратов на уровень концентрации цинка в плазме крови беременных женщин с анемией.

В первые 6 месяцев лактации с молоком экскретируется в среднем 1,1 мг цинка в день. В следующие 6 месяцев экскреция цинка снижается до 0,6 мг/день. Частично это компенсируется значительным снижением экскреции цинка с мочой – 190 мкг/день по сравнению с 225 мкг/день у нелактирующих женщин после родов. Одновременно существенно увеличивается абсорбция цинка в желудочно-кишечном тракте и мобилизация цинка из костей. Это необходимо учитывать при диетических рекомендациях и назначении витаминно-минеральных комплексов.

Несмотря на трудности в определении содержания цинка в организме, с использованием вероятностного подхода было установлено, что около 82% беременных женщин в мире испытывают цинковую недостаточность. Во время двух последних триместров беременности женщина должна получать 3 мг элементарного цинка в день, что соответствует приему 15 мг цинка в день, учитывая его 20% биодоступность. Медианный уровень поступления цинка с пищей в 8-14 мг/день был описан у беременных женщин в развитых странах, в то время как в исследованиях, проведенных в развивающихся странах уровень потребления цинка составил 6,2-7 мг цинка в день. Как видно, эти цифры сильно отличаются от рекомендованного уровня потребления для беременных женщин, что подтверждает гипотезу о широком распространении цинковой недостаточности среди беременных женщин, особенно в развивающихся странах.

Всего в организме человека содержится от 1,5 до 2,5 г цинка. Он представлен во всех органах, тканях, жидких средах и секретах организма. Около 90% цинка находится в скелетной мускулатуре и в костях. 95% связано с внутренними белками клеток и с белками клеточных мембран. В плазме представлено лишь 0,1% всего цинка, содержащегося в организме. Большая часть цинка крови (от 75% до 88%) содержится в красных кровяных клетках цинковом металлоферменте карбоновой ангидразе. В плазме примерно 18% цинка связано с альфа-2-макроглобулином, 80% – с альбумином и 2% с такими белками, как трансферрин и церулоплазмин.

Особенно богаты цинком ткани панкреатической железы, семенников, печени. Ряд важных ферментов организма являются цинкозависимыми: инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин.

Эффективность абсорбции цинка натощак варьируется от 40 до 90%. Фракционная абсорбция цинка с пищей снижена. Комплексы цинк-гистидин, цинк-метионин и цинк-цистеин абсорбируются эффективнее других известных форм цинкосодержащих веществ.

Биодоступность потребляемого с пищей цинка зависит от его пищевого источника, а также от других компонентов рациона, ингибирующих или активизирующих всасывание цинка. Основным ингибитором всасывания цинка является фитиновая кислота, которая представлена в значительных количествах в продуктах зернового происхождения, таких как злаки, кукуруза и рис. Улучшают всасывание цинка белок, лизин, глицин, глутаминовая кислота, цистеин, гистидин, лактоза, гонадотропин, глюкокортикостероиды, а также витамин А.

Всасывание цинка происходит на протяжении всего тонкого кишечника. Большая часть цинка абсорбируется на уровне тощей кишки. Поглощение цинка щеточной каемкой происходит с помощью опосредованного механизма насыщения. Переносчики цинка выделены у животных. Попадая в энтероцит, цинк может быть использован в цинкозависимых процессах, образовывать металлопротеины или проходить сквозь клетку. Транспорт цинка через серозную оболочку осуществляется переносчиками и является энергозависимым.

Через систему портальной вены цинк поступает в печень. Фракция цинка экстрагируется гепатоцитами, а оставшаяся его часть транспортируется в разные клетки организма с кровотоком. Основным путем экскреции является желудочно-кишечный тракт. Цинк, выводимый из организма с фекалиями, включает неабсорбированный в кишечнике элемент, цинк, поступающий в составе желчи, секрета поджелудочной железы и желудочно-кишечных секретов, а так же цинк отторгнутых клеток слизистой оболочки.

Рядом исследователей доказано, что цинк и железо обладают аддитивным эффектом в профилактике и лечении анемий у беременных.

Tsunenobu Tamura (8) обследовал 3742 женщины на сроке менее 34 недель. Исследование проведено в 4 клиниках медицинского Университета штата Алабама. Из прошедших скрининг были отобраны 580 женщин для участия в исследовании.

Результаты проведенных исследований были обсуждены 19-21 июня 2001 года в Вагенингене, Нидерланды, на симпозиуме, организованном совместно Университетом Вагенингена и Школой общественного здравоохранения Джона Хопкинса Блумберга при поддержке Международной консультативной группы по изучению роли цинка.

Проведенные в США исследования показали, что комбинированное введение цинка с железом и фолиевой кислотой приводит к более быстрому и выраженному повышению уровня гемоглобина в плазме крови пациенток по сравнению с пациентками, получавшими комбинацию, содержащую только железо и фолиевую кислоту. Авторы данной работы приводят ряд доказательств наличия аддитивного эффекта железа, цинка , фолиевой кислоты и витаминов группы В на метаболическом уровне. Ученые считают, что применение цинка, железа и фолиевой кислоты снижает риск развития анемии беременных в США в 2 раза.

Для формирования красных клеток крови в равной степени необходимо присутствие как железа, так и цинка. Проведенное в Японии исследование, результаты которого опубликованы в Journal of the American Collegee for Nutrition, также показывает, что применение железа и цинка является более эффективным, чем назначение одного из них, а также, что некоторые формы анемии обусловлены недостаточностью цинка, а не железа.

Исследователи медицинской школы при университете Куматоты распределили 138 беременных женщин в три группы на период в 8 недель: 38 женщин получали 50 мг чистого цинка, 40 женщин – 100 мг железа, 60 женщин получали железо и цинк. При применении только цинка или только железа не изменилось среднее число красных клеток крови, при совместном применении цинка и железа произошло увеличение числа клеток красной крови.

Однако, несмотря на фармакодинамический синергизм цинка и железа при проведении профилактики и лечения анемий беременных, необходимо учитывать, что на уровне всасывания эти металлы взаимодействуют как антагонисты. На сегодняшний день является доказанным подавление всасывания цинка железом. Данное взаимодействие является результатом подобности ионных электронных конфигураций, вследствие чего эти микроэлементы конкурируют между собой за общие сайты абсорбции.

Есть данные, показывающие, что при приеме в растворе железо негативно влияет на количество всосавшегося цинка. При абсорбции из пищевых продуктов гемовое железо не изменяет всасывание цинка. Ряд авторов высказывают предположение, что присутствие органических соединений в пище снижает риск негативного взаимодействия между цинком и железом, содержащимися в пищевых продуктах. И, наоборот, при приеме цинка и железа в составе витаминно-минеральных комплексов риск возникновения нежелательного взаимодействия существенно возрастает (7).

Одновременный прием железа и цинка сульфата, в растворе в молярном соотношении 1:1 и 1:2,5 приводит к статистически достоверному снижению величины площади под кривой концентрация-время для железа, тогда как при соотношении 2,41:1 этот эффект отсутствует. При приеме раствора, содержащего цинк и железо в соотношении 5:1, абсорбция железа снизилась на 56%. Авторы придерживаются гипотезы о взаимодействии железа и цинка на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Solomons (1986 г.) (1) показал, что прием пищевых добавок, содержащих более 25 мг железа, существенно снижает всасывание цинка из пищевых продуктов, и рекомендовал в соответствии с этим принимать комплексы, содержащие железо, между приемами пищи, тем самым разделив железо и цинк на путях абсорбции в организме. Этот же автор в 1997 году показал в экспериментах на животных и обратное взаимодействие: достаточно высокое содержание цинка в пищевых продуктах и БАДах приводит к уменьшению всасывания железа.

Другие авторы в экспериментах показывают, что большие количества цинка могут стать причиной истощения запасов железа в организме за счет уменьшения периода жизни красных кровяных клеток.

В настоящее время многие производители включают цинк в состав витаминно-минеральных комплексов для беременнных. Ряд витаминно-минеральных комплексов для беременных содержат и цинк и железо (см. таблицу 1).

Наличие аддитивного эффекта цинка и железа обосновывает необходимость совместного их применения в период беременности. Однако, с другой стороны, неоспоримым является наличие взаимодействия между этими металлами на уровне всасывания, в результате чего снижается абсорбция как железа, так и цинка.

Известным является факт, что недостаток цинка в организме женщины может вызвать хромосомные аномалии, смерть плода, микро- и анофтальмию, синдактилию, дефекты формирования нервной трубки, диафрагмальные и брюшные грыжи, аномалии скелета, нарушения иммунных и психических функций, синдром респираторного дистресса у новорожденных, отставания роста, анемию. Но необходимо помнить, что избыток этого микроэлемента также представляет опасность для плода, которая заключается в эмбриоцидном действии и повышении риска перинатальной смерти. В связи с этим при недоказанном дефиците цинка его суточная доза в период беременности не должна превышать рекомендованную – 10-15 мг.

Какие витамины и минералы лучше усваиваются?

Для поддержания жизни и здоровья нашему организму нужны не только белки, жиры, углеводы, но еще витамины и минералы. И если про витамины и их значение для человека слышали многие, то о роли минералов и о том, как их правильно принимать, знают далеко не все.

Мы решили восполнить эти пробелы и рассказать, чем минералы отличаются от витаминов, какие функции они выполняют в организме, какие типы минералов существуют, и как их правильно принимать.


Минералы — что это?

Минералы — это полезные вещества, которые способствуют поддержанию здоровья и хорошего самочувствия1. Во многих источниках их группируют вместе с витаминами, но в химическом и биологическом плане они сильно отличаются.

Минералы — это неорганические соединения, они способны сохранять свою химическую структуру при различных условиях окружающей среды.

Выделяют два вида минералов: основные (макроэлементы) и микроэлементы. К основным минералам относятся: кальций, калий, магний, фосфор, натрий, хлор, сера. Ежедневно организму требуется достаточно большое количество базовых минеральных веществ. Нормы физиологических потребностей в макроэлементах по рекомендациям Роспотребнадзора приведены в таблице 1.

Таблица 1. Нормы физиологических потребностей в макроэлементах


Микроэлементы не менее важны для организма, несмотря на то что требуются они в значительно меньшем количестве. Нормы потребления микроэлементов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Нормы физиологических потребностей в микроэлементах

К сожалению, питание современного человека не может в полной мере удовлетворить потребность организма в минералах1, а из витаминно-минеральных комплексов они усваиваются в ничтожно малых количествах. Но решение этой проблемы есть, а какое именно, мы расскажем чуть ниже.

Какую роль минералы играют в организме?

Основные минералы выполняют в организме различные задачи, но одной из ключевых функций макроэлементов является поддержание водного-солевого баланса. Ведущую роль в этом играют калий, натрий, хлор. Три других основных минерала (кальций, магний, фосфор) необходимы для здоровья опорно-двигательного аппарата. Сера отвечает за стабилизацию белковых структур, в том числе тех, которые составляют основу волос, кожи, ногтей.

Микроэлементы также выполняют огромное количество функций. Так, цинк необходим для иммунной системы, железо участвует в кислородном обмене, фтор укрепляет кости, предотвращает разрушение зубов, медь отвечает за метаболизм железа, образование гемоглобина, синтез коллагена и эластина, йод важен для нормальной работы щитовидной железы.

Таким образом, каждый минерал выполняет определенные функции, поэтому необходим организму для нормальной жизнедеятельности. Кроме того, минералы взаимодействуют друг с другом, поэтому дефицит одно микроэлемента может привести к недостатку или, наоборот, переизбытку другого. Эту особенность важно учитывать при выборе биологически активных добавок.

Что влияет на усвоение минералов?

Помимо того, что мы недополучаем необходимое количество минералов с продуктами питания, некоторые факторы могут препятствовать их усвоению. Например, кофеиносодержащие напитки снижают эффективность всасывания биологически активных веществ. Это не значит, что нужно полностью отказаться от чая и кофе, но принимать минералы лучше за несколько часов до или после чашки любимого напитка.

Кроме того, процесс всасывания минералов происходит гораздо эффективнее на фоне здоровой микрофлоры кишечника, поэтому следите за тем, чтобы в вашем рационе было достаточно пищевых волокон и пребиотиков2, которыми питаются полезные бактерии. Употребляйте кисломолочные продукты, а если вынуждены принимать антибиотики, не забывайте о препаратах, компенсирующих их негативное воздействие на микрофлору кишечника.

Некоторые лекарственные средства также нарушают баланс микроэлементов. Например, ацетилсалициловая кислота способствует выведению цинка и витамина C. Мочегонные препараты вымывают калий, кальций, магний, цинк. Антацидные средства снижают всасывание железа, витаминов A и B1. Узнать, как тот или иной препарат влияет на усвоение микронутриентов, вы можете из инструкции. При длительном приеме лекарств, снижающих всасывание витаминов и минералов, следует проконсультироваться с лечащим врачом на предмет назначения поддерживающей терапии витаминно-минеральными комплексами.

Как усваиваются разные формы минералов?

Сегодня в интернет-магазинах представлен большой выбор минералов различных производителей. Они отличаются не только стоимостью и объемом упаковки, но и формой микронутриентов. Существует три формы минералов: металлическая, цитратная, хелатная.

  • Металлические минералы в основном добываются из каменных пород. Они имеют очень низкий процент усвоения (не более 8–12%, у людей старше сорока лет — не более 3–5%). К препаратам, содержащим металлические минералы, относятся, например, глюконат кальция и карбонат кальция. Из-за того, что металлические минералы усваиваются в очень малых количествах, даже при приеме высоких доз этих препаратов восполнить дефицит кальция будет очень сложно. Кроме того, у металлических минералов есть еще один недостаток — они имеют свойство накапливаться в организме в виде солей, что при длительном приеме может привести к мочекаменной болезни и другим серьезным патологиям.

  • Цитратные формы минералов получают при добавлении лимонной кислоты. Они усваиваются лучше металлических4 — в среднем усвоение достигает 15–20%. Цитраты более безопасны, но также имеют побочные эффекты со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем.

  • Хелатные формы представляют собой металлические минералы с аминокислотами, протеинами и энзимами. Благодаря такому сочетанию, усвоение минералов увеличивается на 40%. Хелатные минералы хорошо переносятся организмом даже в больших дозировках. Они не вызывают побочных действий со стороны пищеварительной системы, не накапливаются в организме, разрешены к приему беременным и кормящим женщинам.

Хелатные минералы компании «Эвалар»

Компания «Эвалар» одной из первых в России разработала линию хелатных комплексов, которые обеспечивают максимальное усвоение минералов.

Цинк хелат, Кальций хелат, Магний хелат, Железо хелат и Медь хелат способствуют восполнению дефицита минералов без отложения в сосудах, почках и суставах, не вызывают побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, разрешены беременным и кормящим женщинам5. При их производстве используется сырье высокого качества.

Магний хелат Эвалар — способствует повышению стрессоустойчивости, здоровому сну, снятию спазмом и судорог, может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую и нервную системы. Для восполнения дефицита магния взрослым достаточно 1 таблетки в день. Она заменяет 6 таблеток популярного препарата магния, при этом Магний хелат Эвалар доступнее по цене6.

Кальций Хелат Эвалар — может восполнить дефицит кальция в организме, обеспечив его максимальное усвоение. Кальций в хелатной форме не откладывается в стенках сосудов и почках, а попадает напрямую в костную ткань, поддерживая нормальное состояние костей, зубов, улучшая работу сердца и сосудов.

Железо хелат Эвалар — обеспечивает 100% суточной нормы потребления железа7, может способствовать поддержанию в норме уровня гемоглобина, снижению усталости и риска развития анемии, при соблюдении рекомендованной дозировки не вызывает тошноты и других побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Цинк хелат Эвалар — может повышать сопротивляемость организма к инфекциям, предотвращать выпадение волос, регулировать деятельность сальных желез, справляться с жирным блеском кожи и покраснениями, стимулирует выработку собственного коллагена, тестостерона, инсулина, участвует в процессе сперматогенеза. Цинк хелат Эвалар отличается высоким содержанием активного вещества — 25 мг, удобством приема, экономичной упаковкой, выгодной ценой8.

Медь хелат Эвалар — может снижать риск преждевременного появления седины, способствовать укреплению иммунитета, стенок кровеносных сосудов, костей и суставов, нормализации уровня гемоглобина, поддержанию репродуктивной функции организма, участвует в выработке коллагена и эластина, поддерживая тонус и молодость кожи. Медь хелат Эвалар также имеет экономичную упаковку и продается по доступной цене9.

Как принимать минералы?

Если вы хотите принимать сразу несколько минералов, нужно знать, как они сочетаются друг с другом, и какие макро- и микроэлементы нельзя совмещать во время одного приема. Например, кальций и магний хорошо сочетаются между собой. Оптимально принимать их вечером, так как кальций лучше усваивается ночью, а магний улучшает сон. Железо и медь следует принимать утром, а цинк отлично усваивается в обеденное время. Правильно принимать минералы вам поможет наша таблица совместимости.

Таблица 3. Совместимость минералов


Выбирайте хелатные формы минералов от компании «Эвалар» и усваивайте полезные вещества по максимуму. Мы гарантируем высокое качество всех продуктов и выгодную цену при расчете на дозировку.



1 Биохимия, нутриенты / Morris AL, Mohiuddin SS. Biochemistry, Nutrients. 2021 May 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32119432.
2 Микроэлементы от зачатия до старости: обновленный обзор роли и значения минералов в питании человека на протяжении всего жизненного цикла с учетом пола / “Dietary Micronutrients from Zygote to Senility: Updated Review of Minerals’ Role and Orchestration in Human Nutrition throughout Life Cycle with Sex Differences.” Farag, Mohamed A et al. Nutrients vol. 13,11 3740. 23 Oct. 2021, doi:10.3390/nu13113740
3 Биодоступность минералов в зависимости от здоровья микробиоты кишечника / “Bioaccessibility and Bioavailability of Minerals in Relation to a Healthy Gut Microbiome.” Bielik, Viktor, and Martin Kolisek. International journal of molecular sciences vol. 22,13 6803. 24 Jun. 2021, doi:10.3390/ijms22136803
4 Усвоение цинка молодыми людьми при дополнительном приеме цитрата цинка сравнимо с таковым при приеме глюконата цинка и выше, чем при приеме оксида цинка. / Zinc Absorption by Young Adults from Supplemental Zinc Citrate Is Comparable with That from Zinc Gluconate and Higher than from Zinc Oxide. Rita Wegmüller, Fabian Tay, Christophe Zeder, Marica Brnić, and Richard F. Hurrell, The Journal of nutrition vol. 144,2 (2014): 132-6. doi:10.3945/jn.113.181487
5 По назначению врача. За исключением БАД «Медь хелат».
6По данным АО «Группа ДСМ».
7 Согласно установленной нормы суточного потребления.
8 По данным ООО «Проксима рисерч» за 19 и 20 недели 2020 года, средневзвешенная розничная цена на территории Российской Федерации за упаковку БАД «Цинк хелат» производства компании «Эвалар» является самой выгодной по сравнению с аналогом.
9По данным АО «Группа ДСМ» (DSM Group) за I полугодие 2020 г.

Как принимать витамины, чтобы они работали

Нутрициолог, лектор и основательница онлайн–школы здоровья Nina School Нина Ходаковская рассказала о том, как лучше сочетать витамины и в какое время суток их прием будет максимально эффективен для вашего организма. 

Если вы только собираетесь пить витамины, я рекомендую обратиться к специалисту, который подберет вам препараты на основе показаний вашего здоровья и учитывая все нюансы в сочетаемости витаминов. Но если вы хотите самостоятельно разобраться, когда и как пить витамины, в таком случае эта информация будет для вас полезна.

Витамины необходимо принимать осознанно, учитывая, что их сочетание должно быть правильным и сбалансированным. Вы должны понимать: 

а) какие витамины нужно пить в то или иное время суток

б) разницу между жирорастворимыми и водорастворимыми витаминами

в) у витаминов могут быть антагонисты. Антагонисты – это витамины, которые мешают усвоению друг друга, если их принимать вместе.

Когда пить витамины

Во время завтрака рекомендуется пить: железо, витамин С, витамины группы В, омега-3, йод, витамин D, витамин К, магний цитрат или малат. Некоторые из этих нутрицевтиков могут бодрить, поэтому их прием желателен в утреннее время. 

В дневное время можно пить: витамины А, Е, С, D и К, а также медь, цинк, омега-3, магний цитрат или малат. Прием этих нутрицевтиков допускается в обеденное время, так как некоторые из них лучше не совмещать. 

Во время ужина можно принимать: витамин С, цинк, селен и магний (цитрат, глицинат, таурат, треонат). Эти нутрицевтики обладают успокаивающим эффектом или не влияют на сон. 

Как правильно принимать витамины

Также витамины делятся на жирорастворимые и водорастворимые. К водорастворимым относится витамин С и витамины группы В. Их особенность в том, что они не накапливаются в организме и быстро выводятся. Принимать такие витамины можно до, во время или после еды, но при этом запивать большим количеством воды, так они лучше всего всасываются в организме. 

К жирорастворимым витаминам относятся витамины А, D, Е и К. Эти витамины накапливаются в основном в печени. И лучше всего усваиваются во время плотного приема пищи, который содержит полезные жиры.

Аминокислоты и коллаген важно пить натощак – так их усвояемость будет максимально эффективна, а все остальные нутрицевтики можно принимать во время еды. 

Сочетание витаминов между собой

Хорошо сочетаются между собой витамин D, витамин К и витамин С. Пару витамин D – витамин К можно дополнить кальцием. Витамин К усиливает действие витамина D, витамин D усиливает кальций, а кальций и витамин К отвечают за прочность и здоровье костей. Очень мощная троица. Также эти витамины хорошо сочетаются с магнием и фосфором.

С витамином А идеально сочетаются витамины Е и С. Витамин Е защищает витамин А от окисления, а витамин С усиливает усвояемость двух других. Кроме того, с витамином А хорошо сочетаются йод, цинк и железо. А в тандеме с витамином Е идет селен. 

Очень интересная группа витаминов В: 

— Витамин В1 сочетается с витамином С и магнием. 
— Витамин В2 сочетается с витаминами С, D3, В9 и железом 
— Витамин В3 «дружит» с хромом и цинком
— Витамин В5 сочетается с медью
— Витамин В6 можно сочетать с магнием, витамином D3 и железом
— Витамин В9 (фолиевая кислота) «дружит» с витамином В2, D и железом
— Витамин В12 сочетается с кальцием

Витамин С идеально сочетается с железом и хромом. Каждое из трех веществ служит катализатором для усвоения двух других. Также вместе с витамином С можно принимать витамин А, витамин Е, витамин D3 и витамины В1 и В2.

Отдельно друг от друга нужно пить цинк и медь, так как при совместном приеме они вытесняют друг друга из организма. Также отдельно от цинка рекомендуется принимать железо, кальций, магний, витамины В6 и В9.

Прием витамина А и витамина Е не рекомендуется совмещать с медью. Также витамин Е стоит пить отдельно от витамина D и железа. Под действием витамина Е эти витамины хуже усваиваются организмом.

С витаминами группы В все немного сложнее, потому что многие из них не сочетаются друг с другом. 

— Витамин В1 не сочетается с витаминами В2, В6 и В12. 
— Витамин В2 не сочетается с витамином В1 и кальцием
— Витамин В3 не «дружит» с витамином В12
— Витамин В6 не стоит сочетать с витаминами В1, В9, витамином Е и цинком
— Витамин В9 конфликтует с витаминами В6 и В12
— Витамин В12 не сочетается с витаминами В1, В3, В9, витамином С, медью и железом. 

Но если речь идет о комплексных препаратах, где уже есть все витамины группы В, то такая форма приема допустима. В комплексах рассчитывается определенное время высвобождения каждого витамина, так что они друг другу не мешают. 

Железо не следует пить в один прием с кальцием, магнием, цинком и хромом. Первые три снижают уровень железа, а хром негативно воздействует на способность железа проникать внутрь клетки.

Микроэлементарно, Ватсон: как микроэлементы действуют на организм

— Влиянием каких элементов на человеческий организм занимается ваша лаборатория медицинской элементологии и почему именно этих?

— В лаборатории профессора Скального мы стараемся охватить целый комплекс, изучаем более 20 химических элементов, среди которых есть и эссенциальные (жизненно необходимые), и токсичные (как кадмий или ртуть). Почему так, а не каждый в отдельности? Потому что между химическими элементами существуют определенные взаимосвязи, которые влияют на их биологическую функцию. В основном мы занимаемся микроэлементами, но частично и макроэлементами, такими как натрий, магний, кальций, фосфор и калий. Из микроэлементов мы выбрали те, для которых доказана биологическая эффективность, значимость для организма: цинк, хром, железо, медь. Наша лаборатория позволяет оценить уровень и более редких элементов, например, титана или циркония, но их биологическая активность меньше выражена, и мы на них акцентируем меньше внимания.

— Было такое, что вы начали изучать какое-то одно воздействие элемента на организм, а потом внезапно открыли совсем другое?

— Достаточно давно уже мы изучали стимулирующее влияние железа на ожирение, тогда как большая часть существующих работ указывала на то, что при ожирении, напротив, развивается дефицит железа. В итоге получилось, что железо играет двоякую роль, и мы опубликовали об этом несколько статей в зарубежных научных журналах.

— А какое это было железо, с какой степенью окисления? У них же могут быть разные свойства.

— На данный момент мы оцениваем общий уровень железа, куда входит и железо +2, и железо +3, но у нас в лаборатории уже появилась возможность их различать, в скором времени мы освоим эту возможность. Она позволит оценивать конкретные соединения в биологических субстратах, узнать, селен это +6 или +4, хром +3 или +6 и так далее.

— Но как железо играло двоякую роль в ожирении?

Покрытие из сплава цинка с железом (ZF)

Цинково-железное покрытие (ZF) представляет собой сплав цинка с железом, который отличается высочайшей пригодностью к сварке и прочностью адгезии краски. Это покрытие идеально подходит для точечной контактной сварки и высококачественной окраски.

Из стали с цинково-железным покрытием получается первоклассная окрашенная поверхность, отличающаяся долговечностью даже в неблагоприятных условиях эксплуатации. Мелкозернистая структура цинково-железного покрытия придает окрашенной поверхности привлекательный внешний вид, обеспечивая прочную адгезию краски. Поэтому окрашенная поверхность изделий с цинково-железным покрытием отличается высочайшей стойкостью к коррозии. 

Цинково-железное покрытие легко распознаётся по обычно сероватой, матовой поверхности. Покрытие наносится методом термообработки после непрерывного погружения в расплав. В ходе термообработки железо, входящее в состав стали, вступает в реакцию с цинком, образуя железо-цинковые соединения. В покрытии содержится примерно 10% железа. За счет этого сталь с таким покрытием отличается непревзойденной пригодностью к контактной сварке, при этом электроды, мало подверженные коррозионному истиранию, служат гораздо дольше.

Цинково-железное покрытие обеспечивает защиту стали от коррозии даже на открытых участках, включая, например, режущие кромки или места, где покрытие может оказаться поврежденным (царапинами, ударами и т.п.).

Компания SSAB предлагает сталь с цинково-железным покрытием различной толщины, качества и способа обработки поверхности для разных сфер применения.

Толщина покрытия

Обозначение покрытия Минимальная общая масса покрытия
с обеих сторон (г/м2)*
Ориентровочная толщина покрытия на единицу
стандартно (мкм)
ZF080 80 6
ZF100 100 7
ZF120 120 8
ZF140 140 10

* По капельному анализу в трех точках

Помимо указанных количественных значений по стандарту EN10346:2015, предлагаем покрытия с гарантированным показателем массы в расчете на м2 поверхности изделия с двух сторон, а также нанесение покрытий по техническим условиям заказчика.

Обработка стали с цинково-железным покрытием

Формование

Сталь с цинково-железным покрытием пригодна для формования обычными способами — гибкой, вытяжкой или прокаткой, при условии подбора подходящих параметров обработки. Благодаря повышенной твердости по сравнению с обычным цинковым (Z) покрытием, цинково-железное покрытие проявляет в обработке значительную стойкость к царапинам. Избежать припыливания при вытяжке или свести его к минимуму можно за счет подбора подходящих параметров обработки и применения более тонких цинково-железных покрытий из нашего ассортимента.

Сварка

В общем и целом, сталь с цинково-железным покрытием — наилучший вариант для контактной сварки разными способами. По сравнению с обычной оцинкованной (Z) сталью, это покрытие отличается повышенной устойчивостью и надежностью при обработке контактной сваркой благодаря гораздо более широкому диапазону допустимого сварочного тока. Возможность применения пониженного сварочного тока с цинково-железным покрытием способствует продлению срока службы электродов. Как следствие, покрытие демонстрирует превосходные свойства в процессе сварки. Когда рекомендации по сварке соблюдаются или учитываются результаты испытаний тех или иных способов сварки, механические свойства сварных швов сравнимы с аналогичными показателями листовой стали без покрытия.

Окраска

Мелкозернистая структура цинково-железного покрытия с его матовой поверхностью гарантирует превосходную адгезию краски при окраске обычными способами. Чтобы обеспечить прочную адгезию слоя краски, необходимо тщательно очистить поверхность от малейших следов масел и любого загрязнения. Для дальнейшего повышения прочности адгезии слоя краски сталь с покрытием на основе цинка можно подвергнуть фосфатированию или другой подходящей предварительной обработке.

После прокатки в дрессировочной клети поверхность типа B приобретает те качественные характеристики, которые требуются для окраски.

Для специалистов — «Алфавит»

Витамины и минералы Характеристика Цитата Источник
Витамины В1, В12, С, минерал Fe До 30 % витамина В12 теряет биологическую активность, образуются аналоги витамина В12, блокирующие обмен витамина В12 в организме. Herbert et al. found that 10–30 % of vitamin B12 in multivitamin preparations was converted to analogues worthless to humans, some with anti-B12 action, by the redox action of vitamin C, iron, and other antioxidant nutrients in those preparations.
  1. 1. Herbert V., Drivas G., Foscaldi R., Manusselis C., Colman N., Kanazawa S., Das K., Gelernt M., Herzlich B., Jennings J. Multivitamin/mineral food supplements containing vitamin B12 may also contain analogues of vitamin B12 // N. Engl. J. Med. 1982 Jul 22; 307 (4): 255–6.
  2. 2. Herbert V., Landau L., Bash R. et al. In Zagalak B., Friedrich W. (eds). Vitamin B12 and intrinsic factor. In Ability of megadoses of vitamin C to destroy vitamin B12 and cobinamide and to reduce absorption of vitamin B12 // New York: Walter de Gruyter ,1979. Р. 1069–77.
  3. 3. Shrimpton D.H. Nutritional implications of micronutrient interactions» // Journal Chemist & Druggist. 2004; 15 May.
Сравнительный анализ биодоступности трех комбинированных средств, проведенный в США, выявил, что различия в биодоступности витамина В12 могут достигать 30–33 %. Вероятно, это связано с присутствием в витаминно-минеральных комплексах компонентов, которые влияют на всасывание и метаболизм цианокобаламина, – аскорбиновой кислоты, железа.  
Ших Е.В. Связь фармакокинетики с фармакодинамикой // Справочник поликлинического врача. – 2005. – № 4.
Ca и Fe Кальций в форме цитрата снижает усвоение железа на 49 %, а в форме фосфата – на 62 %. Кальций в форме карбоната снижает усвоение железа только в присутствии пищи (без пищи не снижает). In the absence of food, calcium carbonate was found not to inhibit the absorption of ferrous sulphate in human subjects dosed concurrently with 600 mg calcium chloride and 18 mg iron. In contrast, calcium citrate and calcium phosphate at the same dose reduced the absorption of the iron by 49 % and 62 %, respectively. When the iron supplement and either of the calcium supplements were taken together with a hamburger meal, all of the calcium supplements were inhibitory with regard to the absorption of the iron. Cook J.D., Dassenko S.A., Whittaker P. Calcium supplementation: effect on iron absorption // American Journal of Clinical Nutrition. 1991; 53: 106–11.
  • В ходе эксперимента 34 человека получали физиологические количества солей кальция и фосфорной кислоты в виде монопрепаратов или в виде смеси. В то время как в первом случае достоверно детектировать изменения в поглощении негемового железа не удалось, во втором случае оказалось, что всасывание железа уменьшилось на 20 %.
  • Группа из 12 физически здоровых женщин получала препараты, содержащие либо кальций с железом, либо только железо в количестве, в два раза меньшем, чем в первом препарате. Исследования содержания железа в крови показало, что всасывание его из обоих препаратов было практически одинаковым. Авторы считают, что этот эффект связан с отсутствием во втором препарате кальция.
  • Ранее также было показано, что из монопрепарата, содержащего 65 мг железа, усваивалось 12 % минерала, в то время как из полиминерального комплекса усваивалось только 3–5 %. Снижение содержания в препарате карбоната кальция и оксида магния привело к возрастанию всасывания железа до 7 %. Подобные данные были получены в экспериментах, где в группу наблюдения входили беременные женщины, принимавшие пищевые добавки с различным содержанием кальция.
  • С помощью метода двойных меченых изотопов сравнивали поглощение железа из коровьего и человеческого молока. Оказалось, что из коровьего молока усваивается только 19,5 ± 17,3 % железа, в то время как для человеческого молока этот показатель составляет 48,0 ± 25,5 %. Поскольку содержание кальция в человеческом молоке в несколько раз ниже, чем в коровьем, авторы предположили, что именно этим обусловлена столь значительная разница. И действительно, при добавлении хлорида кальция к человеческому молоку в таком количестве, что его содержание стало сравнимо с содержанием кальция в коровьем молоке, поглощение из него железа упало почти в 2 раза.
  • Предотвратить взаимное влияние кальция и железа позволяет раздельный по времени прием препаратов.
 
 
  • По данным ряда исследователей, расчетное количество железа, которое должно поступить в организм человека из витаминно-минерального комплекса, составляет около 3,5 мг, что соответствует суточной потребности организма здорового человека. Однако исследование, проведенное на группах здоровых добровольцев, показало, что из комплексных препаратов всасывается от 1,8 до 3,1 мг железа. Вероятнее всего, это объясняется конкуренцией за переносчики при всасывании между железом и кальцием, а также магнием, содержащимися в этих витаминно-минеральных комплексах. Данное предположение подтверждается экспериментами, в которых показано, что при снижении содержания в витаминно-минеральном комплексе солей кальция и магния можно увеличить количество всосавшегося железа до суточной потребности организма (3,5 мг). При этом при приеме комплекса, содержащего из металлов только железо, количество всосавшегося железа при той же дозе возрастает до 8,1 мг.
  • При соединении кальция и железа в одной таблетке рекомендуется использовать комплексы, содержащие более высокую дозу железа, позволяющую компенсировать его потери при всасывании (60 мг железа вместо обычно рекомендуемых 30 мг), но наиболее целесообразным представляется использование препаратов, содержащих эти элементы в разных таблетках.
 
Ших Е.В. Рациональная витаминотерапия беременных // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14. – № 1.
Ca и Zn При приеме добавок с цинком усвоение кальция составляет 39 %, тогда как в контроле (без цинка) – 61 %. The study has shown that, during zinc supplementation, the intestinal absorption of calcium was significantly lower during a low calcium intake than in the control study, 39,3 % vs 61 % respectively, p less than 0,001. However, during a normal calcium intake of 800 mg/day, the high zinc intake had no significant effect on the intestinal absorption of calcium. These studies have shown that the high zinc intake decreased the intestinal absorption of calcium during a low calcium intake but not during a normal calcium intake. Spencer H., Rubio N., Kramer L., Norris C., Osis D. Effect of zinc supplements on the intestinal absorption of calcium // American Journal of Clinical Nutrition. 1987 Feb; 6 (1): 47–51.
Всасывание кальция при одновременном приеме с цинком снижается на 30 %.  
Ших Е.В. Связь фармакокинетики с фармакодинамикой // Справочник поликлинического врача. – 2005. – № 4.
Fe и Mn При одновременном приеме 3 мг железа и 7,5 мг марганца усвоение марганца падает на 20 %, а при приеме 15 мг марганца – на 34 %. Co-administration of 7,5 or 15 mg manganese (as manganese chloride) with 3 mg iron as ferrous sulphate reduced manganese absorption by 20 and 34 % respectively in human volunteers; when higher doses of iron were given, manganese reduced absorption by a similar level. Rossander-Hulten L., Brune M., Sandstrom B., Lonnerdal B., Hallberg L. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans // American Journal of Clinical Nutrition. 1991; 54: 152–6.
Прием 15 мг марганца одновременно с 3 мг железа приводил к снижению усвоения железа на 40 %. When the iron was administered as 3 mg native non-haem iron in a hamburger meal, co-administration of 15 mg manganese reduced iron absorption by 40 %. Rossander-Hulten L., Brune M., Sandstrom B., Lonnerdal B., Hallberg L. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans // American Journal of Clinical Nutrition. 1991; 54: 152–6.
 
 
Shrimpton D.H. Nutritional implications of micronutrient interactions // Journal Chemist & Druggist. 2004; 15 May.
Fe и Zn Прием железа в дозах свыше 25 мг может оказать существенное влияние на усвоение цинка. When given in solution, high levels of iron negatively affect zinc absorption. However, zinc absorption from food is not affected by haem iron. Solomons postulated that it is the total amount of ionic species that affects the absorption of zinc and that > 25 mg Fe may produce a measurable effect upon zinc absorption. Consequently, to avoid adverse effects on zinc uptake, the author recommended that iron supplements be taken between meals. Solomons N.W. Competitive interactions of iron and zinc in the diet: Consequences for human nutrition // J. Nutr. 1986; 116: 927–35.
Повышенные дозы цинка относительно железа (5:1) снижают усвоение железа на 56 %. A five-fold ratio of zinc to iron (15 mg : 3 mg) given in solution resulted in a 56 % reduction in iron asorption. Crofton R.W., Gvozdanovic D., Gvozdanovic S., Khin C.C., Brunt P.W., Mowat N.A.G., Aggett P.J. // Am J Clin Nutr. 1989; 50: 141–44.
В начале исследования уровни широко распространенной анемии, анемии при дефиците железа (анемия и низкий уровень сыворотки ферритина) и при низком уровне цинка в сыворотке крови (< 10,7 моль/л) были 41, 8 и 78 % соответственно. После приема группа обследуемых, которая принимала железо, имела более высокий уровень гемоглобина (119,4 по сравнению со 115,3 г/л; P < 0,05) и концентрацию ферритина в сыворотке крови (46,5 по сравнению с 32,3 г/л; P < 0,05), чем у группы обследуемых, принимавших Fe + Zn, что указывает на то, что цинк влияет на усвоение железа. Группа, принимавшая цинк, имела более высокий уровень содержания цинка в сыворотке крови (11,58 по сравнению с 9,06 моль/л; P < 0,05), чем у группы, принимавшей плацебо. Была обнаружена зависимость концентрации ферритина в сыворотке крови от дозы Fe и Fe + Zn, но в различных уровнях. Обнаружена зависимость концентрации цинка в сыворотке крови от дозы в группе, принимавшей Zn, тогда как в группе, принимавшей Fe + Zn, при дозировке 7 мг Zn в день такого эффекта не обнаружено Baseline prevalences of anemia, iron deficiency anemia (anemia and low serum ferritin), and low serum zinc (< 10,7 mol/L) were 41 %, 8 % and 78 % respectively. After supplementation, the Fe group had higher hemoglobin (119,4 compared with 115,3 g/L; P < 0,05) and serum ferritin (46,5 compared with 32,3 g/L; P < 0,05) values than did the Fe + Zn group, indicating an effect of zinc on iron absorption. The Zn group had higher serum zinc (11,58 compared with 9,06 mol/L; P < 0,05) than did the placebo group. There was a dose effect on serum ferritin in the Fe and Fe + Zn groups, but at different levels. There was a significant dose effect on serum zinc in the Zn group, whereas no dose effect was found in the Fe + Zn group beyond 7 mg Zn/d. Lind T., Stenlund H., Ismail D., Seswandhana R., Persson L.A. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: interactions between iron and zinc // American Journal of Clinical Nutrition. 2003 Apr; 77 (4): 883–90.
Добавление железа и цинка было менее эффективно при совместном применении, нежели отдельное применение, для повышения уровня содержания железа и цинка, что является свидетельством взаимодействия между железом и цинком. Supplementation with iron and zinc was less efficacious than were single supplements in improving iron and zinc status, with evidence of an interaction between iron and zinc when the combined supplement was given.  
Взаимодействие цинка и железа – это сложный, многосторонний, быстро меняющийся во времени процесс, зависящий от множества факторов, характера пищи, фазы пищеварения, состояния пищеварительной системы, пропорции поступления этих элементов с пищей или в составе препаратов, а также от химической природы соединений – источников этих элементов. Между цинком и железом имеется как несомненный физиологический и фармакодинамический синергизм, так и определенный антагонизм. Зачастую в клинической практике встречается сочетанный дефицит железа и цинка, что приводит к необходимости назначать совместный прием препаратов железа и цинка или использовать комплексные препараты. При одновременном поступлении в организм в жидкой среде цинк и железо конкурируют за транспортные белки через конкурентное замещение. Для предотвращения конкуренции между цинком и железом необходимо соблюдать следующие важные правила:
  • одновременный прием приведет к минимальному антагонизму, если соотношение Fe:Zn не превышает 1:1;
  • при раздельном приеме конкуренция между цинком и железом за транспортные белки исключается, биодоступность элементов повышается;
  • при совместном приеме минералов следует избегать приема с жидкостью, а принимать препарат во время еды.
Как видим, оптимальным решением является прием железа и цинка в разное время в течение суток, поэтому следует отдавать предпочтение препаратам, учитывающим данное взаимодействие.
 
Громова О.А., Торшин И.Ю., Томилова И.К., Федотова Л.Э. Клиническая фармакология взаимодействий цинка и железа // Лечебное дело. – 2010. – № 1.
Zn и Сu Цинк сдерживает усвоение меди, что может вести к анемии и понижению уровня HDL-холестерина.  
Стрижакова А.Н., Буданова П.В. Синергичная витаминотерапия – основа оптимизации предгравидарной подготовки и ведения беременных // Вопросы гинекологии, перинатологии и педиатрии. – 2006. – Декабрь.
Zn и фолиевая кислота (витамин В9) Антагонистическое взаимодействие между фолиевой кислотой и цинком было выявлено сравнительно недавно в ряде клинических исследований. Так, у беременных женщин, принимавших 0,35 мг/день фолиевой кислоты, увеличивалось количество цинка, выводимого из организма. Зависимость между уровнем фолиевой кислоты и концентрацией цинка в плазме крови показали исследования у новорожденных, получавших 1 мг/день фолиевой кислоты в течение первых 16 недель. Было выявлено, что это взаимодействие является двухсторонним, так как цинк в свою очередь снижает всасывание фолиевой кислоты. Серией экспериментов in vivo и in vitro установлено, что при низких значениях pH цинк и фолиевая кислота образуют нерастворимые комплексы. Если эти комплексы образуются в желудке, то они частично растворяются при более высоком pH в кишечнике. Однако если эти комплексы образованы до поступления в организм (например, во время хранения таблетки, в которой находятся оба эти компонента), то последующего растворения не происходит, следствием чего является снижение эффективности принятого препарата.  
Ших Е.В. Рациональная витаминотерапия беременных // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14. – № 1.
Mg и Fe Окись магния ингибирует усвоение железа.  
Коровина Н.А. Витаминно-минеральная недостаточность // Русский медицинский журнал. – 2004.
Витамин Е и Fe Витамин Е плохо совместим с железом.  
Стрижакова А.Н., Буданова П.В. Синергичная витаминотерапия – основа оптимизации предгравидарной подготовки и ведения беременных // Вопросы гинекологии, перинатологии и педиатрии. – 2006. – Декабрь.

добавки цинка снижают показатели статуса железа у молодых женщин с низкими запасами железа | Журнал питания

2″> ПРЕДМЕТЫ И МЕТОДЫ

6″> План исследования.

Каждый субъект участвовал в 70-дневном периоде исследования. Образец крови у субъектов натощак и проба утренней мочи были собраны в день 1 и день 56 для измерения индексов цинка и железа. Поглощение железа и цинка из тестовой пищи (описанной ниже) также измеряли в день 1 и 56. Образец крови не натощак брали в день 14 и 70 для определения абсорбции железа. Образцы выборочной мочи были получены в дни 3–5 и 58–60 дней для определения абсорбции цинка.Субъекты были случайным образом разделены на две группы, то есть группу с добавками цинка и группу с добавками железа. Женщины в группе цинка ( n = 11) ежедневно принимали добавки цинка (22 мг Zn/день в виде глюконата цинка) с 14 по 70 день, в то время как женщины в группе железа ( n = 12) ежедневно принимали добавки железа ( 100 мг Fe/сутки в виде сульфата железа) за тот же период. Женщинам было рекомендовано принимать добавку вечером, по крайней мере, через 2 часа после ужина.

0″> Приготовление изотопа Zn для внутривенной инфузии.

67 ZnO, обогащение 94,60%, или 70 ZnO, обогащение 85,03% (Оук-Риджская национальная лаборатория), растворяли в концентрированной HCl (торговая марка Optima, Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания) (3 мкл л HCl/ мг ZnO).Раствор разбавляли тройной деионизированной водой до конечной концентрации 1,0 мг 67 Zn/мл или 0,3 мг 70 Zn/мл. Раствор стерилизовали фильтрованием и тестировали на пироген в Фармацевтической школе Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния. Дозы (1,0 мл), содержащие 1,0 мг 67 Zn или 0,3 мг 70 Zn, хранили в индивидуально запечатанных стерильных флаконах до использования в группах с добавками цинка и железа соответственно.

8″> Лабораторный анализ.

Содержание цинка и железа в плазме, эритроцитах и ​​моче определяли методом атомно-абсорбционной спектроскопии (Thermo-Jarrell Ash 22, Franklin, MA). Соответствующие аликвоты образцов перед измерением разбавляли 0,125 моль/л HNO 3 (Fisher Scientific; класс ТМ). В качестве аналитического контроля использовали стандарт бычьей печени (Национальное бюро стандартов, Гейтерсберг, Мэриленд).CV для измерений стандарта бычьей печени составил 1,6% для Zn и 2,1% для Fe.

Гемоглобин крови определяли с помощью HemoCue Systems (Helsingborg, Швеция) и EZP с помощью гематофлюорометрии (Helena ProtoFluor Reagent System, Beaumont, TX). Белок в эритроцитах измеряли методом Лоури с использованием набора (BioRad, Hercules, CA). Общая железосвязывающая способность (ЖЖСС) в плазме измерялась с использованием батофенатролина сульфоната и карбоната магния (9). Рецепторы ферритина плазмы и трансферрина плазмы определяли с помощью ELISA с использованием наборов (Spectro Ferritin, S-22 и TfR, TF-94, Ramco Laboratories, Houston, TX).Креатинин в центрифугированных образцах мочи измеряли с помощью автоматизированной процедуры (Автоанализатор Cobas Fara, F. Hoffmann-La Roche, Базель, Швейцария).

4″> Измерение поглощения цинка.

Цинк в моче очищали с помощью ионообменной хроматографии, как описано ранее (12). Изотопы цинка в очищенных образцах измеряли с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) с использованием Sciex ELAN 5000 ICP-MS (Perkin Elmer, Norwalk, CT). Результаты трех образцов мочи после каждого клинического теста усреднялись.Поглощение цинка оценивали с помощью метода соотношения двух изотопных индикаторов, использованного Lowe et al. (13). Фракционное всасывание цинка (FZA) рассчитывали по следующему уравнению: FZA = (пероральный индикатор: соотношение индикатора: следовые количества в моче/IV индикатор: соотношение индикатора в моче) × (IV индикаторная доза в мг/пероральный индикаторный доз в мг).

8″> РЕЗУЛЬТАТЫ

Возраст, индекс массы тела и рацион питания были одинаковыми в двух исследуемых группах женщин. Женщины были в возрасте 22,4 ± 4,4 года и имели адекватный индекс массы тела 22,1 ± 4,7 кг/м 2 . Диетическое потребление, оцененное по 4-дневным записям о потреблении пищи, составило 14.3 ± 5,0 мг/сут для железа и 7,1 ± 2,2 мг/сут для цинка, в среднем 102% и 89% рекомендуемого потребления (14). Обогащенные злаки составляли около половины пищевого потребления железа и цинка. Потребление красного мяса было очень низким.

Содержание цинка в плазме на исходном уровне было в среднем ниже нормы (15) в каждой группе женщин (таблица 1), что свидетельствует о крайнем статусе. Цинк в эритроцитах и ​​цинк в моче на исходном уровне находились в диапазоне, ранее наблюдаемом у здоровых взрослых женщин (16). В группе, получавшей добавки цинка, уровень цинка в плазме и моче реагировал на добавки, т.е.е., уровень цинка в плазме увеличился на 17%, а уровень цинка в моче увеличился на 48%. В группе, получавшей добавки железа, биохимические показатели цинка не изменились после 6-недельного периода приема добавок железа.

ТАБЛИЦА 1

Показатели статуса цинка у молодых женщин с низкими запасами железа, получавших добавки цинка или железа в течение 6 недель 1, 2

158 158
. Базовый уровень . 6 недель .
Цинк в плазме, мкмоль/л26 ± 1.45 12.01 ± 1.64 A
10.24 ± 1,53 10.24 ± 1,53 10.14 ± 1,42
Эритроцитов цинка, мкмоль / г белка
Zn дополнены 0.54 ± 0.06 0.52 ± 0,03
Fe дополнены 0.54 ± 0,09 0,56 ± 0,08
65
Мочеиспускательный цинк
Zn дополнены 4.28 ± 1.71 6.35 ± 2.81 B
Fe дополнены 3.71 ± 1.91 3,77 ± 1,49
158
. Базовый уровень . 6 недель .
Плазменный цинк, мкмоль / л
Zn дополнены 10,26 ± 1,45 12.01 ± 1.64 A
10.24 ± 1.53 10.24 ± 1,53 10.14 ± 1,42
Эритроцит цинк, мкмоль / г белка
Zn дополнены 0,54 ± 0,06 0.52 ± 0.03 0.52 ± 0,03
Fe дополнены 0.54 ± 0,09 0,56 ± 0,08
Биржинин мочи, мкмоль / г Creatininine
Zn дополнены 4.28 ± 1,71 6.35 ± 2.81 B
FE дополнены 3.71 ± 1,91 3.77 ± 1,49
Таблица 1

Индексы статуса цинка у молодых женщин с низкими железными резервами, дополненными цинком или железо на 6 недель 1, 2

158 158
. Базовый уровень . 6 недель .
Цинк в плазме, мкмоль/л26 ± 1.45 12.01 ± 1.64 A
10.24 ± 1,53 10.24 ± 1,53 10.14 ± 1,42
Эритроцитов цинка, мкмоль / г белка
Zn дополнены 0.54 ± 0.06 0.52 ± 0,03
Fe дополнены 0.54 ± 0,09 0,56 ± 0,08
65
Мочеиспускательный цинк
Zn дополнены 4.28 ± 1.71 6.35 ± 2.81 B
Fe дополнены 3.71 ± 1.91 3,77 ± 1,49
. Базовый уровень . 6 недель .
Плазменный цинк, мкмоль / л
Zn дополнены 10,26 ± 1,45 12.01 ± 1.64 A
10.24 ± 1.53 10.24 ± 1,53 10.14 ± 1,42
Эритроцит цинк, мкмоль / г белка
Zn дополнены 0,54 ± 0,06 0.52 ± 0.03 0.52 ± 0,03
Fe дополнены 0.54 ± 0,09 0,56 ± 0,08
Биржинин мочи, мкмоль / г Creatininine
Zn дополнены 4.28 ± 1.71 6.35 ± 2.81 B
FE дополнены 3.71 ± 1,91 3,77 ± 1,49 3,77 ± 1,49

на базовом уровне, женщины не были анемичными, но у них были очень низкие железные резервы, как оценочные запасы по результатам измерения концентрации ферритина в плазме (таблица 2). Более чем у половины женщин в каждой группе концентрация ферритина в плазме крови была <12 μ г/л, что свидетельствует об истощении запасов железа (17). Остальные показатели железа в среднем были в пределах нормы.У женщин, получавших добавки цинка, ферритин плазмы снизился на 35% ( P < 0,05) по сравнению с исходными значениями. Гемоглобин крови не изменился, но ЭЗП увеличился ( P < 0,05). Железо плазмы имело тенденцию к снижению ( P = 0,12), а TIBC увеличивалось ( P < 0,01) при добавлении цинка, что вызывало снижение процента насыщения трансферрина в плазме ( P < 0,01). Количество растворимых рецепторов трансферрина увеличилось ( P <0,05) после периода приема цинка.Несмотря на значительные изменения показателей железа при добавлении цинка, они были небольшими (7–12%). У женщин, получавших добавки железа, гемоглобин в крови, железо в плазме, насыщение трансферрина в плазме и ферритин в плазме увеличились после периода приема добавок ( P < 0,01). Плазменный ферритин увеличился на 66% по сравнению с исходными значениями.

ТАБЛИЦА 2

Показатели статуса железа у молодых женщин с низкими запасами железа, получавших добавки цинка или железа в течение 6 недель 1, 2

8 5
. Базовый уровень . 6 недель .
крови гемоглобин, г / л
Zn дополнены 127 ± 13 125 ± 14 125 ± 14
Fe дополнены 125 ± 7 131 ± 7 C
Zn-Protoporphyrin, μMol / Mol HEME
Zn дополнены 49 (33-74) 55 (35-86) A
FE дополнены 43 (34-54) 43 (34-54) 41 (34-51)
Плазменный железо, мкмоль / л
Zn дополнены 13.3 ± 4.7 11.7 11.8 ± 5.6
Fe дополнены 12.8 ± 3.5 19,1 ± 5.6 9009 Plasma Tibc, 3 μMol / L
Zn, дополненной 72,3 ± 8,1 77,2 ± 7,9
Fe дополненной 71,5 ± 10,8 68,6 ± 9,7
Плазменная насыщение трансферрина, %
Zn дополнен 17.3 (10.4-28.7) 13.8 (8.0-23.6) A
FE дополнены 17.6 (13.4-23.3) 27.2 (22-33,7) B
Plasma Transferrin Рецепторы, мг / л
Zn Добавлено 3,99 ± 0,61 4,47 ± 1,19 A
Fe дополнены 3.84 ± 1,16 3,42 ± 0.84
Плазменный ферритин, мкг / л
Zn Добавлено 10.5 (6.4-17.2 10.5 (6.4-17.2) 6.8 (3.6-12.9) A FE дополнены 12,0 (6,8–21,3) 19,9 (13,4–29,5) в
8 5
. Базовый уровень . 6 недель .
крови гемоглобин, г / л
Zn дополнены 127 ± 13 125 ± 14 125 ± 14
Fe дополнены 125 ± 7 131 ± 7 C
Zn-Protoporphyrin, μMol / Mol HEME
Zn дополнены 49 (33-74) 55 (35-86) A
FE дополнены 43 (34-54) 43 (34-54) 41 (34-51)
Плазменный железо, мкмоль / л
Zn дополнены 13.3 ± 4.7 11.7 11.8 ± 5.6
Fe дополнены 12.8 ± 3.5 19,1 ± 5.6 9009 Plasma Tibc, 3 μMol / L
Zn, дополненной 72,3 ± 8,1 77,2 ± 7,9
Fe дополненной 71,5 ± 10,8 68,6 ± 9,7
Плазменная насыщение трансферрина, %
Zn дополнен 17.3 (10.4-28.7) 13.8 (8.0-23.6) A
FE дополнены 17.6 (13.4-23.3) 27.2 (22-33,7) B
Plasma Transferrin Рецепторы, мг / л
Zn Добавлено 3,99 ± 0,61 4,47 ± 1,19 A
Fe дополнены 3.84 ± 1,16 3,42 ± 0.84
Плазменный ферритин, мкг / л
Zn Добавлено 10.5 (6.4-17.2 10.5 (6.4-17.2) 6.8 (3.6-12.9) A FE дополнены 12,0 (6,8–21,3) 19,9 (13,4–29,5) c

8 5
. Базовый уровень . 6 недель .
крови гемоглобин, г / л
Zn дополнены 127 ± 13 125 ± 14 125 ± 14
Fe дополнены 125 ± 7 131 ± 7 C
Zn-Protoporphyrin, μMol / Mol HEME
Zn дополнены 49 (33-74) 55 (35-86) A
FE дополнены 43 (34-54) 43 (34-54) 41 (34-51)
Плазменный железо, мкмоль / л
Zn дополнены 13.3 ± 4.7 11.7 11.8 ± 5.6
Fe дополнены 12.8 ± 3.5 19,1 ± 5.6 9009 Plasma Tibc, 3 μMol / L
Zn, дополненной 72,3 ± 8,1 77,2 ± 7,9
Fe дополненной 71,5 ± 10,8 68,6 ± 9,7
Плазменная насыщение трансферрина, %
Zn дополнен 17.3 (10.4-28.7) 13.8 (8.0-23.6) A
FE дополнены 17.6 (13.4-23.3) 27.2 (22-33,7) B
Plasma Transferrin Рецепторы, мг / л
Zn Добавлено 3,99 ± 0,61 4,47 ± 1,19 A
Fe дополнены 3.84 ± 1,16 3,42 ± 0.84
Плазменный ферритин, мкг / л
Zn Добавлено 10.5 (6.4-17.2 10.5 (6.4-17.2) 6.8 (3.6-12.9) A FE дополнены 12,0 (6,8–21,3) 19,9 (13,4–29,5) в
8 5
. Базовый уровень . 6 недель .
крови гемоглобин, г / л
Zn дополнены 127 ± 13 125 ± 14 125 ± 14
Fe дополнены 125 ± 7 131 ± 7 C
Zn-Protoporphyrin, μMol / Mol HEME
Zn дополнены 49 (33-74) 55 (35-86) A
FE дополнены 43 (34-54) 43 (34-54) 41 (34-51)
Плазменный железо, мкмоль / л
Zn дополнены 13.3 ± 4.7 11.7 11.8 ± 5.6
Fe дополнены 12.8 ± 3.5 19,1 ± 5.6 9009 Plasma Tibc, 3 μMol / L
Zn, дополненной 72,3 ± 8,1 77,2 ± 7,9
Fe дополненной 71,5 ± 10,8 68,6 ± 9,7
Плазменная насыщение трансферрина, %
Zn дополнен 17.3 (10.4-28.7) 13.8 (8.0-23.6) A
FE дополнены 17.6 (13.4-23.3) 27.2 (22-33,7) B
Plasma Transferrin Рецепторы, мг / л
Zn Добавлено 3,99 ± 0,61 4,47 ± 1,19 A
Fe дополнены 3.84 ± 1,16 3,42 ± 0.84
Плазменный ферритин, мкг / л
Zn Добавлено 10.5 (6.4-17.2 10.5 (6.4-17.2) 6.8 (3.6-12.9) A FE дополнены 12,0 (6,8–21,3) 19,9 (13,4–29,5) c

ранее наблюдалось у бобовых из-за присутствия нескольких ингибирующих факторов, таких как фитаты (18,19).У женщин, получавших добавки с цинком, абсорбция цинка снизилась ( P < 0,001) после приема примерно до половины исходного значения, тогда как абсорбция железа почти удвоилась ( P < 0,01). У женщин, получавших препараты железа, абсорбция цинка не изменилась, в то время как абсорбция железа снизилась до менее чем половины исходного значения ( P < 0,01).

ТАБЛИЦА 3

Всасывание железа и цинка из пробной бобовой муки у молодых женщин с низкими запасами железа при приеме цинка или железа в течение 6 недель 1

15.2 ± 7.2 5
. Базовый уровень . 6 недель .
Абсорбция цинка, % 2, 3 0
Zn дополнены 13,4 ± 3,4 7,2 ± 3,1 9 7,2 ± 3.1 8
FE дополнены 16.1 ± 8.3 15.2 ± 7.2
Абсорбция железа, % 3, 4 3, 4 2
Zn дополнены 1.01 (0.66-1.59) 1.99 (1.00-3.97) (1.00-3.97)
E 1.87 (0.71-4.89) 0.65 (0.27-1.58) A
5 9 0,65 (0.27-1.58) A
. Базовый уровень . 6 недель .
Абсорбция цинка, % 2, 3 2, 3 2
Zn дополнены 13.4 ± 3.4 7.2 ± 3.1 b
FE дополнены 16.1 ± 8.3 15.2 ± 7.2
Абсорбция железа, % 3, 4
Zn дополнены 1.01 (0.66-1.59) 1.99 (1.00-3.97) (1.00-3.97) A
I FE дополнены 1.87 (0.71-4.89)
ТАБЛИЦА 3

Всасывание железа и цинка из пробной бобовой муки у молодых женщин с низкими запасами железа при приеме цинка или железа в течение 6 недель 1

15.2 ± 7.2 5
. Базовый уровень . 6 недель .
Абсорбция цинка, % 2, 3 0
Zn дополнены 13,4 ± 3,4 7,2 ± 3,1 9 7,2 ± 3.1 8
FE дополнены 16.1 ± 8.3 15.2 ± 7.2
Абсорбция железа, % 3, 4 3, 4 2
Zn дополнены 1.01 (0.66-1.59) 1.99 (1.00-3.97) (1.00-3.97)
E 1.87 (0.71-4.89) 0.65 (0.27-1.58) A
5 9 0,65 (0.27-1.58) A
. Базовый уровень . 6 недель .
Абсорбция цинка, % 2, 3 2, 3 2
Zn дополнены 13.4 ± 3.4 7.2 ± 3.1 b
FE дополнены 16.1 ± 8.3 15.2 ± 7.2
Абсорбция железа, % 3, 4
Zn дополнены 1.01 (0.66-1.59) 1.99 (1.00-3.97) (1.00-3.97) A
I FE дополнены 1.87 (0.71-4.89)

8″> ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1.

Whittaker

,

P.

(

1998

)

Взаимодействие железа и цинка у человека

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

68

:

442S

446

S.2.

Соломоновы острова

,

СЗ

(

1986

)

Конкурентное взаимодействие железа и цинка в рационе: последствия для питания человека

.

Дж. Нутр.

116

:

927

935

.3.

Aggett

,

PJ

,

CROFTON

,

RW

,

KHIN

,

C.

,

GVOZDANOVIC

,

S.

&

Gvozdanovic

,

D.

(

1983

)

Взаимное ингибирующее действие на их биодоступность неорганического цинка и железа

.

Прасад

,

А. С.

Кадвар

,

А.

Брюэр

,

GJ

Agget

,

PJ

ред.

Дефицит цинка у людей

:

117

124

Алан Р. Лисс

Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

.4.

Соломоновы острова

,

СЗ

и

Руз

,

М.

(

1997

)

Взаимодействие цинка и железа: концепции и перспективы в развивающихся странах

.

Нутр. Рез.

17

:

177

185

.5.

Gibson

,

R. S.

и

Ferguson

,

E. L.

(

1998

)

Стратегии вмешательства в питание для борьбы с дефицитом цинка в развивающихся странах

.

Нутр. Рез.

11

:

115

131

.6.

Viteri

,

F.E.

(

1998

)

Профилактика дефицита железа

.

Howson

,

C. P.

Kennedy

,

E.

Horwitz

,

A.

ред.

Дефицит микронутриентов: пособие для политиков и работников общественного здравоохранения

:

45

102

Институт медицины, National Academy Press

Вашингтон, округ Колумбия

.7.

Yadrick

,

MK

,

Kenney

,

Kenney

,

MA

&

Winterfeldt

и

EA

,

EA

(

1989

)

железо, медь и статус цинка: ответ на добавление с цинком или цинком и железом у взрослых самки

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

49

:

145

150

.8.

RUZ

,

M.

,

CODOCEO

,

J.

,

REBOLLEDO

,

A.

,

VASQUEZ

,

M.

,

KREBS

,

NF

,

LEI

,

S.

,

Westcott

,

JL

и

Hambidge

,

KM

(

2001

)

Влияние добавок железа на абсорбцию цинка у чилийских женщин

.

Энн. Нутр. Метаб.

45

(доп.):

363

(абс.).9.

WOMWELL

,

TH

,

CHARLTON

,

RW

,

COOK

,

JD

&

,

JD

&

Finch

,

CA

(

1979

)

Эффекты добавки железа на поглощение цинка в чилийских женщинах

.

Метаболизм железа у человека

:

401

415

Blackwell Scientific Publications

London, UK

.10.

Vitei

,

Fe

&

Kohaut

,

BA

(

1997

)

Улучшение Имяна и коричневого метода для измерения 59 Fe и 55 Fe в крови и других железах материалов путем жидкостного сцинтилляционного счета и пробоподготовки с использованием микроволнового разложения и очистки железа на ионообменной колонке

.

Анал. Биохим.

244

:

116

123

.11.

FRENKEL

,

EP

,

MCCALL

,

MCCALL

,

MS

,

REISCH

,

JS

&

MINTON

,

PD

(

PD

(

1972

)

Анализ методов прогнозирования нормальной массы эритроцитов

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

58

:

260

271

.12.

Lowe

,

N.M.

,

Shames

,

D.M.

,

Woodhouse

,

L.R.

,

Matel

,

JS

,

Roehl

,

Roehl

,

R.

,

,

R.

,

,

,

Toffolo

,

G.

,

Cobelli

,

C.

&

King

,

JC

(

1997

)

Компартментальная модель метаболизма цинка у здоровых женщин с использованием пероральных и внутривенных индикаторов стабильных изотопов

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

65

:

1810

1819

.13.

Lowe

,

NM

,

Woodhouse

,

LR

,

Matel

,

MATEL

,

JS

&

King

,

JC

(

2000

)

Сравнение оценок поглощения цинка у людей по людям с использованием 4 методов индикаторов стабильных изотопов и компартмент-анализа

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

71

:

523

529

.14.

Институт медицины

(

2001

)

Сравнение оценок абсорбции цинка у людей с использованием 4 методов индикаторов стабильных изотопов и компартмент — анализа

.

Рекомендуемое потребление с пищей: витамин А, витамин К, мышьяк, бор, хром, медь, йод, железо, марганец, молибден, никель, кремний, ванадий и цинк

National Academy Press

Washington, DC

.15.

Алкок

,

С.В.

(

1999

)

Лабораторные анализы для оценки нутритивного статуса

.

Шилс

,

М.Е.

Олсон

,

Дж.А.

Шике

,

М.

Росс

,

А.C.

ред.

Modern Nutrition in Health and Disease

:

923

935

Lippincott Williams & Wilkins

Baltimore, MD

.16.

Wallock

,

LM

,

king

,

JC

,

Гамбиджа

,

км

,

English-Westcott

,

JE

&

Pritts

,

J.

(

1993

)

Вызванные приемом пищи изменения концентрации цинка в плазме, эритроцитах и ​​моче у взрослых женщин

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

58

:

695

701

.17.

Beard

,

J. L.

,

DAWSON

,

DAWSON

,

H.

&

Piñero

,

D. J.

(

1996

)

Железный метаболизм: Комплексный отзыв

.

Нутр.

54

:

295

317

.18.

Международная консультативная группа по алиментарной анемии

(

1982

)

Метаболизм железа: всесторонний обзор

.

Влияние злаков и бобовых на доступность железа

INACG

Вашингтон, округ Колумбия

.19.

Petterson

,

D. S.

,

Sandström

,

B.

и

Cederblad

,

Å.

(

1994

)

Поглощение цинка из люпина ( Lupinus angustifolius ) на основе пищевых продуктов

.

руб. Дж. Нутр.

72

:

865

871

.20.

Кинг

,

Дж.C.

(

1987

)

Нужен ли женщинам, использующим оральные контрацептивы, дополнительное количество цинка?

.

Дж. Нутр.

117

:

217

219

.21.

King

,

JC

и

Keen

,

C.L.

(

1999

)

Цинк

.

Shils

,

M.E.

Olson

,

J.A.

Shike

,

M.

Ross

,

AC eds

Modern Nutrition in Health and Disease

:

223

249

Lippincott Williams & Wilkins

Baltimore, MD

.22.

Фэрбенкс

,

В.Ф.

(

1999

)

Железо в медицине и питании

.

Shils

,

M.E.

Olson

,

J.A.

Shike

,

M.

Ross

,

AC eds

Modern Nutrition in Health and Disease

:

193

221

Lippincott Williams & Wilkins

Baltimore, MD

.23.

Cook

,

J. D.

,

Skikne

,

B. S.

и

Bays S.

&

R. D.

,

R. D.

(

1993

)

Сыворовочный рецептор

.

год. преподобный мед.

44

:

63

74

.24.

Hallberg

,

L.

,

Hulten

,

Hulten

,

L.

&

Gramatkovski

и

E.

(

1997

)

Абсорбция из цельной диеты у мужчин: насколько эффективным является регулирование железа абсорбция

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

66

:

347

356

.25.

MacDonald

,

R. S.

(

2000

)

Роль цинка в росте и пролиферации клеток

.

Дж. Нутр.

130

:

1500S

1508

S.26.

Franker

,

PJ

,

King

,

Le

,

Laako

,

T.

&

Vollmer

,

TL

(

2000

)

Динамическая связь между целостностью иммунной системы и статус цинка

.

Дж. Нутр.

130

:

1399S

1406

S.27.

Christian

,

P.

и

West

,

K. P.

(

1998

)

Взаимодействие между цинком и витамином А: обновление

.

утра. Дж. Клин. Нутр.

68

(доп.):

435S

441

S.28.

Eisenstein

,

R. S.

и

Blemings

,

K. P.

(

1998

)

Железорегуляторные белки, железочувствительные элементы и гомеостаз железа

.

Дж. Нутр.

128

:

2295

2298

.29.

Yamaji

,

S.

,

Tennant

,

J.

,

Tandy

,

S.

,

,

S.

,

Williams

,

м.

,

SRAI

,

С.К.С.

и

Sharp

,

P.

(

2001

)

Цинк регулирует функцию и экспрессию переносчиков железа DMT1 и IREG1 в клетках Caco-2 кишечника человека

.

FEBS Lett

507

:

137

141

.30.

Wood

,

R. J.

и

Han

,

O.

(

1998

)

Недавно выявленные молекулярные аспекты всасывания железа в кишечнике

.

Дж. Нутр.

128

:

1841

1844

.

Сокращения

  • EZP

    эритроцитов цинка protoprophyrin

  • FZA

    дробно цинка поглощения

  • ИСП-МС

    с индуктивно связанной плазмой-масс-спектрометрии

  • И.В.

  • ОЖСС

    общее железо-связывающий вместимость

Примечания автора

© 2002 Американское общество наук о питании

Взаимодействует ли кишечная экскреция цинка с абсорбцией железа в кишечнике?

Питательные вещества.2019 авг; 11(8): 1885.

Palsa Kondaiah

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

Puneeta Singh Yaduvanshi

ICMR Национальный институт питания 99005 1 , Hyderabad 500 007, India

Paul A Sharp

2 Департамент наук о питании, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Raghu Pullakhandam

1 , HyderabadMR, Национальный институт биохимии, отдел питания, Hyderabad 500 007, Индия

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

2 Департамент диетологии, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Получено 8 июля 2019 г.; Принято 8 августа 2019 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Эта статья цитировалась в других статьях в PMC. .

Abstract

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и здоровья. Дефицит этих питательных веществ широко распространен среди населения, но его можно смягчить за счет добавок и обогащения пищи.Поперечные исследования на людях показали положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа. Диетическое ограничение цинка или кишечный специфический условный нокаут ZIP4 (SLC39A4), кишечного переносчика цинка, у экспериментальных животных продемонстрировали железодефицитную анемию и накопление железа в тканях. Точно так же повышенное накопление железа наблюдалось в культивируемых клетках, подвергшихся воздействию среды с дефицитом цинка. Эти результаты в совокупности указывают на потенциальную роль цинка в модулировании всасывания железа в кишечнике и его мобилизации из тканей.Исследования на моделях культур клеток кишечника демонстрируют, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт посредством индукции экспрессии переносчика двухвалентного металла-1 (DMT1) и ферропортина (FPN1) соответственно. Интересно отметить, что клетки кишечника подвергаются воздействию очень высоких уровней цинка через секрецию поджелудочной железы, что является основным путем выведения цинка из организма. Следовательно, цинк, по-видимому, модулирует метаболизм железа, возможно, посредством регулирования уровней DMT1 и FPN1.Здесь мы критически рассмотрели имеющиеся доказательства для выдвижения гипотезы о новом механизме оси Zinc-DMT1/FPN1 в регуляции всасывания железа в кишечнике и накопления железа в тканях, чтобы облегчить будущие исследования, направленные на понимание еще неуловимых механизмов взаимодействия железа и цинка.

Ключевые слова: железо, цинк, взаимодействия, DMT1, ZIP4, поджелудочная железа, метаболизм, гомеостаз, кишечник, клетки Caco-2

1. Введение

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и поддержания здоровья.Физиологически железо определяется как питательное вещество 1-го типа, а цинк — как питательное вещество 2-го типа [1]. Недостаточность нутриентов типа 1 (т.е. железа, кальция, йода, витаминов А и В) проявляется снижением запасов с последующим снижением функциональных компонентов плазмы, тогда как дефицит питательных веществ типа 2 (т.е. цинка, белка, натрия и воды) проявляется клиническими симптомами. например, нарушению роста предшествует снижение функциональных уровней в плазме. Таким образом, оценка гемоглобина или сывороточного ферритина/трансферринового рецептора служат ранними диагностическими маркерами анемии и дефицита железа, в то время как не существует установленных биомаркеров дефицита цинка [2].Низкая плотность и биодоступность железа из типичных вегетарианских продуктов являются основным этиологическим фактором высокой распространенности анемии среди населения в целом [3,4]. Фитиновая кислота, распространенный вторичный метаболит растительной пищи, хелатирует пищевое железо и ограничивает его всасывание в кишечнике. Поскольку фитиновая кислота также ингибирует абсорбцию цинка, более высокий риск дефицита цинка ожидается в популяциях с высокой распространенностью анемии, задержкой роста и высоким содержанием фитатов в основных рационах [2,5]. Учитывая влияние этих недостатков на общее состояние здоровья, особенно у детей и беременных женщин, следует рассмотреть возможность коррекции этих недостатков с помощью терапевтических подходов или методов обогащения пищевых продуктов.

Испытания комбинированных добавок железа и цинка на людях и животных выявили негативные взаимодействия, но имеются противоречивые данные о направлении и масштабах этих взаимодействий [6,7]. Было высказано предположение, что взаимодействие железо-цинк происходит посредством конкуренции за специфический транспортный белок во время всасывания в кишечнике; однако точные механизмы остаются неясными. С другой стороны, дефицит цинка, изученный с помощью экспериментальных моделей животных и исследований in vitro, вызывает железодефицитную анемию, накопление железа в тканях и клетках [8,9,10,11].Поперечные исследования на людях выявили положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа [12,13,14,15]. Исследования в культуре клеток кишечника и экспериментальных животных моделях также продемонстрировали модуляцию экспрессии транспортера железа и регуляторных белков железа цинком [11,16,17,18,19]. Мы продемонстрировали, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт в клетках кишечника посредством индукции экспрессии DMT1 и FPN1 [16,17,19,20]. Следовательно, цинк, по-видимому, является ключевым модулятором абсорбции железа в кишечнике и распределения железа в тканях, возможно, опосредованного посредством регуляции уровней DMT1 и FPN1.

Здесь мы рассмотрели механизм гомеостаза железа и цинка и их взаимодействие как на уровне кишечной абсорбции, так и на уровне мобилизации тканей в контексте статуса цинка. Из имеющихся данных следует, что ось цинк-DMT1/FPN1 является критическим фактором, определяющим изменения гомеостаза железа, вызванные дефицитом цинка, и помогает понять механизм взаимодействия железа и цинка.

2. Гомеостаз железа

У млекопитающих железо высоко консервативно и не существует обязательных путей его экскреции.Базальные потери железа из-за выделения кишечных клеток, пота и мочи, а также повышенная потребность из-за всплесков роста у младенцев и подростков и беременности компенсируются одновременной модуляцией всасывания железа в кишечнике. Кроме того, железо хранится и перерабатывается в организме и, таким образом, противостоит краткосрочным нарушениям диеты [21]. Механические аспекты абсорбции, транспорта, хранения, переработки и регулирования железа представлены и описаны ниже.

Абсорбция железа и гомеостаз: негемовое железо пищи сначала восстанавливается до двухвалентной формы с помощью Dcytb и поглощается через DMT1 на апикальной поверхности энтероцитов.Железо пищевого гема поглощается через HCP 1 и расщепляется внутри клетки с помощью HO-1 с высвобождением железа. Внутри энтероцита железо либо хранится в виде ферритина, либо транспортируется в кровоток. На базолатеральной мембране двухвалентное железо транспортируется через FPN1 в сочетании с его окислением с помощью HEPH. Стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами через CD91/CD163 и расщепляются в лизосомальных компартментах с высвобождением железа, которое затем выводится в цитозоль через DMT1. Затем железо транспортируется из макрофага через FPN1, возможно, в сочетании с зависимым от церулоплазмина окислением железа.В крови трехвалентное железо транспортируется связанным с Tf и доставляется к тканям-мишеням, костному мозгу, печени и мышцам посредством TfR-зависимого опосредованного пути эндоцитоза. Когда запасы железа достаточны, гепсидин высвобождается из печени в кровь, что, в свою очередь, ингибирует опосредованное FPN1 высвобождение железа из клеток кишечника и других тканей, участвующих в мобилизации железа.

2.1. Поглощение и переработка железа

Пищевое железо существует либо в гемовой (животная пища), либо в негемовой форме (растительная пища), но последняя является преобладающим источником железа в рационе [22,23].Эпителиальные клетки ворсинок, известные как энтероциты, в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки специализируются на быстрой транспортировке как гемового, так и негемового железа из просвета в кровь. Поглощение гемового железа опосредовано белком-переносчиком гема (HCP1), который подвергается внутриклеточной деградации гемоксигеназой (HO-1) с высвобождением железа внутри энтероцита [21]. Всасывание негемового железа зависит от растворимости трехвалентного железа в желудочной среде и его восстановления до двухвалентной формы соединениями, такими как аскорбиновая кислота, в двенадцатиперстной кишке [21,24].Кроме того, растворимое трехвалентное железо, возможно, связанное с пептидами, органическими кислотами или аминокислотами, сначала восстанавливается дуоденальным цитохромом b (Dcytb) [25], а затем поглощается энтероцитами через ДМТ-1, протонно-связанное растворенное вещество. белок-носитель [26]. После того как железо попало в энтероцит, возможны два пути его обработки: перенос через базолатеральную мембрану или связывание со специфическим цитоплазматическим белком ферритином. Выбранный путь определяется потребностями организма в железе. В условиях избытка железа металл перед хранением окисляется до Fe 3+ на ферритиновой оболочке [21,24].Имеются данные о том, что железо, хранящееся в ферритине, может быть повторно мобилизовано путем нацеливания ферритина на аутолизосомы в процессе, называемом ферритинофагией [27]. Когда потребности высоки, железо преимущественно проходит через базолатеральную мембрану в портальную циркуляцию посредством последовательного действия FPN1 и гефестина (HEPH) [28,29]. FPN1, трансмембранный белок, содержащийся в большом количестве на базолатеральной мембране поляризованных энтероцитов, экспортирует клеточное железо в кровоток. Действительно, FPN1 является единственным известным на сегодняшний день экспортером железа [28,30,31].

Гефестин, трансмембранный белок с медь-зависимой ферроксидазной активностью, преимущественно присутствует на базолатеральной стороне поляризованных энтероцитов и преобразует двухвалентное железо (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ) форму. В кровотоке апо-трансферрин (Tf) связывается с трехвалентным железом и способствует его транспортировке в плазме крови. Железо, связанное с трансферрином, доставляется к тканям-мишеням; большинство из них попадает в костный мозг посредством эндоцитоза, опосредованного трансферриновым рецептором (TfR), и направляется в функциональные пулы (такие как гемоглобин в эритроцитах) или хранится в ферритине [32].Макрофаги, происходящие из селезенки, печени и костного мозга, поглощают стареющие эритроциты посредством фагоцитоза, а железо рециркулируется с помощью FPN1/церулоплазмина (медь-зависимая ферроксидаза) для повторного использования в метаболизме [32,33,34]. Подсчитано, что для эритропоэза требуется около 20 мг/день железа, которое должно быть обеспечено за счет вновь абсорбированного пищевого железа и железа, переработанного из стареющих эритроцитов (эритроцитов) [34]. Типичное усвояемое пищевое железо находится в диапазоне 1,2–2 мг/день, поэтому переработка железа, полученного из эритроцитов, имеет решающее значение для поддержания баланса железа.В дополнение к статусу железа физиологические факторы, такие как воспаление, снижают абсорбцию железа, в то время как рост новых тканей увеличивает потребность и, следовательно, абсорбцию.

2.2. Регуляция клеточного и системного гомеостаза железа

Гомеостаз клеточного железа регулируется белками-регуляторами железа 1 и 2 (IRP1 и IRP2) посредством механизмов трансляционного контроля. IRP связываются с железочувствительными элементами (IRE), вторичными структурами РНК «стебель-петля», присутствующими в 3′- и 5′-нетранслируемых областях (UTR) транскриптов мРНК для белков метаболизма железа, включая DMT1, ферритин, FPN1 и TfR1 [35]. ].Когда внутриклеточные концентрации железа низкие, связывание с IRP высокое, что приводит к стабилизации транскриптов, содержащих IRE, в 3′-UTR (например, TfR1 и DMT1) и репрессии трансляции транскриптов, содержащих IRE, в 5′-UTR. (например, ферритин и FPN1) (34). Конечным эффектом является увеличение TfR1/DMT1 и снижение экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к повышению концентрации лабильного железа до нормального уровня. И наоборот, когда концентрации лабильного железа высоки, связывание IRPs с IREs снижается, что приводит к снижению TfR1 и DMT1 и увеличению экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к снижению абсорбции и увеличению мобилизации (34).

Поскольку места хранения железа (печень) отличаются от мест его поступления (кишечник), эти ткани должны взаимодействовать друг с другом, чтобы регулировать всасывание и мобилизацию железа. Гепсидин, богатый цистеином катионный пептид из 25 аминокислот, синтезируемый и секретируемый печенью, идентифицирован как ключевой регулятор гомеостаза железа у млекопитающих [36,37,38]. Гепсидин, регулируемый железом в печени, ингибирует всасывание железа за счет уменьшения оттока железа из запасающих тканей и из энтероцитов. Гепсидин достигает этого путем связывания с экспортером железа FPN1, что приводит к его эндоцитозу и внутриклеточной деградации, что приводит к снижению опосредованного FPN1 транспорта железа во внеклеточные жидкости и увеличению удержания железа в клетках [38,39].В дополнение к статусу железа экспрессия гепсидина также модулируется воспалением, неэффективным эритропоэзом и гипоксией [37].

3. Гомеостаз цинка

Гомеостатическая регуляция метаболизма цинка осуществляется за счет увеличения абсорбции при дефиците и экскреции при восполнении запасов цинка () [40]. Цинк повсеместно присутствует во всех тканях, его самые высокие уровни обнаруживаются в мышцах и костях, за которыми следует печень. Содержание цинка в организме стабильно в широком диапазоне концентраций цинка в пище, что указывает на эффективные гомеостатические механизмы [41].Всасывание и экскреция цинка в желудочно-кишечном тракте являются основными механизмами поддержания гомеостаза цинка. Всасывание цинка происходит по всему тонкому кишечнику с максимальной скоростью всасывания в тощей кишке, но двенадцатиперстная кишка способствует максимальному всасыванию цинка из-за воздействия на нее более высоких концентраций цинка после еды [42]. После этого избыток эндогенного цинка может секретироваться в кишечник и выводиться с фекалиями [41]. Таким образом, баланс кишечной абсорбции и эндогенные потери цинка с фекалиями являются двумя важными путями, регулирующими гомеостаз цинка.При дефиците цинка или ограниченном потреблении цинка с пищей экскреция цинка с фекалиями падает с одновременным увеличением всасывания в кишечнике, таким образом сохраняется концентрация цинка в тканях/плазме [41,43,44]. С другой стороны, при избытке цинка экскреция цинка с фекалиями увеличивается, в то время как абсорбция не изменяется. Следовательно, тонкий баланс эндогенных потерь регулирует гомеостаз цинка во всем организме, так что уровни цинка в плазме остаются стабильными, за исключением случаев серьезного дефицита цинка [41].Механизмы, участвующие в абсорбции цинка в кишечнике, и особая роль поджелудочной железы в эндогенной экскреции цинка описаны ниже.

Всасывание цинка и гомеостаз. Цинк, поступающий с пищей, и цинк, выделяемый с секретом поджелудочной железы, всасываются через ZIP4 на апикальной поверхности энтероцита и транспортируются в кровоток через ZnT1. Цинк в плазме, связанный с альбумином (основная часть) или в свободной форме, поглощается периферическими тканями, такими как печень, костный мозг, яички, почки, кожа, сердце, скелетные мышцы и поджелудочная железа.В поджелудочной железе ZIP5 изолирует цинк из плазмы, он включается в гранулы зимогена через ZnT2 и выводится с секретом поджелудочной железы. Абсорбированный цинк теряется с фекалиями, мочой, спермой и потом, среди которых экскреция с фекалиями чувствительна к цинковому статусу хозяина. Кроме того, при недостаточности цинка уровень цинка в плазме поддерживается за счет секреции цинка только из определенных тканей, таких как печень, костный мозг и яички, в то время как он строго сохраняется в сердце, скелетных мышцах, коже и почках.Таким образом, энтеральная экскреция цинка через билиарно-панкреатическую ось поддерживает баланс цинка за счет модуляции экскреции во время насыщения, в то время как истощению цинка противодействует повышенная абсорбция, опосредованная ZIP4, в кишечнике. Кроме того, во время дефицита несколько определенных тканей выделяют цинк в плазму (двойные стрелки) и способствуют поддержанию пула цинка в плазме при неадекватном потреблении или дефиците.

Абсорбция и экскреция цинка

Идентификация двух семейств переносчиков цинка, а именно ZIP (увеличивает цитозольный цинк) и белков ZnT (снижает цитозольный цинк), в значительной степени способствовала пониманию как кишечного, так и системного гомеостаза цинка [45, 46,47].Белки ZIP транспортируют цинк из внеклеточного пространства и внутриклеточных органелл в цитоплазму, тогда как белки ZnT функционируют как экспортеры внутриклеточного цинка. У человека идентифицировано 14 членов ZIP и 10 членов семейства белков ZnT, которые экспрессируются тканеспецифическим образом [48]. Хотя в кишечнике было идентифицировано несколько белков семейства ZIP, ZIP4 является преобладающим переносчиком цинка в энтероцитах. Генетические мутации у людей или специфический нокдаун на животных моделях однозначно указывали на роль ZIP4 в опосредовании всасывания цинка в кишечнике [9,48,49].Кроме того, повышающая регуляция экспрессии ZIP4 при дефиците цинка и его интернализация с последующей деградацией при поступлении цинка указывает на то, что экспрессия ZIP4 чувствительна к уровням цинка в клетках [44]. ZIP5 экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе, почках и эмбриональном желточном мешке, но локализуется преимущественно на базолатеральной поверхности поляризованных клеток и, таким образом, предполагается, что он участвует в поглощении цинка из кровотока [50,51]. В отличие от ZIP4 дефицит цинка вызывает быструю интернализацию ZIP5 в энтероцитах [51].Таким образом, регуляция ZIP4 и ZIP5 контролирует поток цинка через клетки слизистой оболочки, таким образом, помогая адаптироваться к динамике статуса цинка (4). Кроме того, более высокое серозное поглощение цинка через ZIP5 во время состояний насыщения цинком может увеличить пул цинка в кишечнике, что приведет к деградации ZIP4 и, таким образом, снижению абсорбции, но эту возможность необходимо изучить. Цинк, абсорбированный энтероцитами, либо хранится в виде металлотионеина, либо транспортируется через базолатеральную мембрану через ZnT1 [52, 53].Обильная экспрессия ZnT1 на базолатеральной поверхности кишечника и тяжелый дефицит цинка из-за его мутаций предполагают особую роль этого белка в обеспечении выхода цинка из энтероцитов в кровоток [54]. Функциональное значение других членов семейства ZnT и ZIP в переносе цитозольного цинка и его хранении в клеточных органеллах остается активной областью исследований.

Ранние исследования с использованием радиоиндикаторов показали, что экзокринная часть поджелудочной железы играет функциональную роль в экскреции цинка.Действительно, было установлено, что поджелудочная железа, кишечник и печень имеют очень высокие скорости оборота цинка [55]. Кроме того, ацинарные клетки поджелудочной железы обладают гораздо более высокими концентрациями цинка по сравнению с островковой тканью. Подсчитано, что при нормальных диетических условиях 1–2 мг/сут Zn поступает в пищеварительный тракт из экзокринной части поджелудочной железы [44,56]. Диетическое ограничение Zn заметно снижает концентрацию Zn как в ткани поджелудочной железы, так и в секрете [42,57]. Гранулы зимогена содержат ферменты, необходимые для пищеварения, и у многих их активность зависит от цинка [40].Было обнаружено, что ZnT2 локализован в гранулах зимогена в ацинарных клетках, и его экспрессия усиливается цинком через MTF-1-зависимые механизмы [58]. Эти результаты предполагают, что ZnT2 участвует в перекачивании цинка в гранулы зимогена и последующем выведении в желудочно-кишечный тракт [58]. Эти наблюдения вместе позволяют предположить, что гомеостаз цинка регулируется путем модуляции экскреции цинка через энтеропанкреатическую ось.

4. Влияние дефицита цинка на статус железа

Клинические исследования на людях показали, что уровни цинка в сыворотке коррелируют с маркерами статуса железа.Было обнаружено, что гемоглобин, ферритин плазмы, средний объем эритроцитов (MCV) и ширина распределения эритроцитов (RDW) выше у лиц с достаточным содержанием цинка (> 100 мкг/дл) по сравнению с субъектами с дефицитом цинка (<100 мкг/дл) [12]. . Точно так же крупное перекрестное исследование среди беременных женщин ( n = 1185) выявило низкий уровень цинка в сыворотке крови у лиц с анемией, и, кроме того, уровни цинка в сыворотке достоверно и положительно коррелировали с гемоглобином [13]. Другие исследования показали, что уровень цинка в плазме был значительно ниже у пациентов с железодефицитной анемией [12,13].Кроме того, сообщается, что низкий уровень цинка в сыворотке крови является независимым фактором риска анемии среди детей школьного возраста в Новой Зеландии [14]. Эти исследования вместе показывают, что статус цинка связан с метаболизмом железа у людей. Поскольку дефицит железа и цинка, вероятно, присутствует в рационе одновременно, причинная роль цинка в влиянии на статус железа в этих перекрестных исследованиях не может быть установлена. Интересно, что одновременная железодефицитная анемия была зарегистрирована среди людей с энтеропатическим акродерматитом , редким генетическим заболеванием, характеризующимся дефицитом цинка [59], поэтому нельзя исключить причинную роль основного дефицита цинка в развитии анемии или дефицита железа.

Исследования на экспериментальных животных показали развитие железодефицитной анемии и накопление железа в тканях при дефиците цинка. Например, исследования на крысах, получавших диету с низким содержанием цинка, привели к снижению параметров статуса железа, таких как гемоглобин и количество эритроцитов, что могло быть связано либо со снижением эритропоэза, либо с усилением катаболизма [8,60]. Точно так же диетическое ограничение цинка у крыс привело к накоплению железа во многих тканях, и это устраняется добавлением цинка [10].Кроме того, ограничение потребления цинка матерью также приводило к более высокому накоплению железа в тканях плода, которое, по-видимому, запасается во фракции ферритин-гемосидерин [61]. У мышей с условным нокаутом ZIP4, специфичным для кишечника, концентрации железа и цинка в кишечнике значительно снижаются на 4-й день по сравнению с контролем дикого типа, в то время как железо в печени остается одинаковым. Интересно, что на 8-й день концентрация железа в печени у мышей с нокаутом была заметно выше, несмотря на то, что уровень цинка в печени оставался неизменным [9].Клеточные линии адипоцитов, выращенные в среде с дефицитом цинка, накапливают железо в результате повышения уровня TfR1 и ферритина и снижения уровня DMT1 [11]. Точно так же сообщалось, что добавки цинка индуцируют экспрессию FPN1 в жабрах рыбок данио [62]. Эти результаты ясно показывают, что статус цинка оказывает глубокое влияние на абсорбцию железа в кишечнике и распределение железа в тканях.

Также было высказано предположение, что цинк может индуцировать гомеостаз железа посредством регуляции экспрессии печеночного гепсидина [63,64].Экспрессия гепсидина в печени требует активации пути HJV-BMP-SMAD [64]. Матриптаза-2 (TMPRSS6; сериновая протеаза, ассоциированная с плазматической мембраной гепатоцитов) регулирует уровни HJV посредством его протеолитической деградации. Поскольку матриптаза-2 является цинк-зависимым ферментом, предполагается, что при низком уровне цинка ингибирование активности матриптазы-2 может индуцировать продукцию гепсидина. Фактически, дефицит цинка связан как со снижением всасывания, так и с повышенным накоплением железа в тканях; это может быть потенциальным механизмом.Однако нет прямых доказательств связи статуса цинка (цинк в сыворотке) ни с активностью матриптазы-2, ни с уровнями гепсидина в сыворотке.

Удивительно, но нет исследований по измерению всасывания железа по отношению к статусу цинка у людей, возможно, из-за отсутствия надежного биомаркера дефицита цинка. Однако исследование на крысятах-сосунках показало, что в раннем младенчестве (на 10-й день отела) добавки цинка повышают уровни мРНК и белка DMT1 и FPN1, но эти эффекты не наблюдаются в позднем младенчестве (на 20-й день отела) [18]. ].Это исследование также продемонстрировало, что добавки цинка увеличивают экспрессию мРНК гепсидина в печени в раннем младенчестве, но снижают ее в позднем младенчестве. Эти результаты также предполагают, что цинк модулирует экспрессию белков метаболизма железа, но эти эффекты могут варьироваться в зависимости от возраста и других физиологических факторов.

5. Взаимодействие железа и цинка во время всасывания

Гомеостатические механизмы, контролирующие метаболизм железа и цинка, компенсируют колебания в диетическом воздействии.Однако хроническое потребление продуктов с низким уровнем этих пищевых металлов или обильными концентрациями диетических ингибиторов приводит к отрицательному балансу или дефициту. Учитывая высокую распространенность анемии и дефицита цинка среди населения, совместный прием препаратов железа и цинка может быть идеальной стратегией. Исследования на людях натощак показали дозозависимое снижение абсорбции цинка (доза 25 мг), измеряемую площадью под кривыми в течение 4-часового периода после введения дозы, при приеме вместе с негемовым железом на уровне 2-3 часов. кратный молярный избыток, но не гемового железа [65].Также было обнаружено, что ингибирующее действие железа на абсорбцию цинка выше для двухвалентного железа, чем для его трехвалентного аналога. Кроме того, предварительное введение терапевтических доз железа не влияло на абсорбцию цинка [66]. Вместе эти исследования предполагают конкурентное взаимодействие между железом и цинком во время всасывания в кишечнике. Тем не менее, другие исследования, измеряющие абсорбцию цинка в более подходящих дозах (2,6 мг) путем подсчета всего тела, обнаружили значительное отрицательное влияние железа на абсорбцию цинка только при 25:1, но не при 2.соотношение 5:1 [67]. Кроме того, степень взаимодействия либо уменьшалась, либо исчезала, когда к минералам добавляли гистидин (хелатор цинка) или тестовую пищу соответственно. В согласии с этим, многочисленные исследования сообщили о негативном влиянии железа на абсорбцию цинка только при приеме в жидкой форме (кола или вода), но не с пищей [6]. Кроме того, потребление продуктов, обогащенных железом, не влияло на усвоение цинка взрослыми людьми или младенцами [68,69]. Кроме того, исследование среди беременных женщин, принимающих терапевтические дозы железа, не обнаружило изменений ни в сывороточном цинке, ни в обменных пулах цинка, измеренных с использованием стабильных изотопов [70].Из всех этих наблюдений видно, что негативное влияние железа на абсорбцию цинка наблюдается только при введении людям терапевтических доз (2-3-кратное или более высокое превышение железа по отношению к цинку).

Если взаимодействие железа и цинка происходит в определенном участке белка, можно ожидать, что цинк также ингибирует всасывание железа. Действительно, цинк в высоких дозах снижает всасывание железа у взрослых людей при приеме жидкости, но при приеме пищи таких эффектов не наблюдалось [71].Обзор рандомизированных контролируемых испытаний добавок железа и цинка на людях пришел к выводу, что нет убедительных доказательств отрицательного взаимодействия между этими минералами [7]. Фактически, этот обзор пришел к выводу, что железо не влияет на статус цинка, но цинк, по-видимому, оказывает незначительное негативное влияние на статус железа, особенно на уровни ферритина, маркера запасов железа. Напротив, исследование перуанских детей показало улучшение гемоглобина, уровня железа и уменьшение диареи, когда железо и цинк добавлялись с интервалом в 1 час между дозами цинка и железа [72].Поэтому вполне вероятно, что интервал между дозами железа и цинка усиливает реакцию на терапию препаратами железа, возможно, за счет уменьшения взаимодействия или увеличения всасывания железа в кишечнике, как будет объяснено ниже.

Мета-анализ долгосрочных испытаний добавок цинка показал отсутствие влияния цинка на гемоглобин [73]. Кроме того, добавки цинка также не влияли на уровень ферритина у детей [74]. Тем не менее, это исследование показало, что у людей с тяжелым дефицитом цинка или с исходными инфекциями добавки цинка связаны с гематологическими преимуществами.Точно так же сообщалось, что совместное добавление железа и цинка усиливает реакцию на добавки железа и снижает распространенность диареи, а также улучшает моторное развитие и исследовательское поведение у детей [7,75]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что добавление цинка к схемам приема препаратов железа не оказывает существенного негативного влияния на статус железа, а у детей с риском дефицита питательных веществ цинк, по-видимому, благоприятно влияет на статус железа.

6.Играет ли роль ось Enteric Zinc-DMT1/FPN1 в абсорбции железа в кишечнике?

Первоначально считалось, что железо и цинк из-за сходного атомного радиуса и степени окисления могут конкурировать за абсорбцию в кишечнике с помощью переносчика ионов двухвалентного металла-1 (DMT1), связанного с протоном апикального переносчика железа в клетках кишечника [76]. Однако поглощение железа, но не цинка, в моделях кишечных клеток индуцируется кислым pH, и нейтрализующие антитела к DMT1 не влияли на поглощение цинка в клетках Caco-2, что означает, что цинк не является субстратом для DMT1 [77].Однако мы продемонстрировали, что обработка кишечных клеток цинком увеличивает абсорбцию железа за счет индукции мРНК и экспрессии белка DMT1 [16,19]. Индуцированное цинком увеличение всасывания железа в кишечнике опосредовано IRP2-зависимой стабилизацией мРНК DMT1 с сопутствующим увеличением экспрессии белка DMT1. Этот путь требует активации передачи сигналов PI3K [20]. Цинк также увеличивал экспрессию FPN1 и базолатеральный выход железа в клетках Caco-2. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы металлическим транскрипционным фактором-1 (MTF1) [16,17,78].

На клетках Caco-2 мы продемонстрировали, что железо и цинк ингибируют поглощение друг друга [16,19]. Однако предварительная обработка клеток Caco-2 цинком приводила к исчезновению этих взаимодействий, несмотря на усиление экспрессии DMT1 [19]. Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что взаимодействия железа и цинка в энтероцитах опосредованы механизмами, отличными от DMT1. В соответствии с этим представлением мы показали, что обработка клеток Caco-2 цинком ингибирует экспрессию мРНК ZIP14 [17]. Поскольку было показано, что ZIP14 транспортирует как железо, так и цинк в клетки гепатоцитов [79], этот транспортер может опосредовать взаимодействие железа и цинка, и эта возможность нуждается в более систематической проверке.Кроме того, мы также продемонстрировали, что дефицит цинка, вызванный специфическим хелатором в клетках Caco-2, также снижает поглощение железа из-за делокализации DMT1 из плазматической мембраны [17,19]. Эти результаты вместе позволяют предположить, что статус цинка в клетках кишечника оказывает глубокое влияние на всасывание железа.

Как описано выше, в отличие от железа, чей гомеостаз регулируется путем контроля абсорбции цинка, гомеостаз регулируется исключительно путем контроля выделения эндогенного цинка. Хотя цинк выделяется несколькими путями, такими как моча, пот и сперма, кишечные выделения представляют собой основной путь эндогенной секреции цинка.Кишечный цинк образуется из комбинации пищевого цинка и цинка из эндогенных выделений, полученных из желчи и сока поджелудочной железы [41,43]. У крыс, которым внутривенно вводили меченый цинк, значительные количества цинка быстро появлялись в желудочно-кишечном тракте, из которых около 80% присутствовало в тонком кишечнике. Анализ тканевого поглощения введенного цинка показал преобладающую локализацию в поджелудочной железе и печени [80]. Исследование на свиньях показало, что от общего количества цинка, выделяемого с желудочным секретом, соком поджелудочной железы и желчью, приходится 60% и 40% соответственно [81].Однако, в отличие от цинка поджелудочной железы, содержание цинка в желчных выделениях, по-видимому, не зависит от статуса цинка [81]. Исследования на собаках показали, что экскреция цинка с секретом поджелудочной железы намного превышает экскрецию желчи [82]. Кроме того, исследования на экспериментальных животных также продемонстрировали снижение содержания цинка в поджелудочной железе при кормлении диетой с дефицитом цинка [57, 58, 83]. Точно так же исследования на людях показали, что экскреция цинка с фекалиями, которая, в свою очередь, обусловлена ​​секрецией желчных путей и поджелудочной железы, связана с потреблением цинка с пищей и статусом цинка у хозяина [84].Из этих результатов становится ясно, что поджелудочная железа имеет врожденную склонность к связыванию и выделению цинка и, таким образом, является важным органом в регуляции гомеостаза цинка.

Подсчитано, что 2 мг цинка теряется с секрецией поджелудочной железы в день, что соответствует примерно 12 мкмоль/л цинка, учитывая 2,5 л сока, производимого в день [56,85]. Кроме того, потребление цинка с пищей составляет примерно 12 мг/день [86], хотя биодоступность этого источника цинка значительно варьируется в зависимости от других пищевых компонентов.Имеющиеся данные ясно указывают на то, что кишечная экскреция цинка реагирует на дефицит цинка и восполнение запасов цинка для поддержания общего пула цинка в исследуемом состоянии [44,57]. Таким образом, мы предполагаем, что энтеральный цинк служит стимулом для экспрессии DMT1 и FPN1 в клетках кишечника и, таким образом, увеличивает абсорбцию железа в кишечнике (4). И наоборот, при состояниях дефицита цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе и экскреция цинка в кишечнике отрицательно влияют на всасывание железа в кишечнике. Если это правда, это может объяснить наблюдаемое сосуществование дефицита железа с дефицитом цинка, описанное выше.

Гипотетическая модель прямого и косвенного воздействия цинка на всасывание железа в кишечнике и гомеостаз железа: при адекватном статусе цинка и приеме пищи цинк из желчи и поджелудочной железы, секретируемый в просвет кишечника, стимулирует транспорт железа в кишечнике через PI3K-IRP2-DMT1 и FPN1. . При неадекватном потреблении цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе снижает экспрессию кишечного переносчика железа DMT1 и FPN1, что приводит к увеличению задержки и ингибированию всасывания. Точно так же экскреция цинка из тканей, таких как печень и костный мозг, приводит к снижению уровня цинка в тканях и, как следствие, снижению экспрессии FPN1, что приводит к снижению секреции для нужд эритропоэза.С другой стороны, цинк может предотвращать воспаление и, таким образом, сводить на нет его ингибирующее действие на всасывание железа. Во время достаточного количества цинка передача сигналов роста, опосредованная путем mTORC1, может увеличить потребность в железе и, таким образом, улучшить усвоение железа.

7. Физиологические преимущества цинка, модулирующего гомеостаз железа

Из приведенных выше наблюдений ясно, что статус цинка оказывает заметное влияние на всасывание и метаболизм железа. Возможно, это имеет физиологическое значение и метаболическое преимущество.Известно, что железо и цинк конкурируют с различными метаболическими белками из-за сходства их физико-химических свойств. Установлено, что железо является прооксидантом, а цинк рассматривается как антиоксидант [87]. Следовательно, необходимо контролировать избыточное поступление железа в организм, чтобы поддерживать баланс окислительно-восстановительного статуса. Регулирование абсорбции и мобилизации железа цинком может помочь обеспечить соответствующий окислительно-восстановительный баланс. С другой стороны, цинк является питательным веществом 2-го типа, дефицит которого немедленно проявляется в снижении роста новых тканей и адаптации к более низкой скорости основного обмена [88].Было показано, что цинк индуцирует активность пути mTORC1, основного регулятора роста у млекопитающих [89]. Таким образом, прямая регуляция метаболизма железа цинком может отражать изменение потребности тканей в железе в зависимости от роста на разных этапах жизни.

8. Выводы

Имеющиеся данные экспериментальных животных, перекрестные исследования на людях и генетические исследования ясно указывают на связь содержания цинка в организме с гомеостазом железа.В частности, основной дефицит цинка, по-видимому, вызывает дефицит железа с помощью механизмов, которые блокируют либо кишечную абсорбцию, либо мобилизацию железа из тканей. Исследования in vitro на моделях культур клеток кишечника и исследования на животных указывают на роль цинка в модулировании экспрессии DMT1 и FPN1 соответственно. Следовательно, возможно, что скомпрометированный статус цинка приводит к снижению содержания цинка в поджелудочной железе, что, в свою очередь, снижает всасывание железа в кишечнике за счет снижения экспрессии DMT1 и FPN1.Таким образом, чистый эффект дефицита цинка механически связан с развитием дефицита железа, вызванного как снижением всасывания железа в кишечнике, так и снижением мобилизации железа из мест хранения.

Хотя в этом обзоре подчеркивается взаимосвязь между абсорбцией цинка в кишечнике и мобилизацией железа тканями, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять взаимосвязь между этими важными минералами. Например, нет прямой демонстрации влияния исходного статуса цинка (т.е., цинк в сыворотке) на абсорбцию железа или уровень гепсидина у людей. Типичное исследование биодоступности железа на основе стабильных изотопов с краткосрочным диетическим ограничением цинка могло бы стать шагом вперед в этом направлении. Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять регуляцию метаболизма железа в печени цинком, особенно те, которые касаются экспрессии/активности матриптазы-2, передачи сигналов BMP и ферритинофагии, могут пролить дополнительный свет на влияние цинка на системный метаболизм железа. Поскольку активация PI3K необходима для индукции всасывания железа (по крайней мере, в исследованиях in vitro), а пищевые лиганды, такие как фитиновая кислота и полифенолы, являются известными ингибиторами этого пути, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, влияет ли вклад этих ингибиторов на регуляцию. поглощения железа выходит за рамки хелатирования этих металлов.Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять как краткосрочные, так и долгосрочные последствия ограничения потребления цинка с пищей на метаболизм железа, в частности экспрессию мРНК и белка белков метаболизма железа и влияние на распределение и концентрацию металлов между различными тканями.

Общепризнано, что дефициты железа и цинка сосуществуют, и из вышеприведенных данных ясно, что они действительно негативно взаимодействуют при совместном употреблении. Поскольку исходный дефицит цинка также отрицательно влияет на всасывание железа, коррекция статуса цинка может улучшить результаты терапии препаратами железа у групп населения с риском дефицита цинка.Кроме того, поскольку цинк быстро индуцирует всасывание железа в кишечнике (4 часа), ожидается, что попеременное добавление цинка с последующим приемом железа с временным интервалом улучшит ответ на терапию препаратами железа, и действительно, такие доказательства уже существуют [72].

Благодарности

Мы благодарим Хемалату, директора ICMR-NIN, Бханупракаша Г. Редди, Бхарати Кулкарни и Радхакришну за критический обзор и предложения по рукописи.

Вклад авторов

Этот обзор был разработан Р.П. и П.А.С. П.К. и P.S.Y. написал первый набросок рукописи и иллюстрации под руководством Р.П.Р.П. и П.А.С. просмотрел и отредактировал рукопись. Все авторы одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Индийским советом медицинских исследований (ICMR) и грантом Департамента биотехнологии [BT/PR12128/PEN/20/960/2014], предоставленным R.P. и Британским советом P.A.S. [Грант № 345336311]. К.П. поддерживается UGC-SRF и Newton-Bhabha International Fellowship от British Council-DBT India.Палса и Пунита поддерживаются UGC-SRF/JRF. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1. Golden M.H. Специфические дефициты по сравнению с задержкой роста: питательные вещества типа I и типа II. Новости СКН. 1995; 12:10–14. doi: 10.3109/1356056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Браун К.Х., Ривера Дж.A., Bhutta Z., Gibson R.S., King JC, Lonnerdal B., Ruel MT, Sandtrom B., Wasantwisut E., Hotz C. Международная консультативная группа по цинковому питанию (IZiNCG), технический документ №1. Оценка риска дефицита цинка в популяциях и варианты борьбы с ним. Еда. Нутр. Бык. 2004; 25:S99–S203. [PubMed] [Google Scholar]3. Наир К.М., Айенгар В. Содержание железа, биодоступность и факторы, влияющие на статус железа у индийцев. Индийский Дж. Мед. Рез. 2009; 130: 634–645. [PubMed] [Google Scholar]4. Гибсон Р.С., Рабой В., Кинг Дж. К. Влияние фитатов в продуктах растительного происхождения на биодоступность железа и цинка, установление диетических требований и разработка программ и политики. Нутр. 2018; 76:793–804. doi: 10.1093/nutrit/nuy028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Lonnerdal B. Диетические факторы, влияющие на усвоение цинка. Дж. Нутр. 2000; 130:1378С–1383С. doi: 10.1093/jn/130.5.1378S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Уиттакер П. Взаимодействие железа и цинка у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1998; 68:442С–446С.doi: 10.1093/ajcn/68.2.442S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Фишер Уокер К., Кордас К., Штольцфус Р.Дж., Блэк Р.Э. Интерактивное влияние железа и цинка на биохимические и функциональные результаты в испытаниях пищевых добавок. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2005; 82: 5–12. doi: 10.1093/ajcn/82.1.5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Эль Хенди Х.А., Юсеф М.И., Або Эль-Нага Н.И. Влияние дефицита цинка в рационе на гематологические и биохимические параметры и концентрации цинка, меди и железа у растущих крыс.Токсикология. 2001; 167: 163–170. doi: 10.1016/S0300-483X(01)00373-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Гейзер Дж., Венкен К.Дж.Т., Де Лиль Р.К., Эндрюс Г.К. Мышиная модель энтеропатического акродерматита: потеря транспортера цинка в кишечнике ZIP4 (Slc39a4) нарушает нишу стволовых клеток и целостность кишечника. PLoS Gen. 2012; 8:e1002766. doi: 10.1371/journal.pgen.1002766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Прасад А.С., Оберлеас Д., Вольф П., Хорвиц Х.П. Исследования дефицита цинка: изменения активности микроэлементов и ферментов в тканях крыс с дефицитом цинка.Дж. Клин. расследование 1967; 46: 549–557. doi: 10.1172/JCI105556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Найлс Б.Дж., Клегг М.С., Ханна Л.А., Чжоу С.С., Момма Т.Ю., Хонг Х., Кин К.Л. Накопление железа, вызванное дефицитом цинка, является следствием изменений активности связывания белков, регулирующих железо, транспортеров железа и запасающих железо белков. Дж. Биол. хим. 2008; 283:5168–5177. doi: 10.1074/jbc.M7000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Эргул А.Б., Тураноглу Ч., Каракукчу Ч., Караман С., Торун Ю.А. Повышенный дефицит железа и железодефицитная анемия у детей с дефицитом цинка. Евразийский J. Med. 2018;50:34–37. doi: 10.5152/eurasianjmed.2018.17237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Ма А.Г., Чен Х.С., Сюй Р.Х., Чжэн М.С., Ван Ю., Ли Дж.С. Сравнение сывороточных уровней железа, цинка и меди у беременных женщин с анемией и без анемии в Китае. Азия Пак. Дж. Клин. Нутр. 2004; 13: 348–352. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоутон Л.А., Парнелл В.Р., Thomson C.D., Green TJ, Gibson R.S., Timothy J. Цинк в сыворотке крови является основным предиктором анемии и опосредует влияние селена на гемоглобин у детей школьного возраста в национальном репрезентативном исследовании в Новой Зеландии, 2. J. Nutr. 2016; 146:1670–1676. doi: 10.3945/jn.116.235127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Гибсон Р.С., Абебе Ю., Стейблер С., Аллен Р.Х., Весткотт Дж.Э., Стокер Б.Дж., Кребс Н.Ф., Хэмбидж К.М. Цинк, беременность, инфекция и железо, но не статус витамина B-12 или фолиевой кислоты, определяют уровень гемоглобина во время беременности в Южной Эфиопии.Дж. Нутр. 2008; 138: 581–586. doi: 10.1093/jn/138.3.581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Ямаджи С., Теннант Дж., Тэнди С., Уильямс М., Сингх Срай С.К., Шарп П. Цинк регулирует функцию и экспрессию переносчиков железа DMT1 и IREG1 в клетках Caco-2 кишечника человека. ФЭБС лат. 2001; 507: 137–141. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02953-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Согласованная экспрессия и локализация переносчиков железа и цинка объясняют железо-цинковые взаимодействия во время поглощения в клетках Caco-2: последствия для поглощения железа энтероцитами.Дж. Нутр. Биохим. 2012; 23:1146–1154. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.06.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Келлехер С.Л., Лоннердал Б. Добавки цинка снижают всасывание железа за счет возрастных изменений в экспрессии переносчиков железа в тонком кишечнике у крысят-сосунков. Дж. Нутр. 2006; 136:1185–1191. doi: 10.1093/jn/136.5.1185. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Взаимодействие железо-цинк во время поглощения в клеточной линии Caco-2 кишечника человека: кинетический анализ и возможный механизм.Индиан Дж. Биохим. Биофиз. 2009; 46: 299–306. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кондайя П., Аслам М.Ф., Машурабад П., Шарп П.А., Пуллахандам Р. Цинк индуцирует поглощение железа и экспрессию DMT1 в клетках Caco-2 посредством зависимого от PI3K/IRP2 механизма. Биохим. Дж. 2019; 476:1573–1583. doi: 10.1042/BCJ20180939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Гулек С., Андерсон Г.Дж., Коллинз Дж.Ф. Механистические и регуляторные аспекты всасывания железа в кишечнике. Являюсь. Дж. Физиол Гастроинтест. Физиол печени. 2014; 307:G397–G409.doi: 10.1152/jpgi.00348.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Макки А.Т., Вулпе К.Д., Смит А. Механизмы всасывания железа из гема и негема: уроки наследственных нарушений метаболизма железа. Биометаллы. 2005; 18: 339–348. doi: 10.1007/s10534-005-3708-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Халлберг Л. Биодоступность пищевого железа у человека. Анну. Преподобный Нутр. 1981; 1: 123–147. doi: 10.1146/annurev.nu.01.070181.001011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Маккай А.Т., Барроу Д., Латунде-Дада Г.О., Рольфс А., Сагер Г., Мудали Э., Мудали М., Ричардсон С., Барлоу Д., Бомфорд А. и др. Железорегулируемая редуктаза железа, связанная с абсорбцией пищевого железа. Наука. 2001; 291:1755–1759. doi: 10.1126/science.1057206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Гуншин Х., Маккензи Б., Бергер Ю.В., Гуншин Ю., Ромеро М.Ф., Борон В.Ф., Нуссбергер С., Голлан Дж.Л., Хедигер М.А. Клонирование и характеристика металл-ионного переносчика млекопитающих с протонной связью.Природа. 1997; 388: 482–488. дои: 10.1038/41343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Мансиас Дж.Д., Понтано Вайтес Л., Ниссим С., Бьянкур Д.Э., Ким А.Дж., Ван С., Лю Ю., Гесслинг В., Киммельман А.С., Харпер Дж.В. Ферритинофагия через NCOA4 необходима для эритропоэза и регулируется железозависимым HERC2-опосредованным протеолизом. электронная жизнь. 2015;4:e10308. doi: 10.7554/eLife.10308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Бэрроу Д., Мирет С., Бомфорд А., Питерс Т.Дж., Фарзане Ф. и др. Новый дуоденальный транспортер, регулируемый железом, IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток. Мол. Клетка. 2000; 5: 299–309. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80425-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Маккай А.Т., Вулпе К.Д. Гомолог церулоплазмина гефестин и контроль всасывания железа в кишечнике. Клетки крови Мол. Дис. 2002; 29: 367–375. doi: 10.1006/bcmd.2002.0576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж., Пау Б.Х., Дреджер А., Барут Б., Запата А. и др. Позиционное клонирование ферропортина 1 рыбок данио идентифицирует консервативный экспортер железа у позвоночных. Природа. 2000; 403: 776–781. doi: 10.1038/35001596. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Harding C., Heuser J., Stahl P. Опосредованный рецептором эндоцитоз трансферрина и рециркуляция рецептора трансферрина в ретикулоцитах крысы. Дж. Клеточная биология. 1983; 97: 329–339. doi: 10.1083/jcb.97.2.329.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Маккензи Э.Л., Ивасаки К., Цудзи Ю. Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2008; 10: 997–1030. doi: 10.1089/ars.2007.1893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Кейси Дж.Л., Хенце М.В., Келлер Д.М., Коуман С.В., Руо Т.А., Клауснер Р.Д., Харфорд Дж.Б. Элементы, реагирующие на железо: регуляторные последовательности РНК, которые контролируют уровни и трансляцию мРНК.Наука. 1988; 240:924–928. doi: 10.1126/science.2452485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ганц Т. Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления. Кровь. 2003; 102: 783–788. doi: 10.1182/blood-2003-03-0672. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Qiao B., Sugianto P., Fung E., Del-Castillo-Rueda A., Moran-Jimenez MJ, Ganz T., Nemeth E. Индуцированный гепсидином эндоцитоз ферропортина зависит от убиквитинирования ферропортина. Клеточный метаб. 2012;15:918–924. дои: 10.1016/J.Cmet.2012.03.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М., Ганц Т., Каплан Дж. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004;306:2090–2093. doi: 10.1126/science.1104742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Валле Б.Л., Фальчук К.Х. Биохимические основы физиологии цинка. Физиол. 1993; 73:79–118. doi: 10.1152/physrev.1993.73.1,79. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Кинг Дж. К., Шамес Д. М., Вудхаус Л. Р. Гомеостаз цинка у человека. Дж. Нутр. 2000; 130:1360S–1366S. doi: 10.1093/jn/130.5.1360S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Кондомина Дж., Зорноза-Сабина Т., Гранеро Л., Полаче А. Кинетика транспорта цинка in vitro в тонком и толстом кишечнике крыс: взаимодействие с медью. Евро. Дж. Фарм. науч. 2002; 16: 289–295. doi: 10.1016/S0928-0987(02)00125-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Вудхаус Л.Р., Лоу Н.М., Рэндольф Дж. М., Сазерленд Б., Тернлунд Дж. Р., Джексон М. Дж., Кинг Дж. К. Гомеостаз цинка при истощении и восполнении диетического цинка у людей. Фасеб. Дж. 1997; 11:1128. [Google Академия]44. Лиуцци Дж.П., Бобо Дж.А., Лихтен Л.А., Самуэльсон Д.А., Казинс Р.Дж. Отзывчивые гены-транспортеры внутри мышиной кишечно-панкреатической оси формируют основу гомеостаза цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:14355–14360. doi: 10.1073/pnas.0406216101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Камбе Т., Yamaguchi-Iwai Y., Sasaki R., Nagao M. Обзор переносчиков цинка у млекопитающих. Ячейка Мол. Жизнь наук. 2004; 61: 49–68. doi: 10.1007/s00018-003-3148-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция. Анну. Преподобный Нутр. 2009; 29: 153–176. doi: 10.1146/annurev-nutr-033009-083312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Люцци Дж.П., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих. Анну. Преподобный Нутр. 2004; 24:151–172. doi: 10.1146/annurev.нутр.24.012003.132402. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Ван Ф.Д., Ким Б.Е., Дафнер-Битти Дж., Петрис М.Дж., Эндрюс Г., Эйде Д.Дж. Мутации энтеропатического акродерматита влияют на транспортную активность, локализацию и чувствительный к цинку транспорт переносчика цинка ZIP4 мыши. Гум. Мол. Ген. 2004; 13: 563–571. doi: 10.1093/hmg/ddh049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Камбе Т., Эндрюс Г.К. Новый протеолитический процессинг эктодомена переносчика цинка ZIP4 (SLC39A4) при дефиците цинка ингибируется мутациями при энтеропатическом акродерматите.Мол. Клетка. биол. 2009; 29: 129–139. doi: 10.1128/MCB.00963-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Ван Ф., Ким Б.Е., Петрис М.Дж., Эйде Д.Дж. Белок Zip5 млекопитающих представляет собой переносчик цинка, локализующийся на базолатеральной поверхности поляризованных клеток. Дж. Биол. Хим. 2004; 279:51433–51441. doi: 10.1074/jbc.M408361200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Дафнер-Битти Дж., Куо Ю.М., Гитшир Дж., Эндрюс Г.К. Адаптивный ответ на диетический цинк у мышей включает дифференциальную клеточную локализацию и регуляцию цинком транспортеров цинка ZIP4 и ZIP5.Дж. Биол. хим. 2004; 279:49082–49090. doi: 10.1074/jbc.M409962200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Palmiter R.D. Защита от токсичности цинка с помощью металлотионеина и транспортера цинка 1. Proc. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:4918–4923. doi: 10.1073/pnas.0401022101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Пальмитер Р.Д., Финдли С.Д. Клонирование и функциональная характеристика переносчика цинка млекопитающих, придающего устойчивость к цинку. EMBO J. 1995; 14: 639–649. doi: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07042.х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. МакМахон Р.Дж., Казинс Р.Дж. Регуляция переносчика цинка ZnT-1 с помощью диетического цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 1998; 95:4841–4846. doi: 10.1073/pnas.95.9.4841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Уэстни М.Э., Хаус В.А., Барнс Р.М., Субраманиан К.Н. Кинетика метаболизма цинка: изменение в зависимости от диеты, генетики и болезней. Дж. Нутр. 2000; 130:1355С–1359С. doi: 10.1093/jn/130.5.1355S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Хэмбидж К.М., Миллер Л.В., Весткотт Дж.Э., Шэн С., Кребс Н.Ф. Биодоступность цинка и гомеостаз. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2010; 91:1478С–1483С. doi: 10.3945/ajcn.2010.28674I. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Уильямс Р.Б., Миллс К.Ф. Экспериментальное производство дефицита цинка у крыс. бр. Дж. Нутр. 1970; 24: 989–1003. doi: 10.1079/BJN19700102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Го Л., Лихтен Л.А., Рю М.С., Люцци Дж.П., Ван Ф., Казинс Р.Дж. Взаимодействие STAT5-глюкокортикоидный рецептор и MTF-1 регулируют экспрессию ZnT2 (Slc30a2) в ацинарных клетках поджелудочной железы.проц. Натл. акад. науч. США. 2010;107:2818–2823. doi: 10.1073/pnas.01107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Мостафа В.З., Аль-Зайер А.А. Энтеропатический акродерматит в Саудовской Аравии. Междунар. Дж. Дерматол. 1990; 29: 134–138. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb04086.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Сридхар Б., Наир К.М. Модуляция аконитазы, металлотионеина и окислительного стресса в кишечнике крыс с дефицитом цинка во время восполнения запасов цинка и железа. Свободный Радик. биол. Мед. 2005; 39: 999–1008.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2005.05.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Роджерс Дж.М., Лоннердал Б., Херли Л.С., Кин К.Л. Концентрации железа и цинка и удержание 59Fe в развивающихся плодах крыс с дефицитом цинка. Дж. Нутр. 1987; 117: 1875–1882. дои: 10.1093/jn/117.11.1875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Чжэн Д., Килле П., Фини Г.П., Каннингем П., Хэнди Р.Д., Хогстранд С. Динамические транскриптомные профили жабр рыбок данио в ответ на добавление цинка. БМС Геном. 2010;11:553.дои: 10.1186/1471-2164-11-553. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Грэм Р.Д., Кнез М., Уэлч Р.М. Успехи в агрономии. Том 115. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2012 г. В какой степени дефицит пищевого железа у людей во всем мире обусловлен основным дефицитом цинка? стр. 1–40. [Google Академия]64. Кнез М., Грэм Р.Д., Уэлч Р.М., Стангулис Дж.К. Новые взгляды на регуляцию абсорбции железа с помощью клеточных концентраций цинка у людей. крит. Преподобный Food Sci. Нутр.2017;57:2128–2143. doi: 10.1080/10408398.2015.1050483. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Соломонс Н.В., Джейкоб Р.А. Исследования биодоступности цинка у людей: влияние гемового и негемового железа на усвоение цинка. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1981; 34: 475–482. doi: 10.1093/ajcn/34.4.475. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Соломонс Н.В., Пинеда О., Витери Ф., Сандстед Х.Х. Исследования биодоступности цинка у людей: механизм кишечного взаимодействия негемового железа и цинка.Дж. Нутр. 1983; 113: 337–349. doi: 10.1093/jn/113.2.337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Sandstrom B., Davidsson L., Cederblad A., Lonnerdal B. Пероральное железо, пищевые лиганды и абсорбция цинка. Дж. Нутр. 1985; 115: 411–414. doi: 10.1093/jn/115.3.411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Взаимодействия железо-цинк и кальций-железо в связи с абсорбцией цинка и железа. проц. Нутр. соц. 1995; 54: 465–473. doi: 10.1079/PNS19950015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Дэвидссон Л., Альмгрен А., Сандстром Б., Харрелл Р.Ф. Поглощение цинка у взрослых людей: эффект обогащения железом. бр. Дж. Нутр. 1995; 74: 417–425. doi: 10.1079/BJN19950145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Харви Л.Дж., Дейнти Дж.Р., Холландс В.Дж., Булл В.Дж., Хугеверфф Дж.А., Фоксалл Р.Дж., МакАнена Л., Стрейн Дж.Дж., Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Влияние добавок железа в высоких дозах на фракционное всасывание цинка и состояние беременных женщин. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2007; 85: 131–136. doi: 10.1093/ajcn/85.1.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Россандер-Хультен Л., Брюн М., Сандстром Б., Лоннердал Б., Халлберг Л. Конкурентное ингибирование абсорбции железа марганцем и цинком у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 152–156. doi: 10.1093/ajcn/54.1.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Аларкон К., Колстерен П.В., Прада А.М., Чиан А.М., Веларде Р.Э., Печо И.Л., Хори Т.Ф. Влияние раздельного введения цинка или цинка и витамина А на реакцию гемоглобина, рост и диарею у маленьких перуанских детей, получающих терапию препаратами железа для лечения анемии.Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 1276–1282. doi: 10.1093/ajcn/80.5.1276. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Деккер Л.Х., Вилламор Э. Добавки цинка у детей не связаны со снижением концентрации гемоглобина. Дж. Нутр. 2010; 140:1035–1040. doi: 10.3945/jn.109.119305. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Колфилд Л.Э., Завалета Н., Чен П., Коломбо Дж., Каннасс К. Минеральный статус перуанских младенцев без анемии, принимающих сироп железа и меди с цинком или без него в возрасте от 6 до 18 месяцев: рандомизированное контролируемое исследование.Питание. 2013;29:1336–1341. doi: 10.1016/j.nut.2013.05.023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Блэк М.М., Баки А.Х., Заман К., Аке Перссон Л., Эль Арифин С., Ле К., МакНэри С.В., Парвин М., Хамадани Дж.Д., Блэк Р.Э. Добавки железа и цинка способствуют развитию моторики и исследовательского поведения у бангладешских младенцев. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 903–910. doi: 10.1093/ajcn/80.4.903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Гуншин Х., Ди Ренцо К., Фудзивара Ю., Эндрюс Н.C. Метаболизм железа у мышей с целенаправленными мутациями гена DMT1 в тонком кишечнике и эритроидных предшественниках. Гастроэнтерология. 2004;126:А23. [Google Академия] 77. Тэнди С., Уильямс М., Леггетт А., Лопес-Хименес М., Дедес М., Рамеш Б., Срай С.К., Шарп П. Экспрессия Nramp2 связана с pH-зависимым поглощением железа через апикальную мембрану кишечника человека Caco. -2 клетки. Дж. Биол. хим. 2000; 275:1023–1029. doi: 10.1074/jbc.275.2.1023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Троадек М.Б., Уорд Д.М., Ло Э., Каплан Дж., Де Доменико И. Индукция транскрипции FPN1 с помощью MTF-1 раскрывает роль ферропортина в оттоке переходных металлов. Кровь. 2010; 116:4657–4664. doi: 10.1182/blood-2010-04-278614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Pinilla-Tenas JJ, Sparkman BK, Shawki A., Illing AC, Mitchell CJ, Zhao N., Liuzzi JP, Cousins ​​RJ, Knutson MD, Mackenzie B. Zip14 представляет собой сложный переносчик ионов металлов широкого спектра действия, чьи функциональные свойства поддерживают роль в клеточном поглощении цинка и железа, не связанного с трансферрином.Являюсь. Дж. Физиол. Клетка. Физиол. 2011; 301:C862–C871. doi: 10.1152/ajpcell.00479.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Метфессель А.Х., Спенсер Х. Метаболизм цинка у крыс. II. Секреция цинка в кишечник. Дж. Заявл. Физиол. 1973; 34: 63–67. doi: 10.1152/jappl.1973.34.1.63. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Салливан Дж.Ф., Уильямс Р.В., Уайзкарвер Дж., Этцель К., Джеттон М.М., Маги Д.Ф. Содержание цинка в желчи и соке поджелудочной железы свиней с дефицитом цинка. проц. соц.Эксп. биол. Мед. 1981; 166: 39–43. doi: 10.3181/00379727-166-41021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Монтгомери М.Л., Шелин Г.Е., Чайкофф И.Л. Выведение введенного цинка с соком поджелудочной железы, соком двенадцатиперстной кишки и желчью собаки измеряется его радиоактивным изотопа. Дж. Эксп. Мед. 1943; 78: 151–159. doi: 10.1084/jem.78.3.151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Салливан Дж.Ф., Берч Р.Э., Куигли Дж.Х., Маги Д.Ф. Дефицит цинка и снижение секреторной реакции поджелудочной железы.Являюсь. Дж. Физиол. 1974; 227: 105–108. doi: 10.1152/ajplegacy.1974.227.1.105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Кребс Н.Э., Хэмбидж К.М. Метаболизм цинка и гомеостаз: применение методов трассировки к физиологии цинка человека. Биометаллы. 2001; 14: 397–412. doi: 10.1023/A:1012942409274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Пандол С.Дж. Экзокринная поджелудочная железа. Серия коллоквиумов по физиологии интегрированных систем: от молекулы к функции. Том 3. Морган и Клейпул; Сан-Рафаэль, Калифорния, США: 2011 г.стр. 1–64. [Google Академия]86. Браун К.Х., Вюлер ​​С.Е., Пирсон Дж.М.Дж.Ф., Бюллетень Н. Значение цинка в питании человека и оценка глобальной распространенности дефицита цинка. Еда Нутр. Бык. 2001; 22:113–125. doi: 10.1177/156482650102200201. [CrossRef] [Google Scholar]87. Килари С., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Цинк ингибирует индуцированную окислительным стрессом передачу сигналов железа и апоптоз в клетках Caco-2. Свободный Радик. биол. Мед. 2010;48:961–968. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89.Линч С.Дж., Патсон Б.Дж., Гудман С.А., Трапольси Д., Кимбалл С.Р. Цинк стимулирует активность протеинкиназы mTOR, регулируемой инсулином и питательными веществами. Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 2001; 281:E25–E34. doi: 10.1152/ajpendo.2001.281.1.E25. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Взаимодействует ли экскреция цинка в кишечнике с абсорбцией железа в кишечнике?

Питательные вещества. 2019 авг; 11(8): 1885.

Palsa Kondaiah

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

Puneeta Singh Yaduvanshi

ICMR Национальный институт питания 99005 1 , Hyderabad 500 007, India

Paul A Sharp

2 Департамент наук о питании, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Raghu Pullakhandam

1 , HyderabadMR, Национальный институт биохимии, отдел питания, Hyderabad 500 007, Индия

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

2 Департамент диетологии, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Получено 8 июля 2019 г.; Принято 8 августа 2019 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Эта статья цитировалась в других статьях в PMC. .

Abstract

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и здоровья. Дефицит этих питательных веществ широко распространен среди населения, но его можно смягчить за счет добавок и обогащения пищи.Поперечные исследования на людях показали положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа. Диетическое ограничение цинка или кишечный специфический условный нокаут ZIP4 (SLC39A4), кишечного переносчика цинка, у экспериментальных животных продемонстрировали железодефицитную анемию и накопление железа в тканях. Точно так же повышенное накопление железа наблюдалось в культивируемых клетках, подвергшихся воздействию среды с дефицитом цинка. Эти результаты в совокупности указывают на потенциальную роль цинка в модулировании всасывания железа в кишечнике и его мобилизации из тканей.Исследования на моделях культур клеток кишечника демонстрируют, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт посредством индукции экспрессии переносчика двухвалентного металла-1 (DMT1) и ферропортина (FPN1) соответственно. Интересно отметить, что клетки кишечника подвергаются воздействию очень высоких уровней цинка через секрецию поджелудочной железы, что является основным путем выведения цинка из организма. Следовательно, цинк, по-видимому, модулирует метаболизм железа, возможно, посредством регулирования уровней DMT1 и FPN1.Здесь мы критически рассмотрели имеющиеся доказательства для выдвижения гипотезы о новом механизме оси Zinc-DMT1/FPN1 в регуляции всасывания железа в кишечнике и накопления железа в тканях, чтобы облегчить будущие исследования, направленные на понимание еще неуловимых механизмов взаимодействия железа и цинка.

Ключевые слова: железо, цинк, взаимодействия, DMT1, ZIP4, поджелудочная железа, метаболизм, гомеостаз, кишечник, клетки Caco-2

1. Введение

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и поддержания здоровья.Физиологически железо определяется как питательное вещество 1-го типа, а цинк — как питательное вещество 2-го типа [1]. Недостаточность нутриентов типа 1 (т.е. железа, кальция, йода, витаминов А и В) проявляется снижением запасов с последующим снижением функциональных компонентов плазмы, тогда как дефицит питательных веществ типа 2 (т.е. цинка, белка, натрия и воды) проявляется клиническими симптомами. например, нарушению роста предшествует снижение функциональных уровней в плазме. Таким образом, оценка гемоглобина или сывороточного ферритина/трансферринового рецептора служат ранними диагностическими маркерами анемии и дефицита железа, в то время как не существует установленных биомаркеров дефицита цинка [2].Низкая плотность и биодоступность железа из типичных вегетарианских продуктов являются основным этиологическим фактором высокой распространенности анемии среди населения в целом [3,4]. Фитиновая кислота, распространенный вторичный метаболит растительной пищи, хелатирует пищевое железо и ограничивает его всасывание в кишечнике. Поскольку фитиновая кислота также ингибирует абсорбцию цинка, более высокий риск дефицита цинка ожидается в популяциях с высокой распространенностью анемии, задержкой роста и высоким содержанием фитатов в основных рационах [2,5]. Учитывая влияние этих недостатков на общее состояние здоровья, особенно у детей и беременных женщин, следует рассмотреть возможность коррекции этих недостатков с помощью терапевтических подходов или методов обогащения пищевых продуктов.

Испытания комбинированных добавок железа и цинка на людях и животных выявили негативные взаимодействия, но имеются противоречивые данные о направлении и масштабах этих взаимодействий [6,7]. Было высказано предположение, что взаимодействие железо-цинк происходит посредством конкуренции за специфический транспортный белок во время всасывания в кишечнике; однако точные механизмы остаются неясными. С другой стороны, дефицит цинка, изученный с помощью экспериментальных моделей животных и исследований in vitro, вызывает железодефицитную анемию, накопление железа в тканях и клетках [8,9,10,11].Поперечные исследования на людях выявили положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа [12,13,14,15]. Исследования в культуре клеток кишечника и экспериментальных животных моделях также продемонстрировали модуляцию экспрессии транспортера железа и регуляторных белков железа цинком [11,16,17,18,19]. Мы продемонстрировали, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт в клетках кишечника посредством индукции экспрессии DMT1 и FPN1 [16,17,19,20]. Следовательно, цинк, по-видимому, является ключевым модулятором абсорбции железа в кишечнике и распределения железа в тканях, возможно, опосредованного посредством регуляции уровней DMT1 и FPN1.

Здесь мы рассмотрели механизм гомеостаза железа и цинка и их взаимодействие как на уровне кишечной абсорбции, так и на уровне мобилизации тканей в контексте статуса цинка. Из имеющихся данных следует, что ось цинк-DMT1/FPN1 является критическим фактором, определяющим изменения гомеостаза железа, вызванные дефицитом цинка, и помогает понять механизм взаимодействия железа и цинка.

2. Гомеостаз железа

У млекопитающих железо высоко консервативно и не существует обязательных путей его экскреции.Базальные потери железа из-за выделения кишечных клеток, пота и мочи, а также повышенная потребность из-за всплесков роста у младенцев и подростков и беременности компенсируются одновременной модуляцией всасывания железа в кишечнике. Кроме того, железо хранится и перерабатывается в организме и, таким образом, противостоит краткосрочным нарушениям диеты [21]. Механические аспекты абсорбции, транспорта, хранения, переработки и регулирования железа представлены и описаны ниже.

Абсорбция железа и гомеостаз: негемовое железо пищи сначала восстанавливается до двухвалентной формы с помощью Dcytb и поглощается через DMT1 на апикальной поверхности энтероцитов.Железо пищевого гема поглощается через HCP 1 и расщепляется внутри клетки с помощью HO-1 с высвобождением железа. Внутри энтероцита железо либо хранится в виде ферритина, либо транспортируется в кровоток. На базолатеральной мембране двухвалентное железо транспортируется через FPN1 в сочетании с его окислением с помощью HEPH. Стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами через CD91/CD163 и расщепляются в лизосомальных компартментах с высвобождением железа, которое затем выводится в цитозоль через DMT1. Затем железо транспортируется из макрофага через FPN1, возможно, в сочетании с зависимым от церулоплазмина окислением железа.В крови трехвалентное железо транспортируется связанным с Tf и доставляется к тканям-мишеням, костному мозгу, печени и мышцам посредством TfR-зависимого опосредованного пути эндоцитоза. Когда запасы железа достаточны, гепсидин высвобождается из печени в кровь, что, в свою очередь, ингибирует опосредованное FPN1 высвобождение железа из клеток кишечника и других тканей, участвующих в мобилизации железа.

2.1. Поглощение и переработка железа

Пищевое железо существует либо в гемовой (животная пища), либо в негемовой форме (растительная пища), но последняя является преобладающим источником железа в рационе [22,23].Эпителиальные клетки ворсинок, известные как энтероциты, в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки специализируются на быстрой транспортировке как гемового, так и негемового железа из просвета в кровь. Поглощение гемового железа опосредовано белком-переносчиком гема (HCP1), который подвергается внутриклеточной деградации гемоксигеназой (HO-1) с высвобождением железа внутри энтероцита [21]. Всасывание негемового железа зависит от растворимости трехвалентного железа в желудочной среде и его восстановления до двухвалентной формы соединениями, такими как аскорбиновая кислота, в двенадцатиперстной кишке [21,24].Кроме того, растворимое трехвалентное железо, возможно, связанное с пептидами, органическими кислотами или аминокислотами, сначала восстанавливается дуоденальным цитохромом b (Dcytb) [25], а затем поглощается энтероцитами через ДМТ-1, протонно-связанное растворенное вещество. белок-носитель [26]. После того как железо попало в энтероцит, возможны два пути его обработки: перенос через базолатеральную мембрану или связывание со специфическим цитоплазматическим белком ферритином. Выбранный путь определяется потребностями организма в железе. В условиях избытка железа металл перед хранением окисляется до Fe 3+ на ферритиновой оболочке [21,24].Имеются данные о том, что железо, хранящееся в ферритине, может быть повторно мобилизовано путем нацеливания ферритина на аутолизосомы в процессе, называемом ферритинофагией [27]. Когда потребности высоки, железо преимущественно проходит через базолатеральную мембрану в портальную циркуляцию посредством последовательного действия FPN1 и гефестина (HEPH) [28,29]. FPN1, трансмембранный белок, содержащийся в большом количестве на базолатеральной мембране поляризованных энтероцитов, экспортирует клеточное железо в кровоток. Действительно, FPN1 является единственным известным на сегодняшний день экспортером железа [28,30,31].

Гефестин, трансмембранный белок с медь-зависимой ферроксидазной активностью, преимущественно присутствует на базолатеральной стороне поляризованных энтероцитов и преобразует двухвалентное железо (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ) форму. В кровотоке апо-трансферрин (Tf) связывается с трехвалентным железом и способствует его транспортировке в плазме крови. Железо, связанное с трансферрином, доставляется к тканям-мишеням; большинство из них попадает в костный мозг посредством эндоцитоза, опосредованного трансферриновым рецептором (TfR), и направляется в функциональные пулы (такие как гемоглобин в эритроцитах) или хранится в ферритине [32].Макрофаги, происходящие из селезенки, печени и костного мозга, поглощают стареющие эритроциты посредством фагоцитоза, а железо рециркулируется с помощью FPN1/церулоплазмина (медь-зависимая ферроксидаза) для повторного использования в метаболизме [32,33,34]. Подсчитано, что для эритропоэза требуется около 20 мг/день железа, которое должно быть обеспечено за счет вновь абсорбированного пищевого железа и железа, переработанного из стареющих эритроцитов (эритроцитов) [34]. Типичное усвояемое пищевое железо находится в диапазоне 1,2–2 мг/день, поэтому переработка железа, полученного из эритроцитов, имеет решающее значение для поддержания баланса железа.В дополнение к статусу железа физиологические факторы, такие как воспаление, снижают абсорбцию железа, в то время как рост новых тканей увеличивает потребность и, следовательно, абсорбцию.

2.2. Регуляция клеточного и системного гомеостаза железа

Гомеостаз клеточного железа регулируется белками-регуляторами железа 1 и 2 (IRP1 и IRP2) посредством механизмов трансляционного контроля. IRP связываются с железочувствительными элементами (IRE), вторичными структурами РНК «стебель-петля», присутствующими в 3′- и 5′-нетранслируемых областях (UTR) транскриптов мРНК для белков метаболизма железа, включая DMT1, ферритин, FPN1 и TfR1 [35]. ].Когда внутриклеточные концентрации железа низкие, связывание с IRP высокое, что приводит к стабилизации транскриптов, содержащих IRE, в 3′-UTR (например, TfR1 и DMT1) и репрессии трансляции транскриптов, содержащих IRE, в 5′-UTR. (например, ферритин и FPN1) (34). Конечным эффектом является увеличение TfR1/DMT1 и снижение экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к повышению концентрации лабильного железа до нормального уровня. И наоборот, когда концентрации лабильного железа высоки, связывание IRPs с IREs снижается, что приводит к снижению TfR1 и DMT1 и увеличению экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к снижению абсорбции и увеличению мобилизации (34).

Поскольку места хранения железа (печень) отличаются от мест его поступления (кишечник), эти ткани должны взаимодействовать друг с другом, чтобы регулировать всасывание и мобилизацию железа. Гепсидин, богатый цистеином катионный пептид из 25 аминокислот, синтезируемый и секретируемый печенью, идентифицирован как ключевой регулятор гомеостаза железа у млекопитающих [36,37,38]. Гепсидин, регулируемый железом в печени, ингибирует всасывание железа за счет уменьшения оттока железа из запасающих тканей и из энтероцитов. Гепсидин достигает этого путем связывания с экспортером железа FPN1, что приводит к его эндоцитозу и внутриклеточной деградации, что приводит к снижению опосредованного FPN1 транспорта железа во внеклеточные жидкости и увеличению удержания железа в клетках [38,39].В дополнение к статусу железа экспрессия гепсидина также модулируется воспалением, неэффективным эритропоэзом и гипоксией [37].

3. Гомеостаз цинка

Гомеостатическая регуляция метаболизма цинка осуществляется за счет увеличения абсорбции при дефиците и экскреции при восполнении запасов цинка () [40]. Цинк повсеместно присутствует во всех тканях, его самые высокие уровни обнаруживаются в мышцах и костях, за которыми следует печень. Содержание цинка в организме стабильно в широком диапазоне концентраций цинка в пище, что указывает на эффективные гомеостатические механизмы [41].Всасывание и экскреция цинка в желудочно-кишечном тракте являются основными механизмами поддержания гомеостаза цинка. Всасывание цинка происходит по всему тонкому кишечнику с максимальной скоростью всасывания в тощей кишке, но двенадцатиперстная кишка способствует максимальному всасыванию цинка из-за воздействия на нее более высоких концентраций цинка после еды [42]. После этого избыток эндогенного цинка может секретироваться в кишечник и выводиться с фекалиями [41]. Таким образом, баланс кишечной абсорбции и эндогенные потери цинка с фекалиями являются двумя важными путями, регулирующими гомеостаз цинка.При дефиците цинка или ограниченном потреблении цинка с пищей экскреция цинка с фекалиями падает с одновременным увеличением всасывания в кишечнике, таким образом сохраняется концентрация цинка в тканях/плазме [41,43,44]. С другой стороны, при избытке цинка экскреция цинка с фекалиями увеличивается, в то время как абсорбция не изменяется. Следовательно, тонкий баланс эндогенных потерь регулирует гомеостаз цинка во всем организме, так что уровни цинка в плазме остаются стабильными, за исключением случаев серьезного дефицита цинка [41].Механизмы, участвующие в абсорбции цинка в кишечнике, и особая роль поджелудочной железы в эндогенной экскреции цинка описаны ниже.

Всасывание цинка и гомеостаз. Цинк, поступающий с пищей, и цинк, выделяемый с секретом поджелудочной железы, всасываются через ZIP4 на апикальной поверхности энтероцита и транспортируются в кровоток через ZnT1. Цинк в плазме, связанный с альбумином (основная часть) или в свободной форме, поглощается периферическими тканями, такими как печень, костный мозг, яички, почки, кожа, сердце, скелетные мышцы и поджелудочная железа.В поджелудочной железе ZIP5 изолирует цинк из плазмы, он включается в гранулы зимогена через ZnT2 и выводится с секретом поджелудочной железы. Абсорбированный цинк теряется с фекалиями, мочой, спермой и потом, среди которых экскреция с фекалиями чувствительна к цинковому статусу хозяина. Кроме того, при недостаточности цинка уровень цинка в плазме поддерживается за счет секреции цинка только из определенных тканей, таких как печень, костный мозг и яички, в то время как он строго сохраняется в сердце, скелетных мышцах, коже и почках.Таким образом, энтеральная экскреция цинка через билиарно-панкреатическую ось поддерживает баланс цинка за счет модуляции экскреции во время насыщения, в то время как истощению цинка противодействует повышенная абсорбция, опосредованная ZIP4, в кишечнике. Кроме того, во время дефицита несколько определенных тканей выделяют цинк в плазму (двойные стрелки) и способствуют поддержанию пула цинка в плазме при неадекватном потреблении или дефиците.

Абсорбция и экскреция цинка

Идентификация двух семейств переносчиков цинка, а именно ZIP (увеличивает цитозольный цинк) и белков ZnT (снижает цитозольный цинк), в значительной степени способствовала пониманию как кишечного, так и системного гомеостаза цинка [45, 46,47].Белки ZIP транспортируют цинк из внеклеточного пространства и внутриклеточных органелл в цитоплазму, тогда как белки ZnT функционируют как экспортеры внутриклеточного цинка. У человека идентифицировано 14 членов ZIP и 10 членов семейства белков ZnT, которые экспрессируются тканеспецифическим образом [48]. Хотя в кишечнике было идентифицировано несколько белков семейства ZIP, ZIP4 является преобладающим переносчиком цинка в энтероцитах. Генетические мутации у людей или специфический нокдаун на животных моделях однозначно указывали на роль ZIP4 в опосредовании всасывания цинка в кишечнике [9,48,49].Кроме того, повышающая регуляция экспрессии ZIP4 при дефиците цинка и его интернализация с последующей деградацией при поступлении цинка указывает на то, что экспрессия ZIP4 чувствительна к уровням цинка в клетках [44]. ZIP5 экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе, почках и эмбриональном желточном мешке, но локализуется преимущественно на базолатеральной поверхности поляризованных клеток и, таким образом, предполагается, что он участвует в поглощении цинка из кровотока [50,51]. В отличие от ZIP4 дефицит цинка вызывает быструю интернализацию ZIP5 в энтероцитах [51].Таким образом, регуляция ZIP4 и ZIP5 контролирует поток цинка через клетки слизистой оболочки, таким образом, помогая адаптироваться к динамике статуса цинка (4). Кроме того, более высокое серозное поглощение цинка через ZIP5 во время состояний насыщения цинком может увеличить пул цинка в кишечнике, что приведет к деградации ZIP4 и, таким образом, снижению абсорбции, но эту возможность необходимо изучить. Цинк, абсорбированный энтероцитами, либо хранится в виде металлотионеина, либо транспортируется через базолатеральную мембрану через ZnT1 [52, 53].Обильная экспрессия ZnT1 на базолатеральной поверхности кишечника и тяжелый дефицит цинка из-за его мутаций предполагают особую роль этого белка в обеспечении выхода цинка из энтероцитов в кровоток [54]. Функциональное значение других членов семейства ZnT и ZIP в переносе цитозольного цинка и его хранении в клеточных органеллах остается активной областью исследований.

Ранние исследования с использованием радиоиндикаторов показали, что экзокринная часть поджелудочной железы играет функциональную роль в экскреции цинка.Действительно, было установлено, что поджелудочная железа, кишечник и печень имеют очень высокие скорости оборота цинка [55]. Кроме того, ацинарные клетки поджелудочной железы обладают гораздо более высокими концентрациями цинка по сравнению с островковой тканью. Подсчитано, что при нормальных диетических условиях 1–2 мг/сут Zn поступает в пищеварительный тракт из экзокринной части поджелудочной железы [44,56]. Диетическое ограничение Zn заметно снижает концентрацию Zn как в ткани поджелудочной железы, так и в секрете [42,57]. Гранулы зимогена содержат ферменты, необходимые для пищеварения, и у многих их активность зависит от цинка [40].Было обнаружено, что ZnT2 локализован в гранулах зимогена в ацинарных клетках, и его экспрессия усиливается цинком через MTF-1-зависимые механизмы [58]. Эти результаты предполагают, что ZnT2 участвует в перекачивании цинка в гранулы зимогена и последующем выведении в желудочно-кишечный тракт [58]. Эти наблюдения вместе позволяют предположить, что гомеостаз цинка регулируется путем модуляции экскреции цинка через энтеропанкреатическую ось.

4. Влияние дефицита цинка на статус железа

Клинические исследования на людях показали, что уровни цинка в сыворотке коррелируют с маркерами статуса железа.Было обнаружено, что гемоглобин, ферритин плазмы, средний объем эритроцитов (MCV) и ширина распределения эритроцитов (RDW) выше у лиц с достаточным содержанием цинка (> 100 мкг/дл) по сравнению с субъектами с дефицитом цинка (<100 мкг/дл) [12]. . Точно так же крупное перекрестное исследование среди беременных женщин ( n = 1185) выявило низкий уровень цинка в сыворотке крови у лиц с анемией, и, кроме того, уровни цинка в сыворотке достоверно и положительно коррелировали с гемоглобином [13]. Другие исследования показали, что уровень цинка в плазме был значительно ниже у пациентов с железодефицитной анемией [12,13].Кроме того, сообщается, что низкий уровень цинка в сыворотке крови является независимым фактором риска анемии среди детей школьного возраста в Новой Зеландии [14]. Эти исследования вместе показывают, что статус цинка связан с метаболизмом железа у людей. Поскольку дефицит железа и цинка, вероятно, присутствует в рационе одновременно, причинная роль цинка в влиянии на статус железа в этих перекрестных исследованиях не может быть установлена. Интересно, что одновременная железодефицитная анемия была зарегистрирована среди людей с энтеропатическим акродерматитом , редким генетическим заболеванием, характеризующимся дефицитом цинка [59], поэтому нельзя исключить причинную роль основного дефицита цинка в развитии анемии или дефицита железа.

Исследования на экспериментальных животных показали развитие железодефицитной анемии и накопление железа в тканях при дефиците цинка. Например, исследования на крысах, получавших диету с низким содержанием цинка, привели к снижению параметров статуса железа, таких как гемоглобин и количество эритроцитов, что могло быть связано либо со снижением эритропоэза, либо с усилением катаболизма [8,60]. Точно так же диетическое ограничение цинка у крыс привело к накоплению железа во многих тканях, и это устраняется добавлением цинка [10].Кроме того, ограничение потребления цинка матерью также приводило к более высокому накоплению железа в тканях плода, которое, по-видимому, запасается во фракции ферритин-гемосидерин [61]. У мышей с условным нокаутом ZIP4, специфичным для кишечника, концентрации железа и цинка в кишечнике значительно снижаются на 4-й день по сравнению с контролем дикого типа, в то время как железо в печени остается одинаковым. Интересно, что на 8-й день концентрация железа в печени у мышей с нокаутом была заметно выше, несмотря на то, что уровень цинка в печени оставался неизменным [9].Клеточные линии адипоцитов, выращенные в среде с дефицитом цинка, накапливают железо в результате повышения уровня TfR1 и ферритина и снижения уровня DMT1 [11]. Точно так же сообщалось, что добавки цинка индуцируют экспрессию FPN1 в жабрах рыбок данио [62]. Эти результаты ясно показывают, что статус цинка оказывает глубокое влияние на абсорбцию железа в кишечнике и распределение железа в тканях.

Также было высказано предположение, что цинк может индуцировать гомеостаз железа посредством регуляции экспрессии печеночного гепсидина [63,64].Экспрессия гепсидина в печени требует активации пути HJV-BMP-SMAD [64]. Матриптаза-2 (TMPRSS6; сериновая протеаза, ассоциированная с плазматической мембраной гепатоцитов) регулирует уровни HJV посредством его протеолитической деградации. Поскольку матриптаза-2 является цинк-зависимым ферментом, предполагается, что при низком уровне цинка ингибирование активности матриптазы-2 может индуцировать продукцию гепсидина. Фактически, дефицит цинка связан как со снижением всасывания, так и с повышенным накоплением железа в тканях; это может быть потенциальным механизмом.Однако нет прямых доказательств связи статуса цинка (цинк в сыворотке) ни с активностью матриптазы-2, ни с уровнями гепсидина в сыворотке.

Удивительно, но нет исследований по измерению всасывания железа по отношению к статусу цинка у людей, возможно, из-за отсутствия надежного биомаркера дефицита цинка. Однако исследование на крысятах-сосунках показало, что в раннем младенчестве (на 10-й день отела) добавки цинка повышают уровни мРНК и белка DMT1 и FPN1, но эти эффекты не наблюдаются в позднем младенчестве (на 20-й день отела) [18]. ].Это исследование также продемонстрировало, что добавки цинка увеличивают экспрессию мРНК гепсидина в печени в раннем младенчестве, но снижают ее в позднем младенчестве. Эти результаты также предполагают, что цинк модулирует экспрессию белков метаболизма железа, но эти эффекты могут варьироваться в зависимости от возраста и других физиологических факторов.

5. Взаимодействие железа и цинка во время всасывания

Гомеостатические механизмы, контролирующие метаболизм железа и цинка, компенсируют колебания в диетическом воздействии.Однако хроническое потребление продуктов с низким уровнем этих пищевых металлов или обильными концентрациями диетических ингибиторов приводит к отрицательному балансу или дефициту. Учитывая высокую распространенность анемии и дефицита цинка среди населения, совместный прием препаратов железа и цинка может быть идеальной стратегией. Исследования на людях натощак показали дозозависимое снижение абсорбции цинка (доза 25 мг), измеряемую площадью под кривыми в течение 4-часового периода после введения дозы, при приеме вместе с негемовым железом на уровне 2-3 часов. кратный молярный избыток, но не гемового железа [65].Также было обнаружено, что ингибирующее действие железа на абсорбцию цинка выше для двухвалентного железа, чем для его трехвалентного аналога. Кроме того, предварительное введение терапевтических доз железа не влияло на абсорбцию цинка [66]. Вместе эти исследования предполагают конкурентное взаимодействие между железом и цинком во время всасывания в кишечнике. Тем не менее, другие исследования, измеряющие абсорбцию цинка в более подходящих дозах (2,6 мг) путем подсчета всего тела, обнаружили значительное отрицательное влияние железа на абсорбцию цинка только при 25:1, но не при 2.соотношение 5:1 [67]. Кроме того, степень взаимодействия либо уменьшалась, либо исчезала, когда к минералам добавляли гистидин (хелатор цинка) или тестовую пищу соответственно. В согласии с этим, многочисленные исследования сообщили о негативном влиянии железа на абсорбцию цинка только при приеме в жидкой форме (кола или вода), но не с пищей [6]. Кроме того, потребление продуктов, обогащенных железом, не влияло на усвоение цинка взрослыми людьми или младенцами [68,69]. Кроме того, исследование среди беременных женщин, принимающих терапевтические дозы железа, не обнаружило изменений ни в сывороточном цинке, ни в обменных пулах цинка, измеренных с использованием стабильных изотопов [70].Из всех этих наблюдений видно, что негативное влияние железа на абсорбцию цинка наблюдается только при введении людям терапевтических доз (2-3-кратное или более высокое превышение железа по отношению к цинку).

Если взаимодействие железа и цинка происходит в определенном участке белка, можно ожидать, что цинк также ингибирует всасывание железа. Действительно, цинк в высоких дозах снижает всасывание железа у взрослых людей при приеме жидкости, но при приеме пищи таких эффектов не наблюдалось [71].Обзор рандомизированных контролируемых испытаний добавок железа и цинка на людях пришел к выводу, что нет убедительных доказательств отрицательного взаимодействия между этими минералами [7]. Фактически, этот обзор пришел к выводу, что железо не влияет на статус цинка, но цинк, по-видимому, оказывает незначительное негативное влияние на статус железа, особенно на уровни ферритина, маркера запасов железа. Напротив, исследование перуанских детей показало улучшение гемоглобина, уровня железа и уменьшение диареи, когда железо и цинк добавлялись с интервалом в 1 час между дозами цинка и железа [72].Поэтому вполне вероятно, что интервал между дозами железа и цинка усиливает реакцию на терапию препаратами железа, возможно, за счет уменьшения взаимодействия или увеличения всасывания железа в кишечнике, как будет объяснено ниже.

Мета-анализ долгосрочных испытаний добавок цинка показал отсутствие влияния цинка на гемоглобин [73]. Кроме того, добавки цинка также не влияли на уровень ферритина у детей [74]. Тем не менее, это исследование показало, что у людей с тяжелым дефицитом цинка или с исходными инфекциями добавки цинка связаны с гематологическими преимуществами.Точно так же сообщалось, что совместное добавление железа и цинка усиливает реакцию на добавки железа и снижает распространенность диареи, а также улучшает моторное развитие и исследовательское поведение у детей [7,75]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что добавление цинка к схемам приема препаратов железа не оказывает существенного негативного влияния на статус железа, а у детей с риском дефицита питательных веществ цинк, по-видимому, благоприятно влияет на статус железа.

6.Играет ли роль ось Enteric Zinc-DMT1/FPN1 в абсорбции железа в кишечнике?

Первоначально считалось, что железо и цинк из-за сходного атомного радиуса и степени окисления могут конкурировать за абсорбцию в кишечнике с помощью переносчика ионов двухвалентного металла-1 (DMT1), связанного с протоном апикального переносчика железа в клетках кишечника [76]. Однако поглощение железа, но не цинка, в моделях кишечных клеток индуцируется кислым pH, и нейтрализующие антитела к DMT1 не влияли на поглощение цинка в клетках Caco-2, что означает, что цинк не является субстратом для DMT1 [77].Однако мы продемонстрировали, что обработка кишечных клеток цинком увеличивает абсорбцию железа за счет индукции мРНК и экспрессии белка DMT1 [16,19]. Индуцированное цинком увеличение всасывания железа в кишечнике опосредовано IRP2-зависимой стабилизацией мРНК DMT1 с сопутствующим увеличением экспрессии белка DMT1. Этот путь требует активации передачи сигналов PI3K [20]. Цинк также увеличивал экспрессию FPN1 и базолатеральный выход железа в клетках Caco-2. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы металлическим транскрипционным фактором-1 (MTF1) [16,17,78].

На клетках Caco-2 мы продемонстрировали, что железо и цинк ингибируют поглощение друг друга [16,19]. Однако предварительная обработка клеток Caco-2 цинком приводила к исчезновению этих взаимодействий, несмотря на усиление экспрессии DMT1 [19]. Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что взаимодействия железа и цинка в энтероцитах опосредованы механизмами, отличными от DMT1. В соответствии с этим представлением мы показали, что обработка клеток Caco-2 цинком ингибирует экспрессию мРНК ZIP14 [17]. Поскольку было показано, что ZIP14 транспортирует как железо, так и цинк в клетки гепатоцитов [79], этот транспортер может опосредовать взаимодействие железа и цинка, и эта возможность нуждается в более систематической проверке.Кроме того, мы также продемонстрировали, что дефицит цинка, вызванный специфическим хелатором в клетках Caco-2, также снижает поглощение железа из-за делокализации DMT1 из плазматической мембраны [17,19]. Эти результаты вместе позволяют предположить, что статус цинка в клетках кишечника оказывает глубокое влияние на всасывание железа.

Как описано выше, в отличие от железа, чей гомеостаз регулируется путем контроля абсорбции цинка, гомеостаз регулируется исключительно путем контроля выделения эндогенного цинка. Хотя цинк выделяется несколькими путями, такими как моча, пот и сперма, кишечные выделения представляют собой основной путь эндогенной секреции цинка.Кишечный цинк образуется из комбинации пищевого цинка и цинка из эндогенных выделений, полученных из желчи и сока поджелудочной железы [41,43]. У крыс, которым внутривенно вводили меченый цинк, значительные количества цинка быстро появлялись в желудочно-кишечном тракте, из которых около 80% присутствовало в тонком кишечнике. Анализ тканевого поглощения введенного цинка показал преобладающую локализацию в поджелудочной железе и печени [80]. Исследование на свиньях показало, что от общего количества цинка, выделяемого с желудочным секретом, соком поджелудочной железы и желчью, приходится 60% и 40% соответственно [81].Однако, в отличие от цинка поджелудочной железы, содержание цинка в желчных выделениях, по-видимому, не зависит от статуса цинка [81]. Исследования на собаках показали, что экскреция цинка с секретом поджелудочной железы намного превышает экскрецию желчи [82]. Кроме того, исследования на экспериментальных животных также продемонстрировали снижение содержания цинка в поджелудочной железе при кормлении диетой с дефицитом цинка [57, 58, 83]. Точно так же исследования на людях показали, что экскреция цинка с фекалиями, которая, в свою очередь, обусловлена ​​секрецией желчных путей и поджелудочной железы, связана с потреблением цинка с пищей и статусом цинка у хозяина [84].Из этих результатов становится ясно, что поджелудочная железа имеет врожденную склонность к связыванию и выделению цинка и, таким образом, является важным органом в регуляции гомеостаза цинка.

Подсчитано, что 2 мг цинка теряется с секрецией поджелудочной железы в день, что соответствует примерно 12 мкмоль/л цинка, учитывая 2,5 л сока, производимого в день [56,85]. Кроме того, потребление цинка с пищей составляет примерно 12 мг/день [86], хотя биодоступность этого источника цинка значительно варьируется в зависимости от других пищевых компонентов.Имеющиеся данные ясно указывают на то, что кишечная экскреция цинка реагирует на дефицит цинка и восполнение запасов цинка для поддержания общего пула цинка в исследуемом состоянии [44,57]. Таким образом, мы предполагаем, что энтеральный цинк служит стимулом для экспрессии DMT1 и FPN1 в клетках кишечника и, таким образом, увеличивает абсорбцию железа в кишечнике (4). И наоборот, при состояниях дефицита цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе и экскреция цинка в кишечнике отрицательно влияют на всасывание железа в кишечнике. Если это правда, это может объяснить наблюдаемое сосуществование дефицита железа с дефицитом цинка, описанное выше.

Гипотетическая модель прямого и косвенного воздействия цинка на всасывание железа в кишечнике и гомеостаз железа: при адекватном статусе цинка и приеме пищи цинк из желчи и поджелудочной железы, секретируемый в просвет кишечника, стимулирует транспорт железа в кишечнике через PI3K-IRP2-DMT1 и FPN1. . При неадекватном потреблении цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе снижает экспрессию кишечного переносчика железа DMT1 и FPN1, что приводит к увеличению задержки и ингибированию всасывания. Точно так же экскреция цинка из тканей, таких как печень и костный мозг, приводит к снижению уровня цинка в тканях и, как следствие, снижению экспрессии FPN1, что приводит к снижению секреции для нужд эритропоэза.С другой стороны, цинк может предотвращать воспаление и, таким образом, сводить на нет его ингибирующее действие на всасывание железа. Во время достаточного количества цинка передача сигналов роста, опосредованная путем mTORC1, может увеличить потребность в железе и, таким образом, улучшить усвоение железа.

7. Физиологические преимущества цинка, модулирующего гомеостаз железа

Из приведенных выше наблюдений ясно, что статус цинка оказывает заметное влияние на всасывание и метаболизм железа. Возможно, это имеет физиологическое значение и метаболическое преимущество.Известно, что железо и цинк конкурируют с различными метаболическими белками из-за сходства их физико-химических свойств. Установлено, что железо является прооксидантом, а цинк рассматривается как антиоксидант [87]. Следовательно, необходимо контролировать избыточное поступление железа в организм, чтобы поддерживать баланс окислительно-восстановительного статуса. Регулирование абсорбции и мобилизации железа цинком может помочь обеспечить соответствующий окислительно-восстановительный баланс. С другой стороны, цинк является питательным веществом 2-го типа, дефицит которого немедленно проявляется в снижении роста новых тканей и адаптации к более низкой скорости основного обмена [88].Было показано, что цинк индуцирует активность пути mTORC1, основного регулятора роста у млекопитающих [89]. Таким образом, прямая регуляция метаболизма железа цинком может отражать изменение потребности тканей в железе в зависимости от роста на разных этапах жизни.

8. Выводы

Имеющиеся данные экспериментальных животных, перекрестные исследования на людях и генетические исследования ясно указывают на связь содержания цинка в организме с гомеостазом железа.В частности, основной дефицит цинка, по-видимому, вызывает дефицит железа с помощью механизмов, которые блокируют либо кишечную абсорбцию, либо мобилизацию железа из тканей. Исследования in vitro на моделях культур клеток кишечника и исследования на животных указывают на роль цинка в модулировании экспрессии DMT1 и FPN1 соответственно. Следовательно, возможно, что скомпрометированный статус цинка приводит к снижению содержания цинка в поджелудочной железе, что, в свою очередь, снижает всасывание железа в кишечнике за счет снижения экспрессии DMT1 и FPN1.Таким образом, чистый эффект дефицита цинка механически связан с развитием дефицита железа, вызванного как снижением всасывания железа в кишечнике, так и снижением мобилизации железа из мест хранения.

Хотя в этом обзоре подчеркивается взаимосвязь между абсорбцией цинка в кишечнике и мобилизацией железа тканями, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять взаимосвязь между этими важными минералами. Например, нет прямой демонстрации влияния исходного статуса цинка (т.е., цинк в сыворотке) на абсорбцию железа или уровень гепсидина у людей. Типичное исследование биодоступности железа на основе стабильных изотопов с краткосрочным диетическим ограничением цинка могло бы стать шагом вперед в этом направлении. Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять регуляцию метаболизма железа в печени цинком, особенно те, которые касаются экспрессии/активности матриптазы-2, передачи сигналов BMP и ферритинофагии, могут пролить дополнительный свет на влияние цинка на системный метаболизм железа. Поскольку активация PI3K необходима для индукции всасывания железа (по крайней мере, в исследованиях in vitro), а пищевые лиганды, такие как фитиновая кислота и полифенолы, являются известными ингибиторами этого пути, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, влияет ли вклад этих ингибиторов на регуляцию. поглощения железа выходит за рамки хелатирования этих металлов.Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять как краткосрочные, так и долгосрочные последствия ограничения потребления цинка с пищей на метаболизм железа, в частности экспрессию мРНК и белка белков метаболизма железа и влияние на распределение и концентрацию металлов между различными тканями.

Общепризнано, что дефициты железа и цинка сосуществуют, и из вышеприведенных данных ясно, что они действительно негативно взаимодействуют при совместном употреблении. Поскольку исходный дефицит цинка также отрицательно влияет на всасывание железа, коррекция статуса цинка может улучшить результаты терапии препаратами железа у групп населения с риском дефицита цинка.Кроме того, поскольку цинк быстро индуцирует всасывание железа в кишечнике (4 часа), ожидается, что попеременное добавление цинка с последующим приемом железа с временным интервалом улучшит ответ на терапию препаратами железа, и действительно, такие доказательства уже существуют [72].

Благодарности

Мы благодарим Хемалату, директора ICMR-NIN, Бханупракаша Г. Редди, Бхарати Кулкарни и Радхакришну за критический обзор и предложения по рукописи.

Вклад авторов

Этот обзор был разработан Р.П. и П.А.С. П.К. и P.S.Y. написал первый набросок рукописи и иллюстрации под руководством Р.П.Р.П. и П.А.С. просмотрел и отредактировал рукопись. Все авторы одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Индийским советом медицинских исследований (ICMR) и грантом Департамента биотехнологии [BT/PR12128/PEN/20/960/2014], предоставленным R.P. и Британским советом P.A.S. [Грант № 345336311]. К.П. поддерживается UGC-SRF и Newton-Bhabha International Fellowship от British Council-DBT India.Палса и Пунита поддерживаются UGC-SRF/JRF. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1. Golden M.H. Специфические дефициты по сравнению с задержкой роста: питательные вещества типа I и типа II. Новости СКН. 1995; 12:10–14. doi: 10.3109/1356056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Браун К.Х., Ривера Дж.A., Bhutta Z., Gibson R.S., King JC, Lonnerdal B., Ruel MT, Sandtrom B., Wasantwisut E., Hotz C. Международная консультативная группа по цинковому питанию (IZiNCG), технический документ №1. Оценка риска дефицита цинка в популяциях и варианты борьбы с ним. Еда. Нутр. Бык. 2004; 25:S99–S203. [PubMed] [Google Scholar]3. Наир К.М., Айенгар В. Содержание железа, биодоступность и факторы, влияющие на статус железа у индийцев. Индийский Дж. Мед. Рез. 2009; 130: 634–645. [PubMed] [Google Scholar]4. Гибсон Р.С., Рабой В., Кинг Дж. К. Влияние фитатов в продуктах растительного происхождения на биодоступность железа и цинка, установление диетических требований и разработка программ и политики. Нутр. 2018; 76:793–804. doi: 10.1093/nutrit/nuy028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Lonnerdal B. Диетические факторы, влияющие на усвоение цинка. Дж. Нутр. 2000; 130:1378С–1383С. doi: 10.1093/jn/130.5.1378S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Уиттакер П. Взаимодействие железа и цинка у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1998; 68:442С–446С.doi: 10.1093/ajcn/68.2.442S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Фишер Уокер К., Кордас К., Штольцфус Р.Дж., Блэк Р.Э. Интерактивное влияние железа и цинка на биохимические и функциональные результаты в испытаниях пищевых добавок. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2005; 82: 5–12. doi: 10.1093/ajcn/82.1.5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Эль Хенди Х.А., Юсеф М.И., Або Эль-Нага Н.И. Влияние дефицита цинка в рационе на гематологические и биохимические параметры и концентрации цинка, меди и железа у растущих крыс.Токсикология. 2001; 167: 163–170. doi: 10.1016/S0300-483X(01)00373-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Гейзер Дж., Венкен К.Дж.Т., Де Лиль Р.К., Эндрюс Г.К. Мышиная модель энтеропатического акродерматита: потеря транспортера цинка в кишечнике ZIP4 (Slc39a4) нарушает нишу стволовых клеток и целостность кишечника. PLoS Gen. 2012; 8:e1002766. doi: 10.1371/journal.pgen.1002766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Прасад А.С., Оберлеас Д., Вольф П., Хорвиц Х.П. Исследования дефицита цинка: изменения активности микроэлементов и ферментов в тканях крыс с дефицитом цинка.Дж. Клин. расследование 1967; 46: 549–557. doi: 10.1172/JCI105556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Найлс Б.Дж., Клегг М.С., Ханна Л.А., Чжоу С.С., Момма Т.Ю., Хонг Х., Кин К.Л. Накопление железа, вызванное дефицитом цинка, является следствием изменений активности связывания белков, регулирующих железо, транспортеров железа и запасающих железо белков. Дж. Биол. хим. 2008; 283:5168–5177. doi: 10.1074/jbc.M7000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Эргул А.Б., Тураноглу Ч., Каракукчу Ч., Караман С., Торун Ю.А. Повышенный дефицит железа и железодефицитная анемия у детей с дефицитом цинка. Евразийский J. Med. 2018;50:34–37. doi: 10.5152/eurasianjmed.2018.17237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Ма А.Г., Чен Х.С., Сюй Р.Х., Чжэн М.С., Ван Ю., Ли Дж.С. Сравнение сывороточных уровней железа, цинка и меди у беременных женщин с анемией и без анемии в Китае. Азия Пак. Дж. Клин. Нутр. 2004; 13: 348–352. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоутон Л.А., Парнелл В.Р., Thomson C.D., Green TJ, Gibson R.S., Timothy J. Цинк в сыворотке крови является основным предиктором анемии и опосредует влияние селена на гемоглобин у детей школьного возраста в национальном репрезентативном исследовании в Новой Зеландии, 2. J. Nutr. 2016; 146:1670–1676. doi: 10.3945/jn.116.235127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Гибсон Р.С., Абебе Ю., Стейблер С., Аллен Р.Х., Весткотт Дж.Э., Стокер Б.Дж., Кребс Н.Ф., Хэмбидж К.М. Цинк, беременность, инфекция и железо, но не статус витамина B-12 или фолиевой кислоты, определяют уровень гемоглобина во время беременности в Южной Эфиопии.Дж. Нутр. 2008; 138: 581–586. doi: 10.1093/jn/138.3.581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Ямаджи С., Теннант Дж., Тэнди С., Уильямс М., Сингх Срай С.К., Шарп П. Цинк регулирует функцию и экспрессию переносчиков железа DMT1 и IREG1 в клетках Caco-2 кишечника человека. ФЭБС лат. 2001; 507: 137–141. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02953-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Согласованная экспрессия и локализация переносчиков железа и цинка объясняют железо-цинковые взаимодействия во время поглощения в клетках Caco-2: последствия для поглощения железа энтероцитами.Дж. Нутр. Биохим. 2012; 23:1146–1154. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.06.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Келлехер С.Л., Лоннердал Б. Добавки цинка снижают всасывание железа за счет возрастных изменений в экспрессии переносчиков железа в тонком кишечнике у крысят-сосунков. Дж. Нутр. 2006; 136:1185–1191. doi: 10.1093/jn/136.5.1185. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Взаимодействие железо-цинк во время поглощения в клеточной линии Caco-2 кишечника человека: кинетический анализ и возможный механизм.Индиан Дж. Биохим. Биофиз. 2009; 46: 299–306. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кондайя П., Аслам М.Ф., Машурабад П., Шарп П.А., Пуллахандам Р. Цинк индуцирует поглощение железа и экспрессию DMT1 в клетках Caco-2 посредством зависимого от PI3K/IRP2 механизма. Биохим. Дж. 2019; 476:1573–1583. doi: 10.1042/BCJ20180939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Гулек С., Андерсон Г.Дж., Коллинз Дж.Ф. Механистические и регуляторные аспекты всасывания железа в кишечнике. Являюсь. Дж. Физиол Гастроинтест. Физиол печени. 2014; 307:G397–G409.doi: 10.1152/jpgi.00348.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Макки А.Т., Вулпе К.Д., Смит А. Механизмы всасывания железа из гема и негема: уроки наследственных нарушений метаболизма железа. Биометаллы. 2005; 18: 339–348. doi: 10.1007/s10534-005-3708-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Халлберг Л. Биодоступность пищевого железа у человека. Анну. Преподобный Нутр. 1981; 1: 123–147. doi: 10.1146/annurev.nu.01.070181.001011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Маккай А.Т., Барроу Д., Латунде-Дада Г.О., Рольфс А., Сагер Г., Мудали Э., Мудали М., Ричардсон С., Барлоу Д., Бомфорд А. и др. Железорегулируемая редуктаза железа, связанная с абсорбцией пищевого железа. Наука. 2001; 291:1755–1759. doi: 10.1126/science.1057206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Гуншин Х., Маккензи Б., Бергер Ю.В., Гуншин Ю., Ромеро М.Ф., Борон В.Ф., Нуссбергер С., Голлан Дж.Л., Хедигер М.А. Клонирование и характеристика металл-ионного переносчика млекопитающих с протонной связью.Природа. 1997; 388: 482–488. дои: 10.1038/41343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Мансиас Дж.Д., Понтано Вайтес Л., Ниссим С., Бьянкур Д.Э., Ким А.Дж., Ван С., Лю Ю., Гесслинг В., Киммельман А.С., Харпер Дж.В. Ферритинофагия через NCOA4 необходима для эритропоэза и регулируется железозависимым HERC2-опосредованным протеолизом. электронная жизнь. 2015;4:e10308. doi: 10.7554/eLife.10308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Бэрроу Д., Мирет С., Бомфорд А., Питерс Т.Дж., Фарзане Ф. и др. Новый дуоденальный транспортер, регулируемый железом, IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток. Мол. Клетка. 2000; 5: 299–309. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80425-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Маккай А.Т., Вулпе К.Д. Гомолог церулоплазмина гефестин и контроль всасывания железа в кишечнике. Клетки крови Мол. Дис. 2002; 29: 367–375. doi: 10.1006/bcmd.2002.0576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж., Пау Б.Х., Дреджер А., Барут Б., Запата А. и др. Позиционное клонирование ферропортина 1 рыбок данио идентифицирует консервативный экспортер железа у позвоночных. Природа. 2000; 403: 776–781. doi: 10.1038/35001596. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Harding C., Heuser J., Stahl P. Опосредованный рецептором эндоцитоз трансферрина и рециркуляция рецептора трансферрина в ретикулоцитах крысы. Дж. Клеточная биология. 1983; 97: 329–339. doi: 10.1083/jcb.97.2.329.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Маккензи Э.Л., Ивасаки К., Цудзи Ю. Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2008; 10: 997–1030. doi: 10.1089/ars.2007.1893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Кейси Дж.Л., Хенце М.В., Келлер Д.М., Коуман С.В., Руо Т.А., Клауснер Р.Д., Харфорд Дж.Б. Элементы, реагирующие на железо: регуляторные последовательности РНК, которые контролируют уровни и трансляцию мРНК.Наука. 1988; 240:924–928. doi: 10.1126/science.2452485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ганц Т. Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления. Кровь. 2003; 102: 783–788. doi: 10.1182/blood-2003-03-0672. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Qiao B., Sugianto P., Fung E., Del-Castillo-Rueda A., Moran-Jimenez MJ, Ganz T., Nemeth E. Индуцированный гепсидином эндоцитоз ферропортина зависит от убиквитинирования ферропортина. Клеточный метаб. 2012;15:918–924. дои: 10.1016/J.Cmet.2012.03.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М., Ганц Т., Каплан Дж. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004;306:2090–2093. doi: 10.1126/science.1104742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Валле Б.Л., Фальчук К.Х. Биохимические основы физиологии цинка. Физиол. 1993; 73:79–118. doi: 10.1152/physrev.1993.73.1,79. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Кинг Дж. К., Шамес Д. М., Вудхаус Л. Р. Гомеостаз цинка у человека. Дж. Нутр. 2000; 130:1360S–1366S. doi: 10.1093/jn/130.5.1360S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Кондомина Дж., Зорноза-Сабина Т., Гранеро Л., Полаче А. Кинетика транспорта цинка in vitro в тонком и толстом кишечнике крыс: взаимодействие с медью. Евро. Дж. Фарм. науч. 2002; 16: 289–295. doi: 10.1016/S0928-0987(02)00125-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Вудхаус Л.Р., Лоу Н.М., Рэндольф Дж. М., Сазерленд Б., Тернлунд Дж. Р., Джексон М. Дж., Кинг Дж. К. Гомеостаз цинка при истощении и восполнении диетического цинка у людей. Фасеб. Дж. 1997; 11:1128. [Google Академия]44. Лиуцци Дж.П., Бобо Дж.А., Лихтен Л.А., Самуэльсон Д.А., Казинс Р.Дж. Отзывчивые гены-транспортеры внутри мышиной кишечно-панкреатической оси формируют основу гомеостаза цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:14355–14360. doi: 10.1073/pnas.0406216101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Камбе Т., Yamaguchi-Iwai Y., Sasaki R., Nagao M. Обзор переносчиков цинка у млекопитающих. Ячейка Мол. Жизнь наук. 2004; 61: 49–68. doi: 10.1007/s00018-003-3148-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция. Анну. Преподобный Нутр. 2009; 29: 153–176. doi: 10.1146/annurev-nutr-033009-083312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Люцци Дж.П., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих. Анну. Преподобный Нутр. 2004; 24:151–172. doi: 10.1146/annurev.нутр.24.012003.132402. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Ван Ф.Д., Ким Б.Е., Дафнер-Битти Дж., Петрис М.Дж., Эндрюс Г., Эйде Д.Дж. Мутации энтеропатического акродерматита влияют на транспортную активность, локализацию и чувствительный к цинку транспорт переносчика цинка ZIP4 мыши. Гум. Мол. Ген. 2004; 13: 563–571. doi: 10.1093/hmg/ddh049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Камбе Т., Эндрюс Г.К. Новый протеолитический процессинг эктодомена переносчика цинка ZIP4 (SLC39A4) при дефиците цинка ингибируется мутациями при энтеропатическом акродерматите.Мол. Клетка. биол. 2009; 29: 129–139. doi: 10.1128/MCB.00963-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Ван Ф., Ким Б.Е., Петрис М.Дж., Эйде Д.Дж. Белок Zip5 млекопитающих представляет собой переносчик цинка, локализующийся на базолатеральной поверхности поляризованных клеток. Дж. Биол. Хим. 2004; 279:51433–51441. doi: 10.1074/jbc.M408361200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Дафнер-Битти Дж., Куо Ю.М., Гитшир Дж., Эндрюс Г.К. Адаптивный ответ на диетический цинк у мышей включает дифференциальную клеточную локализацию и регуляцию цинком транспортеров цинка ZIP4 и ZIP5.Дж. Биол. хим. 2004; 279:49082–49090. doi: 10.1074/jbc.M409962200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Palmiter R.D. Защита от токсичности цинка с помощью металлотионеина и транспортера цинка 1. Proc. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:4918–4923. doi: 10.1073/pnas.0401022101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Пальмитер Р.Д., Финдли С.Д. Клонирование и функциональная характеристика переносчика цинка млекопитающих, придающего устойчивость к цинку. EMBO J. 1995; 14: 639–649. doi: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07042.х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. МакМахон Р.Дж., Казинс Р.Дж. Регуляция переносчика цинка ZnT-1 с помощью диетического цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 1998; 95:4841–4846. doi: 10.1073/pnas.95.9.4841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Уэстни М.Э., Хаус В.А., Барнс Р.М., Субраманиан К.Н. Кинетика метаболизма цинка: изменение в зависимости от диеты, генетики и болезней. Дж. Нутр. 2000; 130:1355С–1359С. doi: 10.1093/jn/130.5.1355S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Хэмбидж К.М., Миллер Л.В., Весткотт Дж.Э., Шэн С., Кребс Н.Ф. Биодоступность цинка и гомеостаз. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2010; 91:1478С–1483С. doi: 10.3945/ajcn.2010.28674I. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Уильямс Р.Б., Миллс К.Ф. Экспериментальное производство дефицита цинка у крыс. бр. Дж. Нутр. 1970; 24: 989–1003. doi: 10.1079/BJN19700102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Го Л., Лихтен Л.А., Рю М.С., Люцци Дж.П., Ван Ф., Казинс Р.Дж. Взаимодействие STAT5-глюкокортикоидный рецептор и MTF-1 регулируют экспрессию ZnT2 (Slc30a2) в ацинарных клетках поджелудочной железы.проц. Натл. акад. науч. США. 2010;107:2818–2823. doi: 10.1073/pnas.01107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Мостафа В.З., Аль-Зайер А.А. Энтеропатический акродерматит в Саудовской Аравии. Междунар. Дж. Дерматол. 1990; 29: 134–138. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb04086.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Сридхар Б., Наир К.М. Модуляция аконитазы, металлотионеина и окислительного стресса в кишечнике крыс с дефицитом цинка во время восполнения запасов цинка и железа. Свободный Радик. биол. Мед. 2005; 39: 999–1008.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2005.05.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Роджерс Дж.М., Лоннердал Б., Херли Л.С., Кин К.Л. Концентрации железа и цинка и удержание 59Fe в развивающихся плодах крыс с дефицитом цинка. Дж. Нутр. 1987; 117: 1875–1882. дои: 10.1093/jn/117.11.1875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Чжэн Д., Килле П., Фини Г.П., Каннингем П., Хэнди Р.Д., Хогстранд С. Динамические транскриптомные профили жабр рыбок данио в ответ на добавление цинка. БМС Геном. 2010;11:553.дои: 10.1186/1471-2164-11-553. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Грэм Р.Д., Кнез М., Уэлч Р.М. Успехи в агрономии. Том 115. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2012 г. В какой степени дефицит пищевого железа у людей во всем мире обусловлен основным дефицитом цинка? стр. 1–40. [Google Академия]64. Кнез М., Грэм Р.Д., Уэлч Р.М., Стангулис Дж.К. Новые взгляды на регуляцию абсорбции железа с помощью клеточных концентраций цинка у людей. крит. Преподобный Food Sci. Нутр.2017;57:2128–2143. doi: 10.1080/10408398.2015.1050483. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Соломонс Н.В., Джейкоб Р.А. Исследования биодоступности цинка у людей: влияние гемового и негемового железа на усвоение цинка. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1981; 34: 475–482. doi: 10.1093/ajcn/34.4.475. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Соломонс Н.В., Пинеда О., Витери Ф., Сандстед Х.Х. Исследования биодоступности цинка у людей: механизм кишечного взаимодействия негемового железа и цинка.Дж. Нутр. 1983; 113: 337–349. doi: 10.1093/jn/113.2.337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Sandstrom B., Davidsson L., Cederblad A., Lonnerdal B. Пероральное железо, пищевые лиганды и абсорбция цинка. Дж. Нутр. 1985; 115: 411–414. doi: 10.1093/jn/115.3.411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Взаимодействия железо-цинк и кальций-железо в связи с абсорбцией цинка и железа. проц. Нутр. соц. 1995; 54: 465–473. doi: 10.1079/PNS19950015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Дэвидссон Л., Альмгрен А., Сандстром Б., Харрелл Р.Ф. Поглощение цинка у взрослых людей: эффект обогащения железом. бр. Дж. Нутр. 1995; 74: 417–425. doi: 10.1079/BJN19950145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Харви Л.Дж., Дейнти Дж.Р., Холландс В.Дж., Булл В.Дж., Хугеверфф Дж.А., Фоксалл Р.Дж., МакАнена Л., Стрейн Дж.Дж., Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Влияние добавок железа в высоких дозах на фракционное всасывание цинка и состояние беременных женщин. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2007; 85: 131–136. doi: 10.1093/ajcn/85.1.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Россандер-Хультен Л., Брюн М., Сандстром Б., Лоннердал Б., Халлберг Л. Конкурентное ингибирование абсорбции железа марганцем и цинком у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 152–156. doi: 10.1093/ajcn/54.1.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Аларкон К., Колстерен П.В., Прада А.М., Чиан А.М., Веларде Р.Э., Печо И.Л., Хори Т.Ф. Влияние раздельного введения цинка или цинка и витамина А на реакцию гемоглобина, рост и диарею у маленьких перуанских детей, получающих терапию препаратами железа для лечения анемии.Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 1276–1282. doi: 10.1093/ajcn/80.5.1276. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Деккер Л.Х., Вилламор Э. Добавки цинка у детей не связаны со снижением концентрации гемоглобина. Дж. Нутр. 2010; 140:1035–1040. doi: 10.3945/jn.109.119305. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Колфилд Л.Э., Завалета Н., Чен П., Коломбо Дж., Каннасс К. Минеральный статус перуанских младенцев без анемии, принимающих сироп железа и меди с цинком или без него в возрасте от 6 до 18 месяцев: рандомизированное контролируемое исследование.Питание. 2013;29:1336–1341. doi: 10.1016/j.nut.2013.05.023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Блэк М.М., Баки А.Х., Заман К., Аке Перссон Л., Эль Арифин С., Ле К., МакНэри С.В., Парвин М., Хамадани Дж.Д., Блэк Р.Э. Добавки железа и цинка способствуют развитию моторики и исследовательского поведения у бангладешских младенцев. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 903–910. doi: 10.1093/ajcn/80.4.903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Гуншин Х., Ди Ренцо К., Фудзивара Ю., Эндрюс Н.C. Метаболизм железа у мышей с целенаправленными мутациями гена DMT1 в тонком кишечнике и эритроидных предшественниках. Гастроэнтерология. 2004;126:А23. [Google Академия] 77. Тэнди С., Уильямс М., Леггетт А., Лопес-Хименес М., Дедес М., Рамеш Б., Срай С.К., Шарп П. Экспрессия Nramp2 связана с pH-зависимым поглощением железа через апикальную мембрану кишечника человека Caco. -2 клетки. Дж. Биол. хим. 2000; 275:1023–1029. doi: 10.1074/jbc.275.2.1023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Троадек М.Б., Уорд Д.М., Ло Э., Каплан Дж., Де Доменико И. Индукция транскрипции FPN1 с помощью MTF-1 раскрывает роль ферропортина в оттоке переходных металлов. Кровь. 2010; 116:4657–4664. doi: 10.1182/blood-2010-04-278614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Pinilla-Tenas JJ, Sparkman BK, Shawki A., Illing AC, Mitchell CJ, Zhao N., Liuzzi JP, Cousins ​​RJ, Knutson MD, Mackenzie B. Zip14 представляет собой сложный переносчик ионов металлов широкого спектра действия, чьи функциональные свойства поддерживают роль в клеточном поглощении цинка и железа, не связанного с трансферрином.Являюсь. Дж. Физиол. Клетка. Физиол. 2011; 301:C862–C871. doi: 10.1152/ajpcell.00479.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Метфессель А.Х., Спенсер Х. Метаболизм цинка у крыс. II. Секреция цинка в кишечник. Дж. Заявл. Физиол. 1973; 34: 63–67. doi: 10.1152/jappl.1973.34.1.63. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Салливан Дж.Ф., Уильямс Р.В., Уайзкарвер Дж., Этцель К., Джеттон М.М., Маги Д.Ф. Содержание цинка в желчи и соке поджелудочной железы свиней с дефицитом цинка. проц. соц.Эксп. биол. Мед. 1981; 166: 39–43. doi: 10.3181/00379727-166-41021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Монтгомери М.Л., Шелин Г.Е., Чайкофф И.Л. Выведение введенного цинка с соком поджелудочной железы, соком двенадцатиперстной кишки и желчью собаки измеряется его радиоактивным изотопа. Дж. Эксп. Мед. 1943; 78: 151–159. doi: 10.1084/jem.78.3.151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Салливан Дж.Ф., Берч Р.Э., Куигли Дж.Х., Маги Д.Ф. Дефицит цинка и снижение секреторной реакции поджелудочной железы.Являюсь. Дж. Физиол. 1974; 227: 105–108. doi: 10.1152/ajplegacy.1974.227.1.105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Кребс Н.Э., Хэмбидж К.М. Метаболизм цинка и гомеостаз: применение методов трассировки к физиологии цинка человека. Биометаллы. 2001; 14: 397–412. doi: 10.1023/A:1012942409274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Пандол С.Дж. Экзокринная поджелудочная железа. Серия коллоквиумов по физиологии интегрированных систем: от молекулы к функции. Том 3. Морган и Клейпул; Сан-Рафаэль, Калифорния, США: 2011 г.стр. 1–64. [Google Академия]86. Браун К.Х., Вюлер ​​С.Е., Пирсон Дж.М.Дж.Ф., Бюллетень Н. Значение цинка в питании человека и оценка глобальной распространенности дефицита цинка. Еда Нутр. Бык. 2001; 22:113–125. doi: 10.1177/156482650102200201. [CrossRef] [Google Scholar]87. Килари С., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Цинк ингибирует индуцированную окислительным стрессом передачу сигналов железа и апоптоз в клетках Caco-2. Свободный Радик. биол. Мед. 2010;48:961–968. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89.Линч С.Дж., Патсон Б.Дж., Гудман С.А., Трапольси Д., Кимбалл С.Р. Цинк стимулирует активность протеинкиназы mTOR, регулируемой инсулином и питательными веществами. Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 2001; 281:E25–E34. doi: 10.1152/ajpendo.2001.281.1.E25. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Взаимодействует ли экскреция цинка в кишечнике с абсорбцией железа в кишечнике?

Питательные вещества. 2019 авг; 11(8): 1885.

Palsa Kondaiah

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

Puneeta Singh Yaduvanshi

ICMR Национальный институт питания 99005 1 , Hyderabad 500 007, India

Paul A Sharp

2 Департамент наук о питании, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Raghu Pullakhandam

1 , HyderabadMR, Национальный институт биохимии, отдел питания, Hyderabad 500 007, Индия

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

2 Департамент диетологии, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Получено 8 июля 2019 г.; Принято 8 августа 2019 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Эта статья цитировалась в других статьях в PMC. .

Abstract

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и здоровья. Дефицит этих питательных веществ широко распространен среди населения, но его можно смягчить за счет добавок и обогащения пищи.Поперечные исследования на людях показали положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа. Диетическое ограничение цинка или кишечный специфический условный нокаут ZIP4 (SLC39A4), кишечного переносчика цинка, у экспериментальных животных продемонстрировали железодефицитную анемию и накопление железа в тканях. Точно так же повышенное накопление железа наблюдалось в культивируемых клетках, подвергшихся воздействию среды с дефицитом цинка. Эти результаты в совокупности указывают на потенциальную роль цинка в модулировании всасывания железа в кишечнике и его мобилизации из тканей.Исследования на моделях культур клеток кишечника демонстрируют, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт посредством индукции экспрессии переносчика двухвалентного металла-1 (DMT1) и ферропортина (FPN1) соответственно. Интересно отметить, что клетки кишечника подвергаются воздействию очень высоких уровней цинка через секрецию поджелудочной железы, что является основным путем выведения цинка из организма. Следовательно, цинк, по-видимому, модулирует метаболизм железа, возможно, посредством регулирования уровней DMT1 и FPN1.Здесь мы критически рассмотрели имеющиеся доказательства для выдвижения гипотезы о новом механизме оси Zinc-DMT1/FPN1 в регуляции всасывания железа в кишечнике и накопления железа в тканях, чтобы облегчить будущие исследования, направленные на понимание еще неуловимых механизмов взаимодействия железа и цинка.

Ключевые слова: железо, цинк, взаимодействия, DMT1, ZIP4, поджелудочная железа, метаболизм, гомеостаз, кишечник, клетки Caco-2

1. Введение

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и поддержания здоровья.Физиологически железо определяется как питательное вещество 1-го типа, а цинк — как питательное вещество 2-го типа [1]. Недостаточность нутриентов типа 1 (т.е. железа, кальция, йода, витаминов А и В) проявляется снижением запасов с последующим снижением функциональных компонентов плазмы, тогда как дефицит питательных веществ типа 2 (т.е. цинка, белка, натрия и воды) проявляется клиническими симптомами. например, нарушению роста предшествует снижение функциональных уровней в плазме. Таким образом, оценка гемоглобина или сывороточного ферритина/трансферринового рецептора служат ранними диагностическими маркерами анемии и дефицита железа, в то время как не существует установленных биомаркеров дефицита цинка [2].Низкая плотность и биодоступность железа из типичных вегетарианских продуктов являются основным этиологическим фактором высокой распространенности анемии среди населения в целом [3,4]. Фитиновая кислота, распространенный вторичный метаболит растительной пищи, хелатирует пищевое железо и ограничивает его всасывание в кишечнике. Поскольку фитиновая кислота также ингибирует абсорбцию цинка, более высокий риск дефицита цинка ожидается в популяциях с высокой распространенностью анемии, задержкой роста и высоким содержанием фитатов в основных рационах [2,5]. Учитывая влияние этих недостатков на общее состояние здоровья, особенно у детей и беременных женщин, следует рассмотреть возможность коррекции этих недостатков с помощью терапевтических подходов или методов обогащения пищевых продуктов.

Испытания комбинированных добавок железа и цинка на людях и животных выявили негативные взаимодействия, но имеются противоречивые данные о направлении и масштабах этих взаимодействий [6,7]. Было высказано предположение, что взаимодействие железо-цинк происходит посредством конкуренции за специфический транспортный белок во время всасывания в кишечнике; однако точные механизмы остаются неясными. С другой стороны, дефицит цинка, изученный с помощью экспериментальных моделей животных и исследований in vitro, вызывает железодефицитную анемию, накопление железа в тканях и клетках [8,9,10,11].Поперечные исследования на людях выявили положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа [12,13,14,15]. Исследования в культуре клеток кишечника и экспериментальных животных моделях также продемонстрировали модуляцию экспрессии транспортера железа и регуляторных белков железа цинком [11,16,17,18,19]. Мы продемонстрировали, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт в клетках кишечника посредством индукции экспрессии DMT1 и FPN1 [16,17,19,20]. Следовательно, цинк, по-видимому, является ключевым модулятором абсорбции железа в кишечнике и распределения железа в тканях, возможно, опосредованного посредством регуляции уровней DMT1 и FPN1.

Здесь мы рассмотрели механизм гомеостаза железа и цинка и их взаимодействие как на уровне кишечной абсорбции, так и на уровне мобилизации тканей в контексте статуса цинка. Из имеющихся данных следует, что ось цинк-DMT1/FPN1 является критическим фактором, определяющим изменения гомеостаза железа, вызванные дефицитом цинка, и помогает понять механизм взаимодействия железа и цинка.

2. Гомеостаз железа

У млекопитающих железо высоко консервативно и не существует обязательных путей его экскреции.Базальные потери железа из-за выделения кишечных клеток, пота и мочи, а также повышенная потребность из-за всплесков роста у младенцев и подростков и беременности компенсируются одновременной модуляцией всасывания железа в кишечнике. Кроме того, железо хранится и перерабатывается в организме и, таким образом, противостоит краткосрочным нарушениям диеты [21]. Механические аспекты абсорбции, транспорта, хранения, переработки и регулирования железа представлены и описаны ниже.

Абсорбция железа и гомеостаз: негемовое железо пищи сначала восстанавливается до двухвалентной формы с помощью Dcytb и поглощается через DMT1 на апикальной поверхности энтероцитов.Железо пищевого гема поглощается через HCP 1 и расщепляется внутри клетки с помощью HO-1 с высвобождением железа. Внутри энтероцита железо либо хранится в виде ферритина, либо транспортируется в кровоток. На базолатеральной мембране двухвалентное железо транспортируется через FPN1 в сочетании с его окислением с помощью HEPH. Стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами через CD91/CD163 и расщепляются в лизосомальных компартментах с высвобождением железа, которое затем выводится в цитозоль через DMT1. Затем железо транспортируется из макрофага через FPN1, возможно, в сочетании с зависимым от церулоплазмина окислением железа.В крови трехвалентное железо транспортируется связанным с Tf и доставляется к тканям-мишеням, костному мозгу, печени и мышцам посредством TfR-зависимого опосредованного пути эндоцитоза. Когда запасы железа достаточны, гепсидин высвобождается из печени в кровь, что, в свою очередь, ингибирует опосредованное FPN1 высвобождение железа из клеток кишечника и других тканей, участвующих в мобилизации железа.

2.1. Поглощение и переработка железа

Пищевое железо существует либо в гемовой (животная пища), либо в негемовой форме (растительная пища), но последняя является преобладающим источником железа в рационе [22,23].Эпителиальные клетки ворсинок, известные как энтероциты, в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки специализируются на быстрой транспортировке как гемового, так и негемового железа из просвета в кровь. Поглощение гемового железа опосредовано белком-переносчиком гема (HCP1), который подвергается внутриклеточной деградации гемоксигеназой (HO-1) с высвобождением железа внутри энтероцита [21]. Всасывание негемового железа зависит от растворимости трехвалентного железа в желудочной среде и его восстановления до двухвалентной формы соединениями, такими как аскорбиновая кислота, в двенадцатиперстной кишке [21,24].Кроме того, растворимое трехвалентное железо, возможно, связанное с пептидами, органическими кислотами или аминокислотами, сначала восстанавливается дуоденальным цитохромом b (Dcytb) [25], а затем поглощается энтероцитами через ДМТ-1, протонно-связанное растворенное вещество. белок-носитель [26]. После того как железо попало в энтероцит, возможны два пути его обработки: перенос через базолатеральную мембрану или связывание со специфическим цитоплазматическим белком ферритином. Выбранный путь определяется потребностями организма в железе. В условиях избытка железа металл перед хранением окисляется до Fe 3+ на ферритиновой оболочке [21,24].Имеются данные о том, что железо, хранящееся в ферритине, может быть повторно мобилизовано путем нацеливания ферритина на аутолизосомы в процессе, называемом ферритинофагией [27]. Когда потребности высоки, железо преимущественно проходит через базолатеральную мембрану в портальную циркуляцию посредством последовательного действия FPN1 и гефестина (HEPH) [28,29]. FPN1, трансмембранный белок, содержащийся в большом количестве на базолатеральной мембране поляризованных энтероцитов, экспортирует клеточное железо в кровоток. Действительно, FPN1 является единственным известным на сегодняшний день экспортером железа [28,30,31].

Гефестин, трансмембранный белок с медь-зависимой ферроксидазной активностью, преимущественно присутствует на базолатеральной стороне поляризованных энтероцитов и преобразует двухвалентное железо (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ) форму. В кровотоке апо-трансферрин (Tf) связывается с трехвалентным железом и способствует его транспортировке в плазме крови. Железо, связанное с трансферрином, доставляется к тканям-мишеням; большинство из них попадает в костный мозг посредством эндоцитоза, опосредованного трансферриновым рецептором (TfR), и направляется в функциональные пулы (такие как гемоглобин в эритроцитах) или хранится в ферритине [32].Макрофаги, происходящие из селезенки, печени и костного мозга, поглощают стареющие эритроциты посредством фагоцитоза, а железо рециркулируется с помощью FPN1/церулоплазмина (медь-зависимая ферроксидаза) для повторного использования в метаболизме [32,33,34]. Подсчитано, что для эритропоэза требуется около 20 мг/день железа, которое должно быть обеспечено за счет вновь абсорбированного пищевого железа и железа, переработанного из стареющих эритроцитов (эритроцитов) [34]. Типичное усвояемое пищевое железо находится в диапазоне 1,2–2 мг/день, поэтому переработка железа, полученного из эритроцитов, имеет решающее значение для поддержания баланса железа.В дополнение к статусу железа физиологические факторы, такие как воспаление, снижают абсорбцию железа, в то время как рост новых тканей увеличивает потребность и, следовательно, абсорбцию.

2.2. Регуляция клеточного и системного гомеостаза железа

Гомеостаз клеточного железа регулируется белками-регуляторами железа 1 и 2 (IRP1 и IRP2) посредством механизмов трансляционного контроля. IRP связываются с железочувствительными элементами (IRE), вторичными структурами РНК «стебель-петля», присутствующими в 3′- и 5′-нетранслируемых областях (UTR) транскриптов мРНК для белков метаболизма железа, включая DMT1, ферритин, FPN1 и TfR1 [35]. ].Когда внутриклеточные концентрации железа низкие, связывание с IRP высокое, что приводит к стабилизации транскриптов, содержащих IRE, в 3′-UTR (например, TfR1 и DMT1) и репрессии трансляции транскриптов, содержащих IRE, в 5′-UTR. (например, ферритин и FPN1) (34). Конечным эффектом является увеличение TfR1/DMT1 и снижение экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к повышению концентрации лабильного железа до нормального уровня. И наоборот, когда концентрации лабильного железа высоки, связывание IRPs с IREs снижается, что приводит к снижению TfR1 и DMT1 и увеличению экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к снижению абсорбции и увеличению мобилизации (34).

Поскольку места хранения железа (печень) отличаются от мест его поступления (кишечник), эти ткани должны взаимодействовать друг с другом, чтобы регулировать всасывание и мобилизацию железа. Гепсидин, богатый цистеином катионный пептид из 25 аминокислот, синтезируемый и секретируемый печенью, идентифицирован как ключевой регулятор гомеостаза железа у млекопитающих [36,37,38]. Гепсидин, регулируемый железом в печени, ингибирует всасывание железа за счет уменьшения оттока железа из запасающих тканей и из энтероцитов. Гепсидин достигает этого путем связывания с экспортером железа FPN1, что приводит к его эндоцитозу и внутриклеточной деградации, что приводит к снижению опосредованного FPN1 транспорта железа во внеклеточные жидкости и увеличению удержания железа в клетках [38,39].В дополнение к статусу железа экспрессия гепсидина также модулируется воспалением, неэффективным эритропоэзом и гипоксией [37].

3. Гомеостаз цинка

Гомеостатическая регуляция метаболизма цинка осуществляется за счет увеличения абсорбции при дефиците и экскреции при восполнении запасов цинка () [40]. Цинк повсеместно присутствует во всех тканях, его самые высокие уровни обнаруживаются в мышцах и костях, за которыми следует печень. Содержание цинка в организме стабильно в широком диапазоне концентраций цинка в пище, что указывает на эффективные гомеостатические механизмы [41].Всасывание и экскреция цинка в желудочно-кишечном тракте являются основными механизмами поддержания гомеостаза цинка. Всасывание цинка происходит по всему тонкому кишечнику с максимальной скоростью всасывания в тощей кишке, но двенадцатиперстная кишка способствует максимальному всасыванию цинка из-за воздействия на нее более высоких концентраций цинка после еды [42]. После этого избыток эндогенного цинка может секретироваться в кишечник и выводиться с фекалиями [41]. Таким образом, баланс кишечной абсорбции и эндогенные потери цинка с фекалиями являются двумя важными путями, регулирующими гомеостаз цинка.При дефиците цинка или ограниченном потреблении цинка с пищей экскреция цинка с фекалиями падает с одновременным увеличением всасывания в кишечнике, таким образом сохраняется концентрация цинка в тканях/плазме [41,43,44]. С другой стороны, при избытке цинка экскреция цинка с фекалиями увеличивается, в то время как абсорбция не изменяется. Следовательно, тонкий баланс эндогенных потерь регулирует гомеостаз цинка во всем организме, так что уровни цинка в плазме остаются стабильными, за исключением случаев серьезного дефицита цинка [41].Механизмы, участвующие в абсорбции цинка в кишечнике, и особая роль поджелудочной железы в эндогенной экскреции цинка описаны ниже.

Всасывание цинка и гомеостаз. Цинк, поступающий с пищей, и цинк, выделяемый с секретом поджелудочной железы, всасываются через ZIP4 на апикальной поверхности энтероцита и транспортируются в кровоток через ZnT1. Цинк в плазме, связанный с альбумином (основная часть) или в свободной форме, поглощается периферическими тканями, такими как печень, костный мозг, яички, почки, кожа, сердце, скелетные мышцы и поджелудочная железа.В поджелудочной железе ZIP5 изолирует цинк из плазмы, он включается в гранулы зимогена через ZnT2 и выводится с секретом поджелудочной железы. Абсорбированный цинк теряется с фекалиями, мочой, спермой и потом, среди которых экскреция с фекалиями чувствительна к цинковому статусу хозяина. Кроме того, при недостаточности цинка уровень цинка в плазме поддерживается за счет секреции цинка только из определенных тканей, таких как печень, костный мозг и яички, в то время как он строго сохраняется в сердце, скелетных мышцах, коже и почках.Таким образом, энтеральная экскреция цинка через билиарно-панкреатическую ось поддерживает баланс цинка за счет модуляции экскреции во время насыщения, в то время как истощению цинка противодействует повышенная абсорбция, опосредованная ZIP4, в кишечнике. Кроме того, во время дефицита несколько определенных тканей выделяют цинк в плазму (двойные стрелки) и способствуют поддержанию пула цинка в плазме при неадекватном потреблении или дефиците.

Абсорбция и экскреция цинка

Идентификация двух семейств переносчиков цинка, а именно ZIP (увеличивает цитозольный цинк) и белков ZnT (снижает цитозольный цинк), в значительной степени способствовала пониманию как кишечного, так и системного гомеостаза цинка [45, 46,47].Белки ZIP транспортируют цинк из внеклеточного пространства и внутриклеточных органелл в цитоплазму, тогда как белки ZnT функционируют как экспортеры внутриклеточного цинка. У человека идентифицировано 14 членов ZIP и 10 членов семейства белков ZnT, которые экспрессируются тканеспецифическим образом [48]. Хотя в кишечнике было идентифицировано несколько белков семейства ZIP, ZIP4 является преобладающим переносчиком цинка в энтероцитах. Генетические мутации у людей или специфический нокдаун на животных моделях однозначно указывали на роль ZIP4 в опосредовании всасывания цинка в кишечнике [9,48,49].Кроме того, повышающая регуляция экспрессии ZIP4 при дефиците цинка и его интернализация с последующей деградацией при поступлении цинка указывает на то, что экспрессия ZIP4 чувствительна к уровням цинка в клетках [44]. ZIP5 экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе, почках и эмбриональном желточном мешке, но локализуется преимущественно на базолатеральной поверхности поляризованных клеток и, таким образом, предполагается, что он участвует в поглощении цинка из кровотока [50,51]. В отличие от ZIP4 дефицит цинка вызывает быструю интернализацию ZIP5 в энтероцитах [51].Таким образом, регуляция ZIP4 и ZIP5 контролирует поток цинка через клетки слизистой оболочки, таким образом, помогая адаптироваться к динамике статуса цинка (4). Кроме того, более высокое серозное поглощение цинка через ZIP5 во время состояний насыщения цинком может увеличить пул цинка в кишечнике, что приведет к деградации ZIP4 и, таким образом, снижению абсорбции, но эту возможность необходимо изучить. Цинк, абсорбированный энтероцитами, либо хранится в виде металлотионеина, либо транспортируется через базолатеральную мембрану через ZnT1 [52, 53].Обильная экспрессия ZnT1 на базолатеральной поверхности кишечника и тяжелый дефицит цинка из-за его мутаций предполагают особую роль этого белка в обеспечении выхода цинка из энтероцитов в кровоток [54]. Функциональное значение других членов семейства ZnT и ZIP в переносе цитозольного цинка и его хранении в клеточных органеллах остается активной областью исследований.

Ранние исследования с использованием радиоиндикаторов показали, что экзокринная часть поджелудочной железы играет функциональную роль в экскреции цинка.Действительно, было установлено, что поджелудочная железа, кишечник и печень имеют очень высокие скорости оборота цинка [55]. Кроме того, ацинарные клетки поджелудочной железы обладают гораздо более высокими концентрациями цинка по сравнению с островковой тканью. Подсчитано, что при нормальных диетических условиях 1–2 мг/сут Zn поступает в пищеварительный тракт из экзокринной части поджелудочной железы [44,56]. Диетическое ограничение Zn заметно снижает концентрацию Zn как в ткани поджелудочной железы, так и в секрете [42,57]. Гранулы зимогена содержат ферменты, необходимые для пищеварения, и у многих их активность зависит от цинка [40].Было обнаружено, что ZnT2 локализован в гранулах зимогена в ацинарных клетках, и его экспрессия усиливается цинком через MTF-1-зависимые механизмы [58]. Эти результаты предполагают, что ZnT2 участвует в перекачивании цинка в гранулы зимогена и последующем выведении в желудочно-кишечный тракт [58]. Эти наблюдения вместе позволяют предположить, что гомеостаз цинка регулируется путем модуляции экскреции цинка через энтеропанкреатическую ось.

4. Влияние дефицита цинка на статус железа

Клинические исследования на людях показали, что уровни цинка в сыворотке коррелируют с маркерами статуса железа.Было обнаружено, что гемоглобин, ферритин плазмы, средний объем эритроцитов (MCV) и ширина распределения эритроцитов (RDW) выше у лиц с достаточным содержанием цинка (> 100 мкг/дл) по сравнению с субъектами с дефицитом цинка (<100 мкг/дл) [12]. . Точно так же крупное перекрестное исследование среди беременных женщин ( n = 1185) выявило низкий уровень цинка в сыворотке крови у лиц с анемией, и, кроме того, уровни цинка в сыворотке достоверно и положительно коррелировали с гемоглобином [13]. Другие исследования показали, что уровень цинка в плазме был значительно ниже у пациентов с железодефицитной анемией [12,13].Кроме того, сообщается, что низкий уровень цинка в сыворотке крови является независимым фактором риска анемии среди детей школьного возраста в Новой Зеландии [14]. Эти исследования вместе показывают, что статус цинка связан с метаболизмом железа у людей. Поскольку дефицит железа и цинка, вероятно, присутствует в рационе одновременно, причинная роль цинка в влиянии на статус железа в этих перекрестных исследованиях не может быть установлена. Интересно, что одновременная железодефицитная анемия была зарегистрирована среди людей с энтеропатическим акродерматитом , редким генетическим заболеванием, характеризующимся дефицитом цинка [59], поэтому нельзя исключить причинную роль основного дефицита цинка в развитии анемии или дефицита железа.

Исследования на экспериментальных животных показали развитие железодефицитной анемии и накопление железа в тканях при дефиците цинка. Например, исследования на крысах, получавших диету с низким содержанием цинка, привели к снижению параметров статуса железа, таких как гемоглобин и количество эритроцитов, что могло быть связано либо со снижением эритропоэза, либо с усилением катаболизма [8,60]. Точно так же диетическое ограничение цинка у крыс привело к накоплению железа во многих тканях, и это устраняется добавлением цинка [10].Кроме того, ограничение потребления цинка матерью также приводило к более высокому накоплению железа в тканях плода, которое, по-видимому, запасается во фракции ферритин-гемосидерин [61]. У мышей с условным нокаутом ZIP4, специфичным для кишечника, концентрации железа и цинка в кишечнике значительно снижаются на 4-й день по сравнению с контролем дикого типа, в то время как железо в печени остается одинаковым. Интересно, что на 8-й день концентрация железа в печени у мышей с нокаутом была заметно выше, несмотря на то, что уровень цинка в печени оставался неизменным [9].Клеточные линии адипоцитов, выращенные в среде с дефицитом цинка, накапливают железо в результате повышения уровня TfR1 и ферритина и снижения уровня DMT1 [11]. Точно так же сообщалось, что добавки цинка индуцируют экспрессию FPN1 в жабрах рыбок данио [62]. Эти результаты ясно показывают, что статус цинка оказывает глубокое влияние на абсорбцию железа в кишечнике и распределение железа в тканях.

Также было высказано предположение, что цинк может индуцировать гомеостаз железа посредством регуляции экспрессии печеночного гепсидина [63,64].Экспрессия гепсидина в печени требует активации пути HJV-BMP-SMAD [64]. Матриптаза-2 (TMPRSS6; сериновая протеаза, ассоциированная с плазматической мембраной гепатоцитов) регулирует уровни HJV посредством его протеолитической деградации. Поскольку матриптаза-2 является цинк-зависимым ферментом, предполагается, что при низком уровне цинка ингибирование активности матриптазы-2 может индуцировать продукцию гепсидина. Фактически, дефицит цинка связан как со снижением всасывания, так и с повышенным накоплением железа в тканях; это может быть потенциальным механизмом.Однако нет прямых доказательств связи статуса цинка (цинк в сыворотке) ни с активностью матриптазы-2, ни с уровнями гепсидина в сыворотке.

Удивительно, но нет исследований по измерению всасывания железа по отношению к статусу цинка у людей, возможно, из-за отсутствия надежного биомаркера дефицита цинка. Однако исследование на крысятах-сосунках показало, что в раннем младенчестве (на 10-й день отела) добавки цинка повышают уровни мРНК и белка DMT1 и FPN1, но эти эффекты не наблюдаются в позднем младенчестве (на 20-й день отела) [18]. ].Это исследование также продемонстрировало, что добавки цинка увеличивают экспрессию мРНК гепсидина в печени в раннем младенчестве, но снижают ее в позднем младенчестве. Эти результаты также предполагают, что цинк модулирует экспрессию белков метаболизма железа, но эти эффекты могут варьироваться в зависимости от возраста и других физиологических факторов.

5. Взаимодействие железа и цинка во время всасывания

Гомеостатические механизмы, контролирующие метаболизм железа и цинка, компенсируют колебания в диетическом воздействии.Однако хроническое потребление продуктов с низким уровнем этих пищевых металлов или обильными концентрациями диетических ингибиторов приводит к отрицательному балансу или дефициту. Учитывая высокую распространенность анемии и дефицита цинка среди населения, совместный прием препаратов железа и цинка может быть идеальной стратегией. Исследования на людях натощак показали дозозависимое снижение абсорбции цинка (доза 25 мг), измеряемую площадью под кривыми в течение 4-часового периода после введения дозы, при приеме вместе с негемовым железом на уровне 2-3 часов. кратный молярный избыток, но не гемового железа [65].Также было обнаружено, что ингибирующее действие железа на абсорбцию цинка выше для двухвалентного железа, чем для его трехвалентного аналога. Кроме того, предварительное введение терапевтических доз железа не влияло на абсорбцию цинка [66]. Вместе эти исследования предполагают конкурентное взаимодействие между железом и цинком во время всасывания в кишечнике. Тем не менее, другие исследования, измеряющие абсорбцию цинка в более подходящих дозах (2,6 мг) путем подсчета всего тела, обнаружили значительное отрицательное влияние железа на абсорбцию цинка только при 25:1, но не при 2.соотношение 5:1 [67]. Кроме того, степень взаимодействия либо уменьшалась, либо исчезала, когда к минералам добавляли гистидин (хелатор цинка) или тестовую пищу соответственно. В согласии с этим, многочисленные исследования сообщили о негативном влиянии железа на абсорбцию цинка только при приеме в жидкой форме (кола или вода), но не с пищей [6]. Кроме того, потребление продуктов, обогащенных железом, не влияло на усвоение цинка взрослыми людьми или младенцами [68,69]. Кроме того, исследование среди беременных женщин, принимающих терапевтические дозы железа, не обнаружило изменений ни в сывороточном цинке, ни в обменных пулах цинка, измеренных с использованием стабильных изотопов [70].Из всех этих наблюдений видно, что негативное влияние железа на абсорбцию цинка наблюдается только при введении людям терапевтических доз (2-3-кратное или более высокое превышение железа по отношению к цинку).

Если взаимодействие железа и цинка происходит в определенном участке белка, можно ожидать, что цинк также ингибирует всасывание железа. Действительно, цинк в высоких дозах снижает всасывание железа у взрослых людей при приеме жидкости, но при приеме пищи таких эффектов не наблюдалось [71].Обзор рандомизированных контролируемых испытаний добавок железа и цинка на людях пришел к выводу, что нет убедительных доказательств отрицательного взаимодействия между этими минералами [7]. Фактически, этот обзор пришел к выводу, что железо не влияет на статус цинка, но цинк, по-видимому, оказывает незначительное негативное влияние на статус железа, особенно на уровни ферритина, маркера запасов железа. Напротив, исследование перуанских детей показало улучшение гемоглобина, уровня железа и уменьшение диареи, когда железо и цинк добавлялись с интервалом в 1 час между дозами цинка и железа [72].Поэтому вполне вероятно, что интервал между дозами железа и цинка усиливает реакцию на терапию препаратами железа, возможно, за счет уменьшения взаимодействия или увеличения всасывания железа в кишечнике, как будет объяснено ниже.

Мета-анализ долгосрочных испытаний добавок цинка показал отсутствие влияния цинка на гемоглобин [73]. Кроме того, добавки цинка также не влияли на уровень ферритина у детей [74]. Тем не менее, это исследование показало, что у людей с тяжелым дефицитом цинка или с исходными инфекциями добавки цинка связаны с гематологическими преимуществами.Точно так же сообщалось, что совместное добавление железа и цинка усиливает реакцию на добавки железа и снижает распространенность диареи, а также улучшает моторное развитие и исследовательское поведение у детей [7,75]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что добавление цинка к схемам приема препаратов железа не оказывает существенного негативного влияния на статус железа, а у детей с риском дефицита питательных веществ цинк, по-видимому, благоприятно влияет на статус железа.

6.Играет ли роль ось Enteric Zinc-DMT1/FPN1 в абсорбции железа в кишечнике?

Первоначально считалось, что железо и цинк из-за сходного атомного радиуса и степени окисления могут конкурировать за абсорбцию в кишечнике с помощью переносчика ионов двухвалентного металла-1 (DMT1), связанного с протоном апикального переносчика железа в клетках кишечника [76]. Однако поглощение железа, но не цинка, в моделях кишечных клеток индуцируется кислым pH, и нейтрализующие антитела к DMT1 не влияли на поглощение цинка в клетках Caco-2, что означает, что цинк не является субстратом для DMT1 [77].Однако мы продемонстрировали, что обработка кишечных клеток цинком увеличивает абсорбцию железа за счет индукции мРНК и экспрессии белка DMT1 [16,19]. Индуцированное цинком увеличение всасывания железа в кишечнике опосредовано IRP2-зависимой стабилизацией мРНК DMT1 с сопутствующим увеличением экспрессии белка DMT1. Этот путь требует активации передачи сигналов PI3K [20]. Цинк также увеличивал экспрессию FPN1 и базолатеральный выход железа в клетках Caco-2. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы металлическим транскрипционным фактором-1 (MTF1) [16,17,78].

На клетках Caco-2 мы продемонстрировали, что железо и цинк ингибируют поглощение друг друга [16,19]. Однако предварительная обработка клеток Caco-2 цинком приводила к исчезновению этих взаимодействий, несмотря на усиление экспрессии DMT1 [19]. Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что взаимодействия железа и цинка в энтероцитах опосредованы механизмами, отличными от DMT1. В соответствии с этим представлением мы показали, что обработка клеток Caco-2 цинком ингибирует экспрессию мРНК ZIP14 [17]. Поскольку было показано, что ZIP14 транспортирует как железо, так и цинк в клетки гепатоцитов [79], этот транспортер может опосредовать взаимодействие железа и цинка, и эта возможность нуждается в более систематической проверке.Кроме того, мы также продемонстрировали, что дефицит цинка, вызванный специфическим хелатором в клетках Caco-2, также снижает поглощение железа из-за делокализации DMT1 из плазматической мембраны [17,19]. Эти результаты вместе позволяют предположить, что статус цинка в клетках кишечника оказывает глубокое влияние на всасывание железа.

Как описано выше, в отличие от железа, чей гомеостаз регулируется путем контроля абсорбции цинка, гомеостаз регулируется исключительно путем контроля выделения эндогенного цинка. Хотя цинк выделяется несколькими путями, такими как моча, пот и сперма, кишечные выделения представляют собой основной путь эндогенной секреции цинка.Кишечный цинк образуется из комбинации пищевого цинка и цинка из эндогенных выделений, полученных из желчи и сока поджелудочной железы [41,43]. У крыс, которым внутривенно вводили меченый цинк, значительные количества цинка быстро появлялись в желудочно-кишечном тракте, из которых около 80% присутствовало в тонком кишечнике. Анализ тканевого поглощения введенного цинка показал преобладающую локализацию в поджелудочной железе и печени [80]. Исследование на свиньях показало, что от общего количества цинка, выделяемого с желудочным секретом, соком поджелудочной железы и желчью, приходится 60% и 40% соответственно [81].Однако, в отличие от цинка поджелудочной железы, содержание цинка в желчных выделениях, по-видимому, не зависит от статуса цинка [81]. Исследования на собаках показали, что экскреция цинка с секретом поджелудочной железы намного превышает экскрецию желчи [82]. Кроме того, исследования на экспериментальных животных также продемонстрировали снижение содержания цинка в поджелудочной железе при кормлении диетой с дефицитом цинка [57, 58, 83]. Точно так же исследования на людях показали, что экскреция цинка с фекалиями, которая, в свою очередь, обусловлена ​​секрецией желчных путей и поджелудочной железы, связана с потреблением цинка с пищей и статусом цинка у хозяина [84].Из этих результатов становится ясно, что поджелудочная железа имеет врожденную склонность к связыванию и выделению цинка и, таким образом, является важным органом в регуляции гомеостаза цинка.

Подсчитано, что 2 мг цинка теряется с секрецией поджелудочной железы в день, что соответствует примерно 12 мкмоль/л цинка, учитывая 2,5 л сока, производимого в день [56,85]. Кроме того, потребление цинка с пищей составляет примерно 12 мг/день [86], хотя биодоступность этого источника цинка значительно варьируется в зависимости от других пищевых компонентов.Имеющиеся данные ясно указывают на то, что кишечная экскреция цинка реагирует на дефицит цинка и восполнение запасов цинка для поддержания общего пула цинка в исследуемом состоянии [44,57]. Таким образом, мы предполагаем, что энтеральный цинк служит стимулом для экспрессии DMT1 и FPN1 в клетках кишечника и, таким образом, увеличивает абсорбцию железа в кишечнике (4). И наоборот, при состояниях дефицита цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе и экскреция цинка в кишечнике отрицательно влияют на всасывание железа в кишечнике. Если это правда, это может объяснить наблюдаемое сосуществование дефицита железа с дефицитом цинка, описанное выше.

Гипотетическая модель прямого и косвенного воздействия цинка на всасывание железа в кишечнике и гомеостаз железа: при адекватном статусе цинка и приеме пищи цинк из желчи и поджелудочной железы, секретируемый в просвет кишечника, стимулирует транспорт железа в кишечнике через PI3K-IRP2-DMT1 и FPN1. . При неадекватном потреблении цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе снижает экспрессию кишечного переносчика железа DMT1 и FPN1, что приводит к увеличению задержки и ингибированию всасывания. Точно так же экскреция цинка из тканей, таких как печень и костный мозг, приводит к снижению уровня цинка в тканях и, как следствие, снижению экспрессии FPN1, что приводит к снижению секреции для нужд эритропоэза.С другой стороны, цинк может предотвращать воспаление и, таким образом, сводить на нет его ингибирующее действие на всасывание железа. Во время достаточного количества цинка передача сигналов роста, опосредованная путем mTORC1, может увеличить потребность в железе и, таким образом, улучшить усвоение железа.

7. Физиологические преимущества цинка, модулирующего гомеостаз железа

Из приведенных выше наблюдений ясно, что статус цинка оказывает заметное влияние на всасывание и метаболизм железа. Возможно, это имеет физиологическое значение и метаболическое преимущество.Известно, что железо и цинк конкурируют с различными метаболическими белками из-за сходства их физико-химических свойств. Установлено, что железо является прооксидантом, а цинк рассматривается как антиоксидант [87]. Следовательно, необходимо контролировать избыточное поступление железа в организм, чтобы поддерживать баланс окислительно-восстановительного статуса. Регулирование абсорбции и мобилизации железа цинком может помочь обеспечить соответствующий окислительно-восстановительный баланс. С другой стороны, цинк является питательным веществом 2-го типа, дефицит которого немедленно проявляется в снижении роста новых тканей и адаптации к более низкой скорости основного обмена [88].Было показано, что цинк индуцирует активность пути mTORC1, основного регулятора роста у млекопитающих [89]. Таким образом, прямая регуляция метаболизма железа цинком может отражать изменение потребности тканей в железе в зависимости от роста на разных этапах жизни.

8. Выводы

Имеющиеся данные экспериментальных животных, перекрестные исследования на людях и генетические исследования ясно указывают на связь содержания цинка в организме с гомеостазом железа.В частности, основной дефицит цинка, по-видимому, вызывает дефицит железа с помощью механизмов, которые блокируют либо кишечную абсорбцию, либо мобилизацию железа из тканей. Исследования in vitro на моделях культур клеток кишечника и исследования на животных указывают на роль цинка в модулировании экспрессии DMT1 и FPN1 соответственно. Следовательно, возможно, что скомпрометированный статус цинка приводит к снижению содержания цинка в поджелудочной железе, что, в свою очередь, снижает всасывание железа в кишечнике за счет снижения экспрессии DMT1 и FPN1.Таким образом, чистый эффект дефицита цинка механически связан с развитием дефицита железа, вызванного как снижением всасывания железа в кишечнике, так и снижением мобилизации железа из мест хранения.

Хотя в этом обзоре подчеркивается взаимосвязь между абсорбцией цинка в кишечнике и мобилизацией железа тканями, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять взаимосвязь между этими важными минералами. Например, нет прямой демонстрации влияния исходного статуса цинка (т.е., цинк в сыворотке) на абсорбцию железа или уровень гепсидина у людей. Типичное исследование биодоступности железа на основе стабильных изотопов с краткосрочным диетическим ограничением цинка могло бы стать шагом вперед в этом направлении. Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять регуляцию метаболизма железа в печени цинком, особенно те, которые касаются экспрессии/активности матриптазы-2, передачи сигналов BMP и ферритинофагии, могут пролить дополнительный свет на влияние цинка на системный метаболизм железа. Поскольку активация PI3K необходима для индукции всасывания железа (по крайней мере, в исследованиях in vitro), а пищевые лиганды, такие как фитиновая кислота и полифенолы, являются известными ингибиторами этого пути, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, влияет ли вклад этих ингибиторов на регуляцию. поглощения железа выходит за рамки хелатирования этих металлов.Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять как краткосрочные, так и долгосрочные последствия ограничения потребления цинка с пищей на метаболизм железа, в частности экспрессию мРНК и белка белков метаболизма железа и влияние на распределение и концентрацию металлов между различными тканями.

Общепризнано, что дефициты железа и цинка сосуществуют, и из вышеприведенных данных ясно, что они действительно негативно взаимодействуют при совместном употреблении. Поскольку исходный дефицит цинка также отрицательно влияет на всасывание железа, коррекция статуса цинка может улучшить результаты терапии препаратами железа у групп населения с риском дефицита цинка.Кроме того, поскольку цинк быстро индуцирует всасывание железа в кишечнике (4 часа), ожидается, что попеременное добавление цинка с последующим приемом железа с временным интервалом улучшит ответ на терапию препаратами железа, и действительно, такие доказательства уже существуют [72].

Благодарности

Мы благодарим Хемалату, директора ICMR-NIN, Бханупракаша Г. Редди, Бхарати Кулкарни и Радхакришну за критический обзор и предложения по рукописи.

Вклад авторов

Этот обзор был разработан Р.П. и П.А.С. П.К. и P.S.Y. написал первый набросок рукописи и иллюстрации под руководством Р.П.Р.П. и П.А.С. просмотрел и отредактировал рукопись. Все авторы одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Индийским советом медицинских исследований (ICMR) и грантом Департамента биотехнологии [BT/PR12128/PEN/20/960/2014], предоставленным R.P. и Британским советом P.A.S. [Грант № 345336311]. К.П. поддерживается UGC-SRF и Newton-Bhabha International Fellowship от British Council-DBT India.Палса и Пунита поддерживаются UGC-SRF/JRF. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1. Golden M.H. Специфические дефициты по сравнению с задержкой роста: питательные вещества типа I и типа II. Новости СКН. 1995; 12:10–14. doi: 10.3109/1356056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Браун К.Х., Ривера Дж.A., Bhutta Z., Gibson R.S., King JC, Lonnerdal B., Ruel MT, Sandtrom B., Wasantwisut E., Hotz C. Международная консультативная группа по цинковому питанию (IZiNCG), технический документ №1. Оценка риска дефицита цинка в популяциях и варианты борьбы с ним. Еда. Нутр. Бык. 2004; 25:S99–S203. [PubMed] [Google Scholar]3. Наир К.М., Айенгар В. Содержание железа, биодоступность и факторы, влияющие на статус железа у индийцев. Индийский Дж. Мед. Рез. 2009; 130: 634–645. [PubMed] [Google Scholar]4. Гибсон Р.С., Рабой В., Кинг Дж. К. Влияние фитатов в продуктах растительного происхождения на биодоступность железа и цинка, установление диетических требований и разработка программ и политики. Нутр. 2018; 76:793–804. doi: 10.1093/nutrit/nuy028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Lonnerdal B. Диетические факторы, влияющие на усвоение цинка. Дж. Нутр. 2000; 130:1378С–1383С. doi: 10.1093/jn/130.5.1378S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Уиттакер П. Взаимодействие железа и цинка у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1998; 68:442С–446С.doi: 10.1093/ajcn/68.2.442S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Фишер Уокер К., Кордас К., Штольцфус Р.Дж., Блэк Р.Э. Интерактивное влияние железа и цинка на биохимические и функциональные результаты в испытаниях пищевых добавок. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2005; 82: 5–12. doi: 10.1093/ajcn/82.1.5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Эль Хенди Х.А., Юсеф М.И., Або Эль-Нага Н.И. Влияние дефицита цинка в рационе на гематологические и биохимические параметры и концентрации цинка, меди и железа у растущих крыс.Токсикология. 2001; 167: 163–170. doi: 10.1016/S0300-483X(01)00373-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Гейзер Дж., Венкен К.Дж.Т., Де Лиль Р.К., Эндрюс Г.К. Мышиная модель энтеропатического акродерматита: потеря транспортера цинка в кишечнике ZIP4 (Slc39a4) нарушает нишу стволовых клеток и целостность кишечника. PLoS Gen. 2012; 8:e1002766. doi: 10.1371/journal.pgen.1002766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Прасад А.С., Оберлеас Д., Вольф П., Хорвиц Х.П. Исследования дефицита цинка: изменения активности микроэлементов и ферментов в тканях крыс с дефицитом цинка.Дж. Клин. расследование 1967; 46: 549–557. doi: 10.1172/JCI105556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Найлс Б.Дж., Клегг М.С., Ханна Л.А., Чжоу С.С., Момма Т.Ю., Хонг Х., Кин К.Л. Накопление железа, вызванное дефицитом цинка, является следствием изменений активности связывания белков, регулирующих железо, транспортеров железа и запасающих железо белков. Дж. Биол. хим. 2008; 283:5168–5177. doi: 10.1074/jbc.M7000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Эргул А.Б., Тураноглу Ч., Каракукчу Ч., Караман С., Торун Ю.А. Повышенный дефицит железа и железодефицитная анемия у детей с дефицитом цинка. Евразийский J. Med. 2018;50:34–37. doi: 10.5152/eurasianjmed.2018.17237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Ма А.Г., Чен Х.С., Сюй Р.Х., Чжэн М.С., Ван Ю., Ли Дж.С. Сравнение сывороточных уровней железа, цинка и меди у беременных женщин с анемией и без анемии в Китае. Азия Пак. Дж. Клин. Нутр. 2004; 13: 348–352. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоутон Л.А., Парнелл В.Р., Thomson C.D., Green TJ, Gibson R.S., Timothy J. Цинк в сыворотке крови является основным предиктором анемии и опосредует влияние селена на гемоглобин у детей школьного возраста в национальном репрезентативном исследовании в Новой Зеландии, 2. J. Nutr. 2016; 146:1670–1676. doi: 10.3945/jn.116.235127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Гибсон Р.С., Абебе Ю., Стейблер С., Аллен Р.Х., Весткотт Дж.Э., Стокер Б.Дж., Кребс Н.Ф., Хэмбидж К.М. Цинк, беременность, инфекция и железо, но не статус витамина B-12 или фолиевой кислоты, определяют уровень гемоглобина во время беременности в Южной Эфиопии.Дж. Нутр. 2008; 138: 581–586. doi: 10.1093/jn/138.3.581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Ямаджи С., Теннант Дж., Тэнди С., Уильямс М., Сингх Срай С.К., Шарп П. Цинк регулирует функцию и экспрессию переносчиков железа DMT1 и IREG1 в клетках Caco-2 кишечника человека. ФЭБС лат. 2001; 507: 137–141. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02953-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Согласованная экспрессия и локализация переносчиков железа и цинка объясняют железо-цинковые взаимодействия во время поглощения в клетках Caco-2: последствия для поглощения железа энтероцитами.Дж. Нутр. Биохим. 2012; 23:1146–1154. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.06.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Келлехер С.Л., Лоннердал Б. Добавки цинка снижают всасывание железа за счет возрастных изменений в экспрессии переносчиков железа в тонком кишечнике у крысят-сосунков. Дж. Нутр. 2006; 136:1185–1191. doi: 10.1093/jn/136.5.1185. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Взаимодействие железо-цинк во время поглощения в клеточной линии Caco-2 кишечника человека: кинетический анализ и возможный механизм.Индиан Дж. Биохим. Биофиз. 2009; 46: 299–306. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кондайя П., Аслам М.Ф., Машурабад П., Шарп П.А., Пуллахандам Р. Цинк индуцирует поглощение железа и экспрессию DMT1 в клетках Caco-2 посредством зависимого от PI3K/IRP2 механизма. Биохим. Дж. 2019; 476:1573–1583. doi: 10.1042/BCJ20180939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Гулек С., Андерсон Г.Дж., Коллинз Дж.Ф. Механистические и регуляторные аспекты всасывания железа в кишечнике. Являюсь. Дж. Физиол Гастроинтест. Физиол печени. 2014; 307:G397–G409.doi: 10.1152/jpgi.00348.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Макки А.Т., Вулпе К.Д., Смит А. Механизмы всасывания железа из гема и негема: уроки наследственных нарушений метаболизма железа. Биометаллы. 2005; 18: 339–348. doi: 10.1007/s10534-005-3708-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Халлберг Л. Биодоступность пищевого железа у человека. Анну. Преподобный Нутр. 1981; 1: 123–147. doi: 10.1146/annurev.nu.01.070181.001011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Маккай А.Т., Барроу Д., Латунде-Дада Г.О., Рольфс А., Сагер Г., Мудали Э., Мудали М., Ричардсон С., Барлоу Д., Бомфорд А. и др. Железорегулируемая редуктаза железа, связанная с абсорбцией пищевого железа. Наука. 2001; 291:1755–1759. doi: 10.1126/science.1057206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Гуншин Х., Маккензи Б., Бергер Ю.В., Гуншин Ю., Ромеро М.Ф., Борон В.Ф., Нуссбергер С., Голлан Дж.Л., Хедигер М.А. Клонирование и характеристика металл-ионного переносчика млекопитающих с протонной связью.Природа. 1997; 388: 482–488. дои: 10.1038/41343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Мансиас Дж.Д., Понтано Вайтес Л., Ниссим С., Бьянкур Д.Э., Ким А.Дж., Ван С., Лю Ю., Гесслинг В., Киммельман А.С., Харпер Дж.В. Ферритинофагия через NCOA4 необходима для эритропоэза и регулируется железозависимым HERC2-опосредованным протеолизом. электронная жизнь. 2015;4:e10308. doi: 10.7554/eLife.10308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Бэрроу Д., Мирет С., Бомфорд А., Питерс Т.Дж., Фарзане Ф. и др. Новый дуоденальный транспортер, регулируемый железом, IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток. Мол. Клетка. 2000; 5: 299–309. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80425-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Маккай А.Т., Вулпе К.Д. Гомолог церулоплазмина гефестин и контроль всасывания железа в кишечнике. Клетки крови Мол. Дис. 2002; 29: 367–375. doi: 10.1006/bcmd.2002.0576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж., Пау Б.Х., Дреджер А., Барут Б., Запата А. и др. Позиционное клонирование ферропортина 1 рыбок данио идентифицирует консервативный экспортер железа у позвоночных. Природа. 2000; 403: 776–781. doi: 10.1038/35001596. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Harding C., Heuser J., Stahl P. Опосредованный рецептором эндоцитоз трансферрина и рециркуляция рецептора трансферрина в ретикулоцитах крысы. Дж. Клеточная биология. 1983; 97: 329–339. doi: 10.1083/jcb.97.2.329.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Маккензи Э.Л., Ивасаки К., Цудзи Ю. Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2008; 10: 997–1030. doi: 10.1089/ars.2007.1893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Кейси Дж.Л., Хенце М.В., Келлер Д.М., Коуман С.В., Руо Т.А., Клауснер Р.Д., Харфорд Дж.Б. Элементы, реагирующие на железо: регуляторные последовательности РНК, которые контролируют уровни и трансляцию мРНК.Наука. 1988; 240:924–928. doi: 10.1126/science.2452485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ганц Т. Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления. Кровь. 2003; 102: 783–788. doi: 10.1182/blood-2003-03-0672. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Qiao B., Sugianto P., Fung E., Del-Castillo-Rueda A., Moran-Jimenez MJ, Ganz T., Nemeth E. Индуцированный гепсидином эндоцитоз ферропортина зависит от убиквитинирования ферропортина. Клеточный метаб. 2012;15:918–924. дои: 10.1016/J.Cmet.2012.03.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М., Ганц Т., Каплан Дж. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004;306:2090–2093. doi: 10.1126/science.1104742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Валле Б.Л., Фальчук К.Х. Биохимические основы физиологии цинка. Физиол. 1993; 73:79–118. doi: 10.1152/physrev.1993.73.1,79. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Кинг Дж. К., Шамес Д. М., Вудхаус Л. Р. Гомеостаз цинка у человека. Дж. Нутр. 2000; 130:1360S–1366S. doi: 10.1093/jn/130.5.1360S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Кондомина Дж., Зорноза-Сабина Т., Гранеро Л., Полаче А. Кинетика транспорта цинка in vitro в тонком и толстом кишечнике крыс: взаимодействие с медью. Евро. Дж. Фарм. науч. 2002; 16: 289–295. doi: 10.1016/S0928-0987(02)00125-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Вудхаус Л.Р., Лоу Н.М., Рэндольф Дж. М., Сазерленд Б., Тернлунд Дж. Р., Джексон М. Дж., Кинг Дж. К. Гомеостаз цинка при истощении и восполнении диетического цинка у людей. Фасеб. Дж. 1997; 11:1128. [Google Академия]44. Лиуцци Дж.П., Бобо Дж.А., Лихтен Л.А., Самуэльсон Д.А., Казинс Р.Дж. Отзывчивые гены-транспортеры внутри мышиной кишечно-панкреатической оси формируют основу гомеостаза цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:14355–14360. doi: 10.1073/pnas.0406216101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Камбе Т., Yamaguchi-Iwai Y., Sasaki R., Nagao M. Обзор переносчиков цинка у млекопитающих. Ячейка Мол. Жизнь наук. 2004; 61: 49–68. doi: 10.1007/s00018-003-3148-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция. Анну. Преподобный Нутр. 2009; 29: 153–176. doi: 10.1146/annurev-nutr-033009-083312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Люцци Дж.П., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих. Анну. Преподобный Нутр. 2004; 24:151–172. doi: 10.1146/annurev.нутр.24.012003.132402. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Ван Ф.Д., Ким Б.Е., Дафнер-Битти Дж., Петрис М.Дж., Эндрюс Г., Эйде Д.Дж. Мутации энтеропатического акродерматита влияют на транспортную активность, локализацию и чувствительный к цинку транспорт переносчика цинка ZIP4 мыши. Гум. Мол. Ген. 2004; 13: 563–571. doi: 10.1093/hmg/ddh049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Камбе Т., Эндрюс Г.К. Новый протеолитический процессинг эктодомена переносчика цинка ZIP4 (SLC39A4) при дефиците цинка ингибируется мутациями при энтеропатическом акродерматите.Мол. Клетка. биол. 2009; 29: 129–139. doi: 10.1128/MCB.00963-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Ван Ф., Ким Б.Е., Петрис М.Дж., Эйде Д.Дж. Белок Zip5 млекопитающих представляет собой переносчик цинка, локализующийся на базолатеральной поверхности поляризованных клеток. Дж. Биол. Хим. 2004; 279:51433–51441. doi: 10.1074/jbc.M408361200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Дафнер-Битти Дж., Куо Ю.М., Гитшир Дж., Эндрюс Г.К. Адаптивный ответ на диетический цинк у мышей включает дифференциальную клеточную локализацию и регуляцию цинком транспортеров цинка ZIP4 и ZIP5.Дж. Биол. хим. 2004; 279:49082–49090. doi: 10.1074/jbc.M409962200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Palmiter R.D. Защита от токсичности цинка с помощью металлотионеина и транспортера цинка 1. Proc. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:4918–4923. doi: 10.1073/pnas.0401022101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Пальмитер Р.Д., Финдли С.Д. Клонирование и функциональная характеристика переносчика цинка млекопитающих, придающего устойчивость к цинку. EMBO J. 1995; 14: 639–649. doi: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07042.х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. МакМахон Р.Дж., Казинс Р.Дж. Регуляция переносчика цинка ZnT-1 с помощью диетического цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 1998; 95:4841–4846. doi: 10.1073/pnas.95.9.4841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Уэстни М.Э., Хаус В.А., Барнс Р.М., Субраманиан К.Н. Кинетика метаболизма цинка: изменение в зависимости от диеты, генетики и болезней. Дж. Нутр. 2000; 130:1355С–1359С. doi: 10.1093/jn/130.5.1355S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Хэмбидж К.М., Миллер Л.В., Весткотт Дж.Э., Шэн С., Кребс Н.Ф. Биодоступность цинка и гомеостаз. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2010; 91:1478С–1483С. doi: 10.3945/ajcn.2010.28674I. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Уильямс Р.Б., Миллс К.Ф. Экспериментальное производство дефицита цинка у крыс. бр. Дж. Нутр. 1970; 24: 989–1003. doi: 10.1079/BJN19700102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Го Л., Лихтен Л.А., Рю М.С., Люцци Дж.П., Ван Ф., Казинс Р.Дж. Взаимодействие STAT5-глюкокортикоидный рецептор и MTF-1 регулируют экспрессию ZnT2 (Slc30a2) в ацинарных клетках поджелудочной железы.проц. Натл. акад. науч. США. 2010;107:2818–2823. doi: 10.1073/pnas.01107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Мостафа В.З., Аль-Зайер А.А. Энтеропатический акродерматит в Саудовской Аравии. Междунар. Дж. Дерматол. 1990; 29: 134–138. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb04086.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Сридхар Б., Наир К.М. Модуляция аконитазы, металлотионеина и окислительного стресса в кишечнике крыс с дефицитом цинка во время восполнения запасов цинка и железа. Свободный Радик. биол. Мед. 2005; 39: 999–1008.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2005.05.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Роджерс Дж.М., Лоннердал Б., Херли Л.С., Кин К.Л. Концентрации железа и цинка и удержание 59Fe в развивающихся плодах крыс с дефицитом цинка. Дж. Нутр. 1987; 117: 1875–1882. дои: 10.1093/jn/117.11.1875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Чжэн Д., Килле П., Фини Г.П., Каннингем П., Хэнди Р.Д., Хогстранд С. Динамические транскриптомные профили жабр рыбок данио в ответ на добавление цинка. БМС Геном. 2010;11:553.дои: 10.1186/1471-2164-11-553. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Грэм Р.Д., Кнез М., Уэлч Р.М. Успехи в агрономии. Том 115. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2012 г. В какой степени дефицит пищевого железа у людей во всем мире обусловлен основным дефицитом цинка? стр. 1–40. [Google Академия]64. Кнез М., Грэм Р.Д., Уэлч Р.М., Стангулис Дж.К. Новые взгляды на регуляцию абсорбции железа с помощью клеточных концентраций цинка у людей. крит. Преподобный Food Sci. Нутр.2017;57:2128–2143. doi: 10.1080/10408398.2015.1050483. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Соломонс Н.В., Джейкоб Р.А. Исследования биодоступности цинка у людей: влияние гемового и негемового железа на усвоение цинка. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1981; 34: 475–482. doi: 10.1093/ajcn/34.4.475. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Соломонс Н.В., Пинеда О., Витери Ф., Сандстед Х.Х. Исследования биодоступности цинка у людей: механизм кишечного взаимодействия негемового железа и цинка.Дж. Нутр. 1983; 113: 337–349. doi: 10.1093/jn/113.2.337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Sandstrom B., Davidsson L., Cederblad A., Lonnerdal B. Пероральное железо, пищевые лиганды и абсорбция цинка. Дж. Нутр. 1985; 115: 411–414. doi: 10.1093/jn/115.3.411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Взаимодействия железо-цинк и кальций-железо в связи с абсорбцией цинка и железа. проц. Нутр. соц. 1995; 54: 465–473. doi: 10.1079/PNS19950015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Дэвидссон Л., Альмгрен А., Сандстром Б., Харрелл Р.Ф. Поглощение цинка у взрослых людей: эффект обогащения железом. бр. Дж. Нутр. 1995; 74: 417–425. doi: 10.1079/BJN19950145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Харви Л.Дж., Дейнти Дж.Р., Холландс В.Дж., Булл В.Дж., Хугеверфф Дж.А., Фоксалл Р.Дж., МакАнена Л., Стрейн Дж.Дж., Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Влияние добавок железа в высоких дозах на фракционное всасывание цинка и состояние беременных женщин. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2007; 85: 131–136. doi: 10.1093/ajcn/85.1.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Россандер-Хультен Л., Брюн М., Сандстром Б., Лоннердал Б., Халлберг Л. Конкурентное ингибирование абсорбции железа марганцем и цинком у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 152–156. doi: 10.1093/ajcn/54.1.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Аларкон К., Колстерен П.В., Прада А.М., Чиан А.М., Веларде Р.Э., Печо И.Л., Хори Т.Ф. Влияние раздельного введения цинка или цинка и витамина А на реакцию гемоглобина, рост и диарею у маленьких перуанских детей, получающих терапию препаратами железа для лечения анемии.Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 1276–1282. doi: 10.1093/ajcn/80.5.1276. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Деккер Л.Х., Вилламор Э. Добавки цинка у детей не связаны со снижением концентрации гемоглобина. Дж. Нутр. 2010; 140:1035–1040. doi: 10.3945/jn.109.119305. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Колфилд Л.Э., Завалета Н., Чен П., Коломбо Дж., Каннасс К. Минеральный статус перуанских младенцев без анемии, принимающих сироп железа и меди с цинком или без него в возрасте от 6 до 18 месяцев: рандомизированное контролируемое исследование.Питание. 2013;29:1336–1341. doi: 10.1016/j.nut.2013.05.023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Блэк М.М., Баки А.Х., Заман К., Аке Перссон Л., Эль Арифин С., Ле К., МакНэри С.В., Парвин М., Хамадани Дж.Д., Блэк Р.Э. Добавки железа и цинка способствуют развитию моторики и исследовательского поведения у бангладешских младенцев. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 903–910. doi: 10.1093/ajcn/80.4.903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Гуншин Х., Ди Ренцо К., Фудзивара Ю., Эндрюс Н.C. Метаболизм железа у мышей с целенаправленными мутациями гена DMT1 в тонком кишечнике и эритроидных предшественниках. Гастроэнтерология. 2004;126:А23. [Google Академия] 77. Тэнди С., Уильямс М., Леггетт А., Лопес-Хименес М., Дедес М., Рамеш Б., Срай С.К., Шарп П. Экспрессия Nramp2 связана с pH-зависимым поглощением железа через апикальную мембрану кишечника человека Caco. -2 клетки. Дж. Биол. хим. 2000; 275:1023–1029. doi: 10.1074/jbc.275.2.1023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Троадек М.Б., Уорд Д.М., Ло Э., Каплан Дж., Де Доменико И. Индукция транскрипции FPN1 с помощью MTF-1 раскрывает роль ферропортина в оттоке переходных металлов. Кровь. 2010; 116:4657–4664. doi: 10.1182/blood-2010-04-278614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Pinilla-Tenas JJ, Sparkman BK, Shawki A., Illing AC, Mitchell CJ, Zhao N., Liuzzi JP, Cousins ​​RJ, Knutson MD, Mackenzie B. Zip14 представляет собой сложный переносчик ионов металлов широкого спектра действия, чьи функциональные свойства поддерживают роль в клеточном поглощении цинка и железа, не связанного с трансферрином.Являюсь. Дж. Физиол. Клетка. Физиол. 2011; 301:C862–C871. doi: 10.1152/ajpcell.00479.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Метфессель А.Х., Спенсер Х. Метаболизм цинка у крыс. II. Секреция цинка в кишечник. Дж. Заявл. Физиол. 1973; 34: 63–67. doi: 10.1152/jappl.1973.34.1.63. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Салливан Дж.Ф., Уильямс Р.В., Уайзкарвер Дж., Этцель К., Джеттон М.М., Маги Д.Ф. Содержание цинка в желчи и соке поджелудочной железы свиней с дефицитом цинка. проц. соц.Эксп. биол. Мед. 1981; 166: 39–43. doi: 10.3181/00379727-166-41021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Монтгомери М.Л., Шелин Г.Е., Чайкофф И.Л. Выведение введенного цинка с соком поджелудочной железы, соком двенадцатиперстной кишки и желчью собаки измеряется его радиоактивным изотопа. Дж. Эксп. Мед. 1943; 78: 151–159. doi: 10.1084/jem.78.3.151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Салливан Дж.Ф., Берч Р.Э., Куигли Дж.Х., Маги Д.Ф. Дефицит цинка и снижение секреторной реакции поджелудочной железы.Являюсь. Дж. Физиол. 1974; 227: 105–108. doi: 10.1152/ajplegacy.1974.227.1.105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Кребс Н.Э., Хэмбидж К.М. Метаболизм цинка и гомеостаз: применение методов трассировки к физиологии цинка человека. Биометаллы. 2001; 14: 397–412. doi: 10.1023/A:1012942409274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Пандол С.Дж. Экзокринная поджелудочная железа. Серия коллоквиумов по физиологии интегрированных систем: от молекулы к функции. Том 3. Морган и Клейпул; Сан-Рафаэль, Калифорния, США: 2011 г.стр. 1–64. [Google Академия]86. Браун К.Х., Вюлер ​​С.Е., Пирсон Дж.М.Дж.Ф., Бюллетень Н. Значение цинка в питании человека и оценка глобальной распространенности дефицита цинка. Еда Нутр. Бык. 2001; 22:113–125. doi: 10.1177/156482650102200201. [CrossRef] [Google Scholar]87. Килари С., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Цинк ингибирует индуцированную окислительным стрессом передачу сигналов железа и апоптоз в клетках Caco-2. Свободный Радик. биол. Мед. 2010;48:961–968. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89.Линч С.Дж., Патсон Б.Дж., Гудман С.А., Трапольси Д., Кимбалл С.Р. Цинк стимулирует активность протеинкиназы mTOR, регулируемой инсулином и питательными веществами. Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 2001; 281:E25–E34. doi: 10.1152/ajpendo.2001.281.1.E25. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Взаимодействует ли экскреция цинка в кишечнике с абсорбцией железа в кишечнике?

Питательные вещества. 2019 авг; 11(8): 1885.

Palsa Kondaiah

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

Puneeta Singh Yaduvanshi

ICMR Национальный институт питания 99005 1 , Hyderabad 500 007, India

Paul A Sharp

2 Департамент наук о питании, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Raghu Pullakhandam

1 , HyderabadMR, Национальный институт биохимии, отдел питания, Hyderabad 500 007, Индия

1 Отдел биохимии, Национальный институт питания, ICMR, Хайдарабад 500 007, Индия

2 Департамент диетологии, Kings College London, London SE1 9NH, UK

Получено 8 июля 2019 г.; Принято 8 августа 2019 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Эта статья цитировалась в других статьях в PMC. .

Abstract

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и здоровья. Дефицит этих питательных веществ широко распространен среди населения, но его можно смягчить за счет добавок и обогащения пищи.Поперечные исследования на людях показали положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа. Диетическое ограничение цинка или кишечный специфический условный нокаут ZIP4 (SLC39A4), кишечного переносчика цинка, у экспериментальных животных продемонстрировали железодефицитную анемию и накопление железа в тканях. Точно так же повышенное накопление железа наблюдалось в культивируемых клетках, подвергшихся воздействию среды с дефицитом цинка. Эти результаты в совокупности указывают на потенциальную роль цинка в модулировании всасывания железа в кишечнике и его мобилизации из тканей.Исследования на моделях культур клеток кишечника демонстрируют, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт посредством индукции экспрессии переносчика двухвалентного металла-1 (DMT1) и ферропортина (FPN1) соответственно. Интересно отметить, что клетки кишечника подвергаются воздействию очень высоких уровней цинка через секрецию поджелудочной железы, что является основным путем выведения цинка из организма. Следовательно, цинк, по-видимому, модулирует метаболизм железа, возможно, посредством регулирования уровней DMT1 и FPN1.Здесь мы критически рассмотрели имеющиеся доказательства для выдвижения гипотезы о новом механизме оси Zinc-DMT1/FPN1 в регуляции всасывания железа в кишечнике и накопления железа в тканях, чтобы облегчить будущие исследования, направленные на понимание еще неуловимых механизмов взаимодействия железа и цинка.

Ключевые слова: железо, цинк, взаимодействия, DMT1, ZIP4, поджелудочная железа, метаболизм, гомеостаз, кишечник, клетки Caco-2

1. Введение

Железо и цинк являются важными микроэлементами, необходимыми для роста и поддержания здоровья.Физиологически железо определяется как питательное вещество 1-го типа, а цинк — как питательное вещество 2-го типа [1]. Недостаточность нутриентов типа 1 (т.е. железа, кальция, йода, витаминов А и В) проявляется снижением запасов с последующим снижением функциональных компонентов плазмы, тогда как дефицит питательных веществ типа 2 (т.е. цинка, белка, натрия и воды) проявляется клиническими симптомами. например, нарушению роста предшествует снижение функциональных уровней в плазме. Таким образом, оценка гемоглобина или сывороточного ферритина/трансферринового рецептора служат ранними диагностическими маркерами анемии и дефицита железа, в то время как не существует установленных биомаркеров дефицита цинка [2].Низкая плотность и биодоступность железа из типичных вегетарианских продуктов являются основным этиологическим фактором высокой распространенности анемии среди населения в целом [3,4]. Фитиновая кислота, распространенный вторичный метаболит растительной пищи, хелатирует пищевое железо и ограничивает его всасывание в кишечнике. Поскольку фитиновая кислота также ингибирует абсорбцию цинка, более высокий риск дефицита цинка ожидается в популяциях с высокой распространенностью анемии, задержкой роста и высоким содержанием фитатов в основных рационах [2,5]. Учитывая влияние этих недостатков на общее состояние здоровья, особенно у детей и беременных женщин, следует рассмотреть возможность коррекции этих недостатков с помощью терапевтических подходов или методов обогащения пищевых продуктов.

Испытания комбинированных добавок железа и цинка на людях и животных выявили негативные взаимодействия, но имеются противоречивые данные о направлении и масштабах этих взаимодействий [6,7]. Было высказано предположение, что взаимодействие железо-цинк происходит посредством конкуренции за специфический транспортный белок во время всасывания в кишечнике; однако точные механизмы остаются неясными. С другой стороны, дефицит цинка, изученный с помощью экспериментальных моделей животных и исследований in vitro, вызывает железодефицитную анемию, накопление железа в тканях и клетках [8,9,10,11].Поперечные исследования на людях выявили положительную связь уровня цинка в сыворотке крови с гемоглобином и маркерами статуса железа [12,13,14,15]. Исследования в культуре клеток кишечника и экспериментальных животных моделях также продемонстрировали модуляцию экспрессии транспортера железа и регуляторных белков железа цинком [11,16,17,18,19]. Мы продемонстрировали, что цинк индуцирует поглощение железа и трансцеллюлярный транспорт в клетках кишечника посредством индукции экспрессии DMT1 и FPN1 [16,17,19,20]. Следовательно, цинк, по-видимому, является ключевым модулятором абсорбции железа в кишечнике и распределения железа в тканях, возможно, опосредованного посредством регуляции уровней DMT1 и FPN1.

Здесь мы рассмотрели механизм гомеостаза железа и цинка и их взаимодействие как на уровне кишечной абсорбции, так и на уровне мобилизации тканей в контексте статуса цинка. Из имеющихся данных следует, что ось цинк-DMT1/FPN1 является критическим фактором, определяющим изменения гомеостаза железа, вызванные дефицитом цинка, и помогает понять механизм взаимодействия железа и цинка.

2. Гомеостаз железа

У млекопитающих железо высоко консервативно и не существует обязательных путей его экскреции.Базальные потери железа из-за выделения кишечных клеток, пота и мочи, а также повышенная потребность из-за всплесков роста у младенцев и подростков и беременности компенсируются одновременной модуляцией всасывания железа в кишечнике. Кроме того, железо хранится и перерабатывается в организме и, таким образом, противостоит краткосрочным нарушениям диеты [21]. Механические аспекты абсорбции, транспорта, хранения, переработки и регулирования железа представлены и описаны ниже.

Абсорбция железа и гомеостаз: негемовое железо пищи сначала восстанавливается до двухвалентной формы с помощью Dcytb и поглощается через DMT1 на апикальной поверхности энтероцитов.Железо пищевого гема поглощается через HCP 1 и расщепляется внутри клетки с помощью HO-1 с высвобождением железа. Внутри энтероцита железо либо хранится в виде ферритина, либо транспортируется в кровоток. На базолатеральной мембране двухвалентное железо транспортируется через FPN1 в сочетании с его окислением с помощью HEPH. Стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами через CD91/CD163 и расщепляются в лизосомальных компартментах с высвобождением железа, которое затем выводится в цитозоль через DMT1. Затем железо транспортируется из макрофага через FPN1, возможно, в сочетании с зависимым от церулоплазмина окислением железа.В крови трехвалентное железо транспортируется связанным с Tf и доставляется к тканям-мишеням, костному мозгу, печени и мышцам посредством TfR-зависимого опосредованного пути эндоцитоза. Когда запасы железа достаточны, гепсидин высвобождается из печени в кровь, что, в свою очередь, ингибирует опосредованное FPN1 высвобождение железа из клеток кишечника и других тканей, участвующих в мобилизации железа.

2.1. Поглощение и переработка железа

Пищевое железо существует либо в гемовой (животная пища), либо в негемовой форме (растительная пища), но последняя является преобладающим источником железа в рационе [22,23].Эпителиальные клетки ворсинок, известные как энтероциты, в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки специализируются на быстрой транспортировке как гемового, так и негемового железа из просвета в кровь. Поглощение гемового железа опосредовано белком-переносчиком гема (HCP1), который подвергается внутриклеточной деградации гемоксигеназой (HO-1) с высвобождением железа внутри энтероцита [21]. Всасывание негемового железа зависит от растворимости трехвалентного железа в желудочной среде и его восстановления до двухвалентной формы соединениями, такими как аскорбиновая кислота, в двенадцатиперстной кишке [21,24].Кроме того, растворимое трехвалентное железо, возможно, связанное с пептидами, органическими кислотами или аминокислотами, сначала восстанавливается дуоденальным цитохромом b (Dcytb) [25], а затем поглощается энтероцитами через ДМТ-1, протонно-связанное растворенное вещество. белок-носитель [26]. После того как железо попало в энтероцит, возможны два пути его обработки: перенос через базолатеральную мембрану или связывание со специфическим цитоплазматическим белком ферритином. Выбранный путь определяется потребностями организма в железе. В условиях избытка железа металл перед хранением окисляется до Fe 3+ на ферритиновой оболочке [21,24].Имеются данные о том, что железо, хранящееся в ферритине, может быть повторно мобилизовано путем нацеливания ферритина на аутолизосомы в процессе, называемом ферритинофагией [27]. Когда потребности высоки, железо преимущественно проходит через базолатеральную мембрану в портальную циркуляцию посредством последовательного действия FPN1 и гефестина (HEPH) [28,29]. FPN1, трансмембранный белок, содержащийся в большом количестве на базолатеральной мембране поляризованных энтероцитов, экспортирует клеточное железо в кровоток. Действительно, FPN1 является единственным известным на сегодняшний день экспортером железа [28,30,31].

Гефестин, трансмембранный белок с медь-зависимой ферроксидазной активностью, преимущественно присутствует на базолатеральной стороне поляризованных энтероцитов и преобразует двухвалентное железо (Fe 2+ ) в трехвалентное (Fe 3+ ) форму. В кровотоке апо-трансферрин (Tf) связывается с трехвалентным железом и способствует его транспортировке в плазме крови. Железо, связанное с трансферрином, доставляется к тканям-мишеням; большинство из них попадает в костный мозг посредством эндоцитоза, опосредованного трансферриновым рецептором (TfR), и направляется в функциональные пулы (такие как гемоглобин в эритроцитах) или хранится в ферритине [32].Макрофаги, происходящие из селезенки, печени и костного мозга, поглощают стареющие эритроциты посредством фагоцитоза, а железо рециркулируется с помощью FPN1/церулоплазмина (медь-зависимая ферроксидаза) для повторного использования в метаболизме [32,33,34]. Подсчитано, что для эритропоэза требуется около 20 мг/день железа, которое должно быть обеспечено за счет вновь абсорбированного пищевого железа и железа, переработанного из стареющих эритроцитов (эритроцитов) [34]. Типичное усвояемое пищевое железо находится в диапазоне 1,2–2 мг/день, поэтому переработка железа, полученного из эритроцитов, имеет решающее значение для поддержания баланса железа.В дополнение к статусу железа физиологические факторы, такие как воспаление, снижают абсорбцию железа, в то время как рост новых тканей увеличивает потребность и, следовательно, абсорбцию.

2.2. Регуляция клеточного и системного гомеостаза железа

Гомеостаз клеточного железа регулируется белками-регуляторами железа 1 и 2 (IRP1 и IRP2) посредством механизмов трансляционного контроля. IRP связываются с железочувствительными элементами (IRE), вторичными структурами РНК «стебель-петля», присутствующими в 3′- и 5′-нетранслируемых областях (UTR) транскриптов мРНК для белков метаболизма железа, включая DMT1, ферритин, FPN1 и TfR1 [35]. ].Когда внутриклеточные концентрации железа низкие, связывание с IRP высокое, что приводит к стабилизации транскриптов, содержащих IRE, в 3′-UTR (например, TfR1 и DMT1) и репрессии трансляции транскриптов, содержащих IRE, в 5′-UTR. (например, ферритин и FPN1) (34). Конечным эффектом является увеличение TfR1/DMT1 и снижение экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к повышению концентрации лабильного железа до нормального уровня. И наоборот, когда концентрации лабильного железа высоки, связывание IRPs с IREs снижается, что приводит к снижению TfR1 и DMT1 и увеличению экспрессии ферритина и FPN1, что приводит к снижению абсорбции и увеличению мобилизации (34).

Поскольку места хранения железа (печень) отличаются от мест его поступления (кишечник), эти ткани должны взаимодействовать друг с другом, чтобы регулировать всасывание и мобилизацию железа. Гепсидин, богатый цистеином катионный пептид из 25 аминокислот, синтезируемый и секретируемый печенью, идентифицирован как ключевой регулятор гомеостаза железа у млекопитающих [36,37,38]. Гепсидин, регулируемый железом в печени, ингибирует всасывание железа за счет уменьшения оттока железа из запасающих тканей и из энтероцитов. Гепсидин достигает этого путем связывания с экспортером железа FPN1, что приводит к его эндоцитозу и внутриклеточной деградации, что приводит к снижению опосредованного FPN1 транспорта железа во внеклеточные жидкости и увеличению удержания железа в клетках [38,39].В дополнение к статусу железа экспрессия гепсидина также модулируется воспалением, неэффективным эритропоэзом и гипоксией [37].

3. Гомеостаз цинка

Гомеостатическая регуляция метаболизма цинка осуществляется за счет увеличения абсорбции при дефиците и экскреции при восполнении запасов цинка () [40]. Цинк повсеместно присутствует во всех тканях, его самые высокие уровни обнаруживаются в мышцах и костях, за которыми следует печень. Содержание цинка в организме стабильно в широком диапазоне концентраций цинка в пище, что указывает на эффективные гомеостатические механизмы [41].Всасывание и экскреция цинка в желудочно-кишечном тракте являются основными механизмами поддержания гомеостаза цинка. Всасывание цинка происходит по всему тонкому кишечнику с максимальной скоростью всасывания в тощей кишке, но двенадцатиперстная кишка способствует максимальному всасыванию цинка из-за воздействия на нее более высоких концентраций цинка после еды [42]. После этого избыток эндогенного цинка может секретироваться в кишечник и выводиться с фекалиями [41]. Таким образом, баланс кишечной абсорбции и эндогенные потери цинка с фекалиями являются двумя важными путями, регулирующими гомеостаз цинка.При дефиците цинка или ограниченном потреблении цинка с пищей экскреция цинка с фекалиями падает с одновременным увеличением всасывания в кишечнике, таким образом сохраняется концентрация цинка в тканях/плазме [41,43,44]. С другой стороны, при избытке цинка экскреция цинка с фекалиями увеличивается, в то время как абсорбция не изменяется. Следовательно, тонкий баланс эндогенных потерь регулирует гомеостаз цинка во всем организме, так что уровни цинка в плазме остаются стабильными, за исключением случаев серьезного дефицита цинка [41].Механизмы, участвующие в абсорбции цинка в кишечнике, и особая роль поджелудочной железы в эндогенной экскреции цинка описаны ниже.

Всасывание цинка и гомеостаз. Цинк, поступающий с пищей, и цинк, выделяемый с секретом поджелудочной железы, всасываются через ZIP4 на апикальной поверхности энтероцита и транспортируются в кровоток через ZnT1. Цинк в плазме, связанный с альбумином (основная часть) или в свободной форме, поглощается периферическими тканями, такими как печень, костный мозг, яички, почки, кожа, сердце, скелетные мышцы и поджелудочная железа.В поджелудочной железе ZIP5 изолирует цинк из плазмы, он включается в гранулы зимогена через ZnT2 и выводится с секретом поджелудочной железы. Абсорбированный цинк теряется с фекалиями, мочой, спермой и потом, среди которых экскреция с фекалиями чувствительна к цинковому статусу хозяина. Кроме того, при недостаточности цинка уровень цинка в плазме поддерживается за счет секреции цинка только из определенных тканей, таких как печень, костный мозг и яички, в то время как он строго сохраняется в сердце, скелетных мышцах, коже и почках.Таким образом, энтеральная экскреция цинка через билиарно-панкреатическую ось поддерживает баланс цинка за счет модуляции экскреции во время насыщения, в то время как истощению цинка противодействует повышенная абсорбция, опосредованная ZIP4, в кишечнике. Кроме того, во время дефицита несколько определенных тканей выделяют цинк в плазму (двойные стрелки) и способствуют поддержанию пула цинка в плазме при неадекватном потреблении или дефиците.

Абсорбция и экскреция цинка

Идентификация двух семейств переносчиков цинка, а именно ZIP (увеличивает цитозольный цинк) и белков ZnT (снижает цитозольный цинк), в значительной степени способствовала пониманию как кишечного, так и системного гомеостаза цинка [45, 46,47].Белки ZIP транспортируют цинк из внеклеточного пространства и внутриклеточных органелл в цитоплазму, тогда как белки ZnT функционируют как экспортеры внутриклеточного цинка. У человека идентифицировано 14 членов ZIP и 10 членов семейства белков ZnT, которые экспрессируются тканеспецифическим образом [48]. Хотя в кишечнике было идентифицировано несколько белков семейства ZIP, ZIP4 является преобладающим переносчиком цинка в энтероцитах. Генетические мутации у людей или специфический нокдаун на животных моделях однозначно указывали на роль ZIP4 в опосредовании всасывания цинка в кишечнике [9,48,49].Кроме того, повышающая регуляция экспрессии ZIP4 при дефиците цинка и его интернализация с последующей деградацией при поступлении цинка указывает на то, что экспрессия ZIP4 чувствительна к уровням цинка в клетках [44]. ZIP5 экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе, почках и эмбриональном желточном мешке, но локализуется преимущественно на базолатеральной поверхности поляризованных клеток и, таким образом, предполагается, что он участвует в поглощении цинка из кровотока [50,51]. В отличие от ZIP4 дефицит цинка вызывает быструю интернализацию ZIP5 в энтероцитах [51].Таким образом, регуляция ZIP4 и ZIP5 контролирует поток цинка через клетки слизистой оболочки, таким образом, помогая адаптироваться к динамике статуса цинка (4). Кроме того, более высокое серозное поглощение цинка через ZIP5 во время состояний насыщения цинком может увеличить пул цинка в кишечнике, что приведет к деградации ZIP4 и, таким образом, снижению абсорбции, но эту возможность необходимо изучить. Цинк, абсорбированный энтероцитами, либо хранится в виде металлотионеина, либо транспортируется через базолатеральную мембрану через ZnT1 [52, 53].Обильная экспрессия ZnT1 на базолатеральной поверхности кишечника и тяжелый дефицит цинка из-за его мутаций предполагают особую роль этого белка в обеспечении выхода цинка из энтероцитов в кровоток [54]. Функциональное значение других членов семейства ZnT и ZIP в переносе цитозольного цинка и его хранении в клеточных органеллах остается активной областью исследований.

Ранние исследования с использованием радиоиндикаторов показали, что экзокринная часть поджелудочной железы играет функциональную роль в экскреции цинка.Действительно, было установлено, что поджелудочная железа, кишечник и печень имеют очень высокие скорости оборота цинка [55]. Кроме того, ацинарные клетки поджелудочной железы обладают гораздо более высокими концентрациями цинка по сравнению с островковой тканью. Подсчитано, что при нормальных диетических условиях 1–2 мг/сут Zn поступает в пищеварительный тракт из экзокринной части поджелудочной железы [44,56]. Диетическое ограничение Zn заметно снижает концентрацию Zn как в ткани поджелудочной железы, так и в секрете [42,57]. Гранулы зимогена содержат ферменты, необходимые для пищеварения, и у многих их активность зависит от цинка [40].Было обнаружено, что ZnT2 локализован в гранулах зимогена в ацинарных клетках, и его экспрессия усиливается цинком через MTF-1-зависимые механизмы [58]. Эти результаты предполагают, что ZnT2 участвует в перекачивании цинка в гранулы зимогена и последующем выведении в желудочно-кишечный тракт [58]. Эти наблюдения вместе позволяют предположить, что гомеостаз цинка регулируется путем модуляции экскреции цинка через энтеропанкреатическую ось.

4. Влияние дефицита цинка на статус железа

Клинические исследования на людях показали, что уровни цинка в сыворотке коррелируют с маркерами статуса железа.Было обнаружено, что гемоглобин, ферритин плазмы, средний объем эритроцитов (MCV) и ширина распределения эритроцитов (RDW) выше у лиц с достаточным содержанием цинка (> 100 мкг/дл) по сравнению с субъектами с дефицитом цинка (<100 мкг/дл) [12]. . Точно так же крупное перекрестное исследование среди беременных женщин ( n = 1185) выявило низкий уровень цинка в сыворотке крови у лиц с анемией, и, кроме того, уровни цинка в сыворотке достоверно и положительно коррелировали с гемоглобином [13]. Другие исследования показали, что уровень цинка в плазме был значительно ниже у пациентов с железодефицитной анемией [12,13].Кроме того, сообщается, что низкий уровень цинка в сыворотке крови является независимым фактором риска анемии среди детей школьного возраста в Новой Зеландии [14]. Эти исследования вместе показывают, что статус цинка связан с метаболизмом железа у людей. Поскольку дефицит железа и цинка, вероятно, присутствует в рационе одновременно, причинная роль цинка в влиянии на статус железа в этих перекрестных исследованиях не может быть установлена. Интересно, что одновременная железодефицитная анемия была зарегистрирована среди людей с энтеропатическим акродерматитом , редким генетическим заболеванием, характеризующимся дефицитом цинка [59], поэтому нельзя исключить причинную роль основного дефицита цинка в развитии анемии или дефицита железа.

Исследования на экспериментальных животных показали развитие железодефицитной анемии и накопление железа в тканях при дефиците цинка. Например, исследования на крысах, получавших диету с низким содержанием цинка, привели к снижению параметров статуса железа, таких как гемоглобин и количество эритроцитов, что могло быть связано либо со снижением эритропоэза, либо с усилением катаболизма [8,60]. Точно так же диетическое ограничение цинка у крыс привело к накоплению железа во многих тканях, и это устраняется добавлением цинка [10].Кроме того, ограничение потребления цинка матерью также приводило к более высокому накоплению железа в тканях плода, которое, по-видимому, запасается во фракции ферритин-гемосидерин [61]. У мышей с условным нокаутом ZIP4, специфичным для кишечника, концентрации железа и цинка в кишечнике значительно снижаются на 4-й день по сравнению с контролем дикого типа, в то время как железо в печени остается одинаковым. Интересно, что на 8-й день концентрация железа в печени у мышей с нокаутом была заметно выше, несмотря на то, что уровень цинка в печени оставался неизменным [9].Клеточные линии адипоцитов, выращенные в среде с дефицитом цинка, накапливают железо в результате повышения уровня TfR1 и ферритина и снижения уровня DMT1 [11]. Точно так же сообщалось, что добавки цинка индуцируют экспрессию FPN1 в жабрах рыбок данио [62]. Эти результаты ясно показывают, что статус цинка оказывает глубокое влияние на абсорбцию железа в кишечнике и распределение железа в тканях.

Также было высказано предположение, что цинк может индуцировать гомеостаз железа посредством регуляции экспрессии печеночного гепсидина [63,64].Экспрессия гепсидина в печени требует активации пути HJV-BMP-SMAD [64]. Матриптаза-2 (TMPRSS6; сериновая протеаза, ассоциированная с плазматической мембраной гепатоцитов) регулирует уровни HJV посредством его протеолитической деградации. Поскольку матриптаза-2 является цинк-зависимым ферментом, предполагается, что при низком уровне цинка ингибирование активности матриптазы-2 может индуцировать продукцию гепсидина. Фактически, дефицит цинка связан как со снижением всасывания, так и с повышенным накоплением железа в тканях; это может быть потенциальным механизмом.Однако нет прямых доказательств связи статуса цинка (цинк в сыворотке) ни с активностью матриптазы-2, ни с уровнями гепсидина в сыворотке.

Удивительно, но нет исследований по измерению всасывания железа по отношению к статусу цинка у людей, возможно, из-за отсутствия надежного биомаркера дефицита цинка. Однако исследование на крысятах-сосунках показало, что в раннем младенчестве (на 10-й день отела) добавки цинка повышают уровни мРНК и белка DMT1 и FPN1, но эти эффекты не наблюдаются в позднем младенчестве (на 20-й день отела) [18]. ].Это исследование также продемонстрировало, что добавки цинка увеличивают экспрессию мРНК гепсидина в печени в раннем младенчестве, но снижают ее в позднем младенчестве. Эти результаты также предполагают, что цинк модулирует экспрессию белков метаболизма железа, но эти эффекты могут варьироваться в зависимости от возраста и других физиологических факторов.

5. Взаимодействие железа и цинка во время всасывания

Гомеостатические механизмы, контролирующие метаболизм железа и цинка, компенсируют колебания в диетическом воздействии.Однако хроническое потребление продуктов с низким уровнем этих пищевых металлов или обильными концентрациями диетических ингибиторов приводит к отрицательному балансу или дефициту. Учитывая высокую распространенность анемии и дефицита цинка среди населения, совместный прием препаратов железа и цинка может быть идеальной стратегией. Исследования на людях натощак показали дозозависимое снижение абсорбции цинка (доза 25 мг), измеряемую площадью под кривыми в течение 4-часового периода после введения дозы, при приеме вместе с негемовым железом на уровне 2-3 часов. кратный молярный избыток, но не гемового железа [65].Также было обнаружено, что ингибирующее действие железа на абсорбцию цинка выше для двухвалентного железа, чем для его трехвалентного аналога. Кроме того, предварительное введение терапевтических доз железа не влияло на абсорбцию цинка [66]. Вместе эти исследования предполагают конкурентное взаимодействие между железом и цинком во время всасывания в кишечнике. Тем не менее, другие исследования, измеряющие абсорбцию цинка в более подходящих дозах (2,6 мг) путем подсчета всего тела, обнаружили значительное отрицательное влияние железа на абсорбцию цинка только при 25:1, но не при 2.соотношение 5:1 [67]. Кроме того, степень взаимодействия либо уменьшалась, либо исчезала, когда к минералам добавляли гистидин (хелатор цинка) или тестовую пищу соответственно. В согласии с этим, многочисленные исследования сообщили о негативном влиянии железа на абсорбцию цинка только при приеме в жидкой форме (кола или вода), но не с пищей [6]. Кроме того, потребление продуктов, обогащенных железом, не влияло на усвоение цинка взрослыми людьми или младенцами [68,69]. Кроме того, исследование среди беременных женщин, принимающих терапевтические дозы железа, не обнаружило изменений ни в сывороточном цинке, ни в обменных пулах цинка, измеренных с использованием стабильных изотопов [70].Из всех этих наблюдений видно, что негативное влияние железа на абсорбцию цинка наблюдается только при введении людям терапевтических доз (2-3-кратное или более высокое превышение железа по отношению к цинку).

Если взаимодействие железа и цинка происходит в определенном участке белка, можно ожидать, что цинк также ингибирует всасывание железа. Действительно, цинк в высоких дозах снижает всасывание железа у взрослых людей при приеме жидкости, но при приеме пищи таких эффектов не наблюдалось [71].Обзор рандомизированных контролируемых испытаний добавок железа и цинка на людях пришел к выводу, что нет убедительных доказательств отрицательного взаимодействия между этими минералами [7]. Фактически, этот обзор пришел к выводу, что железо не влияет на статус цинка, но цинк, по-видимому, оказывает незначительное негативное влияние на статус железа, особенно на уровни ферритина, маркера запасов железа. Напротив, исследование перуанских детей показало улучшение гемоглобина, уровня железа и уменьшение диареи, когда железо и цинк добавлялись с интервалом в 1 час между дозами цинка и железа [72].Поэтому вполне вероятно, что интервал между дозами железа и цинка усиливает реакцию на терапию препаратами железа, возможно, за счет уменьшения взаимодействия или увеличения всасывания железа в кишечнике, как будет объяснено ниже.

Мета-анализ долгосрочных испытаний добавок цинка показал отсутствие влияния цинка на гемоглобин [73]. Кроме того, добавки цинка также не влияли на уровень ферритина у детей [74]. Тем не менее, это исследование показало, что у людей с тяжелым дефицитом цинка или с исходными инфекциями добавки цинка связаны с гематологическими преимуществами.Точно так же сообщалось, что совместное добавление железа и цинка усиливает реакцию на добавки железа и снижает распространенность диареи, а также улучшает моторное развитие и исследовательское поведение у детей [7,75]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что добавление цинка к схемам приема препаратов железа не оказывает существенного негативного влияния на статус железа, а у детей с риском дефицита питательных веществ цинк, по-видимому, благоприятно влияет на статус железа.

6.Играет ли роль ось Enteric Zinc-DMT1/FPN1 в абсорбции железа в кишечнике?

Первоначально считалось, что железо и цинк из-за сходного атомного радиуса и степени окисления могут конкурировать за абсорбцию в кишечнике с помощью переносчика ионов двухвалентного металла-1 (DMT1), связанного с протоном апикального переносчика железа в клетках кишечника [76]. Однако поглощение железа, но не цинка, в моделях кишечных клеток индуцируется кислым pH, и нейтрализующие антитела к DMT1 не влияли на поглощение цинка в клетках Caco-2, что означает, что цинк не является субстратом для DMT1 [77].Однако мы продемонстрировали, что обработка кишечных клеток цинком увеличивает абсорбцию железа за счет индукции мРНК и экспрессии белка DMT1 [16,19]. Индуцированное цинком увеличение всасывания железа в кишечнике опосредовано IRP2-зависимой стабилизацией мРНК DMT1 с сопутствующим увеличением экспрессии белка DMT1. Этот путь требует активации передачи сигналов PI3K [20]. Цинк также увеличивал экспрессию FPN1 и базолатеральный выход железа в клетках Caco-2. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы металлическим транскрипционным фактором-1 (MTF1) [16,17,78].

На клетках Caco-2 мы продемонстрировали, что железо и цинк ингибируют поглощение друг друга [16,19]. Однако предварительная обработка клеток Caco-2 цинком приводила к исчезновению этих взаимодействий, несмотря на усиление экспрессии DMT1 [19]. Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что взаимодействия железа и цинка в энтероцитах опосредованы механизмами, отличными от DMT1. В соответствии с этим представлением мы показали, что обработка клеток Caco-2 цинком ингибирует экспрессию мРНК ZIP14 [17]. Поскольку было показано, что ZIP14 транспортирует как железо, так и цинк в клетки гепатоцитов [79], этот транспортер может опосредовать взаимодействие железа и цинка, и эта возможность нуждается в более систематической проверке.Кроме того, мы также продемонстрировали, что дефицит цинка, вызванный специфическим хелатором в клетках Caco-2, также снижает поглощение железа из-за делокализации DMT1 из плазматической мембраны [17,19]. Эти результаты вместе позволяют предположить, что статус цинка в клетках кишечника оказывает глубокое влияние на всасывание железа.

Как описано выше, в отличие от железа, чей гомеостаз регулируется путем контроля абсорбции цинка, гомеостаз регулируется исключительно путем контроля выделения эндогенного цинка. Хотя цинк выделяется несколькими путями, такими как моча, пот и сперма, кишечные выделения представляют собой основной путь эндогенной секреции цинка.Кишечный цинк образуется из комбинации пищевого цинка и цинка из эндогенных выделений, полученных из желчи и сока поджелудочной железы [41,43]. У крыс, которым внутривенно вводили меченый цинк, значительные количества цинка быстро появлялись в желудочно-кишечном тракте, из которых около 80% присутствовало в тонком кишечнике. Анализ тканевого поглощения введенного цинка показал преобладающую локализацию в поджелудочной железе и печени [80]. Исследование на свиньях показало, что от общего количества цинка, выделяемого с желудочным секретом, соком поджелудочной железы и желчью, приходится 60% и 40% соответственно [81].Однако, в отличие от цинка поджелудочной железы, содержание цинка в желчных выделениях, по-видимому, не зависит от статуса цинка [81]. Исследования на собаках показали, что экскреция цинка с секретом поджелудочной железы намного превышает экскрецию желчи [82]. Кроме того, исследования на экспериментальных животных также продемонстрировали снижение содержания цинка в поджелудочной железе при кормлении диетой с дефицитом цинка [57, 58, 83]. Точно так же исследования на людях показали, что экскреция цинка с фекалиями, которая, в свою очередь, обусловлена ​​секрецией желчных путей и поджелудочной железы, связана с потреблением цинка с пищей и статусом цинка у хозяина [84].Из этих результатов становится ясно, что поджелудочная железа имеет врожденную склонность к связыванию и выделению цинка и, таким образом, является важным органом в регуляции гомеостаза цинка.

Подсчитано, что 2 мг цинка теряется с секрецией поджелудочной железы в день, что соответствует примерно 12 мкмоль/л цинка, учитывая 2,5 л сока, производимого в день [56,85]. Кроме того, потребление цинка с пищей составляет примерно 12 мг/день [86], хотя биодоступность этого источника цинка значительно варьируется в зависимости от других пищевых компонентов.Имеющиеся данные ясно указывают на то, что кишечная экскреция цинка реагирует на дефицит цинка и восполнение запасов цинка для поддержания общего пула цинка в исследуемом состоянии [44,57]. Таким образом, мы предполагаем, что энтеральный цинк служит стимулом для экспрессии DMT1 и FPN1 в клетках кишечника и, таким образом, увеличивает абсорбцию железа в кишечнике (4). И наоборот, при состояниях дефицита цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе и экскреция цинка в кишечнике отрицательно влияют на всасывание железа в кишечнике. Если это правда, это может объяснить наблюдаемое сосуществование дефицита железа с дефицитом цинка, описанное выше.

Гипотетическая модель прямого и косвенного воздействия цинка на всасывание железа в кишечнике и гомеостаз железа: при адекватном статусе цинка и приеме пищи цинк из желчи и поджелудочной железы, секретируемый в просвет кишечника, стимулирует транспорт железа в кишечнике через PI3K-IRP2-DMT1 и FPN1. . При неадекватном потреблении цинка снижение уровня цинка в поджелудочной железе снижает экспрессию кишечного переносчика железа DMT1 и FPN1, что приводит к увеличению задержки и ингибированию всасывания. Точно так же экскреция цинка из тканей, таких как печень и костный мозг, приводит к снижению уровня цинка в тканях и, как следствие, снижению экспрессии FPN1, что приводит к снижению секреции для нужд эритропоэза.С другой стороны, цинк может предотвращать воспаление и, таким образом, сводить на нет его ингибирующее действие на всасывание железа. Во время достаточного количества цинка передача сигналов роста, опосредованная путем mTORC1, может увеличить потребность в железе и, таким образом, улучшить усвоение железа.

7. Физиологические преимущества цинка, модулирующего гомеостаз железа

Из приведенных выше наблюдений ясно, что статус цинка оказывает заметное влияние на всасывание и метаболизм железа. Возможно, это имеет физиологическое значение и метаболическое преимущество.Известно, что железо и цинк конкурируют с различными метаболическими белками из-за сходства их физико-химических свойств. Установлено, что железо является прооксидантом, а цинк рассматривается как антиоксидант [87]. Следовательно, необходимо контролировать избыточное поступление железа в организм, чтобы поддерживать баланс окислительно-восстановительного статуса. Регулирование абсорбции и мобилизации железа цинком может помочь обеспечить соответствующий окислительно-восстановительный баланс. С другой стороны, цинк является питательным веществом 2-го типа, дефицит которого немедленно проявляется в снижении роста новых тканей и адаптации к более низкой скорости основного обмена [88].Было показано, что цинк индуцирует активность пути mTORC1, основного регулятора роста у млекопитающих [89]. Таким образом, прямая регуляция метаболизма железа цинком может отражать изменение потребности тканей в железе в зависимости от роста на разных этапах жизни.

8. Выводы

Имеющиеся данные экспериментальных животных, перекрестные исследования на людях и генетические исследования ясно указывают на связь содержания цинка в организме с гомеостазом железа.В частности, основной дефицит цинка, по-видимому, вызывает дефицит железа с помощью механизмов, которые блокируют либо кишечную абсорбцию, либо мобилизацию железа из тканей. Исследования in vitro на моделях культур клеток кишечника и исследования на животных указывают на роль цинка в модулировании экспрессии DMT1 и FPN1 соответственно. Следовательно, возможно, что скомпрометированный статус цинка приводит к снижению содержания цинка в поджелудочной железе, что, в свою очередь, снижает всасывание железа в кишечнике за счет снижения экспрессии DMT1 и FPN1.Таким образом, чистый эффект дефицита цинка механически связан с развитием дефицита железа, вызванного как снижением всасывания железа в кишечнике, так и снижением мобилизации железа из мест хранения.

Хотя в этом обзоре подчеркивается взаимосвязь между абсорбцией цинка в кишечнике и мобилизацией железа тканями, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять взаимосвязь между этими важными минералами. Например, нет прямой демонстрации влияния исходного статуса цинка (т.е., цинк в сыворотке) на абсорбцию железа или уровень гепсидина у людей. Типичное исследование биодоступности железа на основе стабильных изотопов с краткосрочным диетическим ограничением цинка могло бы стать шагом вперед в этом направлении. Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять регуляцию метаболизма железа в печени цинком, особенно те, которые касаются экспрессии/активности матриптазы-2, передачи сигналов BMP и ферритинофагии, могут пролить дополнительный свет на влияние цинка на системный метаболизм железа. Поскольку активация PI3K необходима для индукции всасывания железа (по крайней мере, в исследованиях in vitro), а пищевые лиганды, такие как фитиновая кислота и полифенолы, являются известными ингибиторами этого пути, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, влияет ли вклад этих ингибиторов на регуляцию. поглощения железа выходит за рамки хелатирования этих металлов.Кроме того, необходимы исследования, чтобы понять как краткосрочные, так и долгосрочные последствия ограничения потребления цинка с пищей на метаболизм железа, в частности экспрессию мРНК и белка белков метаболизма железа и влияние на распределение и концентрацию металлов между различными тканями.

Общепризнано, что дефициты железа и цинка сосуществуют, и из вышеприведенных данных ясно, что они действительно негативно взаимодействуют при совместном употреблении. Поскольку исходный дефицит цинка также отрицательно влияет на всасывание железа, коррекция статуса цинка может улучшить результаты терапии препаратами железа у групп населения с риском дефицита цинка.Кроме того, поскольку цинк быстро индуцирует всасывание железа в кишечнике (4 часа), ожидается, что попеременное добавление цинка с последующим приемом железа с временным интервалом улучшит ответ на терапию препаратами железа, и действительно, такие доказательства уже существуют [72].

Благодарности

Мы благодарим Хемалату, директора ICMR-NIN, Бханупракаша Г. Редди, Бхарати Кулкарни и Радхакришну за критический обзор и предложения по рукописи.

Вклад авторов

Этот обзор был разработан Р.П. и П.А.С. П.К. и P.S.Y. написал первый набросок рукописи и иллюстрации под руководством Р.П.Р.П. и П.А.С. просмотрел и отредактировал рукопись. Все авторы одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Индийским советом медицинских исследований (ICMR) и грантом Департамента биотехнологии [BT/PR12128/PEN/20/960/2014], предоставленным R.P. и Британским советом P.A.S. [Грант № 345336311]. К.П. поддерживается UGC-SRF и Newton-Bhabha International Fellowship от British Council-DBT India.Палса и Пунита поддерживаются UGC-SRF/JRF. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1. Golden M.H. Специфические дефициты по сравнению с задержкой роста: питательные вещества типа I и типа II. Новости СКН. 1995; 12:10–14. doi: 10.3109/1356056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Браун К.Х., Ривера Дж.A., Bhutta Z., Gibson R.S., King JC, Lonnerdal B., Ruel MT, Sandtrom B., Wasantwisut E., Hotz C. Международная консультативная группа по цинковому питанию (IZiNCG), технический документ №1. Оценка риска дефицита цинка в популяциях и варианты борьбы с ним. Еда. Нутр. Бык. 2004; 25:S99–S203. [PubMed] [Google Scholar]3. Наир К.М., Айенгар В. Содержание железа, биодоступность и факторы, влияющие на статус железа у индийцев. Индийский Дж. Мед. Рез. 2009; 130: 634–645. [PubMed] [Google Scholar]4. Гибсон Р.С., Рабой В., Кинг Дж. К. Влияние фитатов в продуктах растительного происхождения на биодоступность железа и цинка, установление диетических требований и разработка программ и политики. Нутр. 2018; 76:793–804. doi: 10.1093/nutrit/nuy028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Lonnerdal B. Диетические факторы, влияющие на усвоение цинка. Дж. Нутр. 2000; 130:1378С–1383С. doi: 10.1093/jn/130.5.1378S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Уиттакер П. Взаимодействие железа и цинка у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1998; 68:442С–446С.doi: 10.1093/ajcn/68.2.442S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Фишер Уокер К., Кордас К., Штольцфус Р.Дж., Блэк Р.Э. Интерактивное влияние железа и цинка на биохимические и функциональные результаты в испытаниях пищевых добавок. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2005; 82: 5–12. doi: 10.1093/ajcn/82.1.5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Эль Хенди Х.А., Юсеф М.И., Або Эль-Нага Н.И. Влияние дефицита цинка в рационе на гематологические и биохимические параметры и концентрации цинка, меди и железа у растущих крыс.Токсикология. 2001; 167: 163–170. doi: 10.1016/S0300-483X(01)00373-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Гейзер Дж., Венкен К.Дж.Т., Де Лиль Р.К., Эндрюс Г.К. Мышиная модель энтеропатического акродерматита: потеря транспортера цинка в кишечнике ZIP4 (Slc39a4) нарушает нишу стволовых клеток и целостность кишечника. PLoS Gen. 2012; 8:e1002766. doi: 10.1371/journal.pgen.1002766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Прасад А.С., Оберлеас Д., Вольф П., Хорвиц Х.П. Исследования дефицита цинка: изменения активности микроэлементов и ферментов в тканях крыс с дефицитом цинка.Дж. Клин. расследование 1967; 46: 549–557. doi: 10.1172/JCI105556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Найлс Б.Дж., Клегг М.С., Ханна Л.А., Чжоу С.С., Момма Т.Ю., Хонг Х., Кин К.Л. Накопление железа, вызванное дефицитом цинка, является следствием изменений активности связывания белков, регулирующих железо, транспортеров железа и запасающих железо белков. Дж. Биол. хим. 2008; 283:5168–5177. doi: 10.1074/jbc.M7000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Эргул А.Б., Тураноглу Ч., Каракукчу Ч., Караман С., Торун Ю.А. Повышенный дефицит железа и железодефицитная анемия у детей с дефицитом цинка. Евразийский J. Med. 2018;50:34–37. doi: 10.5152/eurasianjmed.2018.17237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Ма А.Г., Чен Х.С., Сюй Р.Х., Чжэн М.С., Ван Ю., Ли Дж.С. Сравнение сывороточных уровней железа, цинка и меди у беременных женщин с анемией и без анемии в Китае. Азия Пак. Дж. Клин. Нутр. 2004; 13: 348–352. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоутон Л.А., Парнелл В.Р., Thomson C.D., Green TJ, Gibson R.S., Timothy J. Цинк в сыворотке крови является основным предиктором анемии и опосредует влияние селена на гемоглобин у детей школьного возраста в национальном репрезентативном исследовании в Новой Зеландии, 2. J. Nutr. 2016; 146:1670–1676. doi: 10.3945/jn.116.235127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Гибсон Р.С., Абебе Ю., Стейблер С., Аллен Р.Х., Весткотт Дж.Э., Стокер Б.Дж., Кребс Н.Ф., Хэмбидж К.М. Цинк, беременность, инфекция и железо, но не статус витамина B-12 или фолиевой кислоты, определяют уровень гемоглобина во время беременности в Южной Эфиопии.Дж. Нутр. 2008; 138: 581–586. doi: 10.1093/jn/138.3.581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Ямаджи С., Теннант Дж., Тэнди С., Уильямс М., Сингх Срай С.К., Шарп П. Цинк регулирует функцию и экспрессию переносчиков железа DMT1 и IREG1 в клетках Caco-2 кишечника человека. ФЭБС лат. 2001; 507: 137–141. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02953-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Согласованная экспрессия и локализация переносчиков железа и цинка объясняют железо-цинковые взаимодействия во время поглощения в клетках Caco-2: последствия для поглощения железа энтероцитами.Дж. Нутр. Биохим. 2012; 23:1146–1154. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.06.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Келлехер С.Л., Лоннердал Б. Добавки цинка снижают всасывание железа за счет возрастных изменений в экспрессии переносчиков железа в тонком кишечнике у крысят-сосунков. Дж. Нутр. 2006; 136:1185–1191. doi: 10.1093/jn/136.5.1185. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Айенгар В., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Взаимодействие железо-цинк во время поглощения в клеточной линии Caco-2 кишечника человека: кинетический анализ и возможный механизм.Индиан Дж. Биохим. Биофиз. 2009; 46: 299–306. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кондайя П., Аслам М.Ф., Машурабад П., Шарп П.А., Пуллахандам Р. Цинк индуцирует поглощение железа и экспрессию DMT1 в клетках Caco-2 посредством зависимого от PI3K/IRP2 механизма. Биохим. Дж. 2019; 476:1573–1583. doi: 10.1042/BCJ20180939. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Гулек С., Андерсон Г.Дж., Коллинз Дж.Ф. Механистические и регуляторные аспекты всасывания железа в кишечнике. Являюсь. Дж. Физиол Гастроинтест. Физиол печени. 2014; 307:G397–G409.doi: 10.1152/jpgi.00348.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Макки А.Т., Вулпе К.Д., Смит А. Механизмы всасывания железа из гема и негема: уроки наследственных нарушений метаболизма железа. Биометаллы. 2005; 18: 339–348. doi: 10.1007/s10534-005-3708-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Халлберг Л. Биодоступность пищевого железа у человека. Анну. Преподобный Нутр. 1981; 1: 123–147. doi: 10.1146/annurev.nu.01.070181.001011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Маккай А.Т., Барроу Д., Латунде-Дада Г.О., Рольфс А., Сагер Г., Мудали Э., Мудали М., Ричардсон С., Барлоу Д., Бомфорд А. и др. Железорегулируемая редуктаза железа, связанная с абсорбцией пищевого железа. Наука. 2001; 291:1755–1759. doi: 10.1126/science.1057206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Гуншин Х., Маккензи Б., Бергер Ю.В., Гуншин Ю., Ромеро М.Ф., Борон В.Ф., Нуссбергер С., Голлан Дж.Л., Хедигер М.А. Клонирование и характеристика металл-ионного переносчика млекопитающих с протонной связью.Природа. 1997; 388: 482–488. дои: 10.1038/41343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Мансиас Дж.Д., Понтано Вайтес Л., Ниссим С., Бьянкур Д.Э., Ким А.Дж., Ван С., Лю Ю., Гесслинг В., Киммельман А.С., Харпер Дж.В. Ферритинофагия через NCOA4 необходима для эритропоэза и регулируется железозависимым HERC2-опосредованным протеолизом. электронная жизнь. 2015;4:e10308. doi: 10.7554/eLife.10308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Бэрроу Д., Мирет С., Бомфорд А., Питерс Т.Дж., Фарзане Ф. и др. Новый дуоденальный транспортер, регулируемый железом, IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток. Мол. Клетка. 2000; 5: 299–309. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80425-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Андерсон Г.Дж., Фрейзер Д.М., Маккай А.Т., Вулпе К.Д. Гомолог церулоплазмина гефестин и контроль всасывания железа в кишечнике. Клетки крови Мол. Дис. 2002; 29: 367–375. doi: 10.1006/bcmd.2002.0576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж., Пау Б.Х., Дреджер А., Барут Б., Запата А. и др. Позиционное клонирование ферропортина 1 рыбок данио идентифицирует консервативный экспортер железа у позвоночных. Природа. 2000; 403: 776–781. doi: 10.1038/35001596. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Harding C., Heuser J., Stahl P. Опосредованный рецептором эндоцитоз трансферрина и рециркуляция рецептора трансферрина в ретикулоцитах крысы. Дж. Клеточная биология. 1983; 97: 329–339. doi: 10.1083/jcb.97.2.329.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Маккензи Э.Л., Ивасаки К., Цудзи Ю. Внутриклеточный транспорт и хранение железа: от молекулярных механизмов до последствий для здоровья. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2008; 10: 997–1030. doi: 10.1089/ars.2007.1893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Кейси Дж.Л., Хенце М.В., Келлер Д.М., Коуман С.В., Руо Т.А., Клауснер Р.Д., Харфорд Дж.Б. Элементы, реагирующие на железо: регуляторные последовательности РНК, которые контролируют уровни и трансляцию мРНК.Наука. 1988; 240:924–928. doi: 10.1126/science.2452485. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ганц Т. Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления. Кровь. 2003; 102: 783–788. doi: 10.1182/blood-2003-03-0672. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Qiao B., Sugianto P., Fung E., Del-Castillo-Rueda A., Moran-Jimenez MJ, Ganz T., Nemeth E. Индуцированный гепсидином эндоцитоз ферропортина зависит от убиквитинирования ферропортина. Клеточный метаб. 2012;15:918–924. дои: 10.1016/J.Cmet.2012.03.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М., Ганц Т., Каплан Дж. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004;306:2090–2093. doi: 10.1126/science.1104742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Валле Б.Л., Фальчук К.Х. Биохимические основы физиологии цинка. Физиол. 1993; 73:79–118. doi: 10.1152/physrev.1993.73.1,79. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Кинг Дж. К., Шамес Д. М., Вудхаус Л. Р. Гомеостаз цинка у человека. Дж. Нутр. 2000; 130:1360S–1366S. doi: 10.1093/jn/130.5.1360S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Кондомина Дж., Зорноза-Сабина Т., Гранеро Л., Полаче А. Кинетика транспорта цинка in vitro в тонком и толстом кишечнике крыс: взаимодействие с медью. Евро. Дж. Фарм. науч. 2002; 16: 289–295. doi: 10.1016/S0928-0987(02)00125-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Вудхаус Л.Р., Лоу Н.М., Рэндольф Дж. М., Сазерленд Б., Тернлунд Дж. Р., Джексон М. Дж., Кинг Дж. К. Гомеостаз цинка при истощении и восполнении диетического цинка у людей. Фасеб. Дж. 1997; 11:1128. [Google Академия]44. Лиуцци Дж.П., Бобо Дж.А., Лихтен Л.А., Самуэльсон Д.А., Казинс Р.Дж. Отзывчивые гены-транспортеры внутри мышиной кишечно-панкреатической оси формируют основу гомеостаза цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:14355–14360. doi: 10.1073/pnas.0406216101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Камбе Т., Yamaguchi-Iwai Y., Sasaki R., Nagao M. Обзор переносчиков цинка у млекопитающих. Ячейка Мол. Жизнь наук. 2004; 61: 49–68. doi: 10.1007/s00018-003-3148-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция. Анну. Преподобный Нутр. 2009; 29: 153–176. doi: 10.1146/annurev-nutr-033009-083312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Люцци Дж.П., Казинс Р.Дж. Транспортеры цинка млекопитающих. Анну. Преподобный Нутр. 2004; 24:151–172. doi: 10.1146/annurev.нутр.24.012003.132402. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Ван Ф.Д., Ким Б.Е., Дафнер-Битти Дж., Петрис М.Дж., Эндрюс Г., Эйде Д.Дж. Мутации энтеропатического акродерматита влияют на транспортную активность, локализацию и чувствительный к цинку транспорт переносчика цинка ZIP4 мыши. Гум. Мол. Ген. 2004; 13: 563–571. doi: 10.1093/hmg/ddh049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Камбе Т., Эндрюс Г.К. Новый протеолитический процессинг эктодомена переносчика цинка ZIP4 (SLC39A4) при дефиците цинка ингибируется мутациями при энтеропатическом акродерматите.Мол. Клетка. биол. 2009; 29: 129–139. doi: 10.1128/MCB.00963-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Ван Ф., Ким Б.Е., Петрис М.Дж., Эйде Д.Дж. Белок Zip5 млекопитающих представляет собой переносчик цинка, локализующийся на базолатеральной поверхности поляризованных клеток. Дж. Биол. Хим. 2004; 279:51433–51441. doi: 10.1074/jbc.M408361200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Дафнер-Битти Дж., Куо Ю.М., Гитшир Дж., Эндрюс Г.К. Адаптивный ответ на диетический цинк у мышей включает дифференциальную клеточную локализацию и регуляцию цинком транспортеров цинка ZIP4 и ZIP5.Дж. Биол. хим. 2004; 279:49082–49090. doi: 10.1074/jbc.M409962200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Palmiter R.D. Защита от токсичности цинка с помощью металлотионеина и транспортера цинка 1. Proc. Натл. акад. науч. США. 2004; 101:4918–4923. doi: 10.1073/pnas.0401022101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Пальмитер Р.Д., Финдли С.Д. Клонирование и функциональная характеристика переносчика цинка млекопитающих, придающего устойчивость к цинку. EMBO J. 1995; 14: 639–649. doi: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07042.х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. МакМахон Р.Дж., Казинс Р.Дж. Регуляция переносчика цинка ZnT-1 с помощью диетического цинка. проц. Натл. акад. науч. США. 1998; 95:4841–4846. doi: 10.1073/pnas.95.9.4841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Уэстни М.Э., Хаус В.А., Барнс Р.М., Субраманиан К.Н. Кинетика метаболизма цинка: изменение в зависимости от диеты, генетики и болезней. Дж. Нутр. 2000; 130:1355С–1359С. doi: 10.1093/jn/130.5.1355S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Хэмбидж К.М., Миллер Л.В., Весткотт Дж.Э., Шэн С., Кребс Н.Ф. Биодоступность цинка и гомеостаз. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2010; 91:1478С–1483С. doi: 10.3945/ajcn.2010.28674I. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Уильямс Р.Б., Миллс К.Ф. Экспериментальное производство дефицита цинка у крыс. бр. Дж. Нутр. 1970; 24: 989–1003. doi: 10.1079/BJN19700102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Го Л., Лихтен Л.А., Рю М.С., Люцци Дж.П., Ван Ф., Казинс Р.Дж. Взаимодействие STAT5-глюкокортикоидный рецептор и MTF-1 регулируют экспрессию ZnT2 (Slc30a2) в ацинарных клетках поджелудочной железы.проц. Натл. акад. науч. США. 2010;107:2818–2823. doi: 10.1073/pnas.01107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Мостафа В.З., Аль-Зайер А.А. Энтеропатический акродерматит в Саудовской Аравии. Междунар. Дж. Дерматол. 1990; 29: 134–138. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb04086.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Сридхар Б., Наир К.М. Модуляция аконитазы, металлотионеина и окислительного стресса в кишечнике крыс с дефицитом цинка во время восполнения запасов цинка и железа. Свободный Радик. биол. Мед. 2005; 39: 999–1008.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2005.05.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Роджерс Дж.М., Лоннердал Б., Херли Л.С., Кин К.Л. Концентрации железа и цинка и удержание 59Fe в развивающихся плодах крыс с дефицитом цинка. Дж. Нутр. 1987; 117: 1875–1882. дои: 10.1093/jn/117.11.1875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Чжэн Д., Килле П., Фини Г.П., Каннингем П., Хэнди Р.Д., Хогстранд С. Динамические транскриптомные профили жабр рыбок данио в ответ на добавление цинка. БМС Геном. 2010;11:553.дои: 10.1186/1471-2164-11-553. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Грэм Р.Д., Кнез М., Уэлч Р.М. Успехи в агрономии. Том 115. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2012 г. В какой степени дефицит пищевого железа у людей во всем мире обусловлен основным дефицитом цинка? стр. 1–40. [Google Академия]64. Кнез М., Грэм Р.Д., Уэлч Р.М., Стангулис Дж.К. Новые взгляды на регуляцию абсорбции железа с помощью клеточных концентраций цинка у людей. крит. Преподобный Food Sci. Нутр.2017;57:2128–2143. doi: 10.1080/10408398.2015.1050483. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Соломонс Н.В., Джейкоб Р.А. Исследования биодоступности цинка у людей: влияние гемового и негемового железа на усвоение цинка. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1981; 34: 475–482. doi: 10.1093/ajcn/34.4.475. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Соломонс Н.В., Пинеда О., Витери Ф., Сандстед Х.Х. Исследования биодоступности цинка у людей: механизм кишечного взаимодействия негемового железа и цинка.Дж. Нутр. 1983; 113: 337–349. doi: 10.1093/jn/113.2.337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Sandstrom B., Davidsson L., Cederblad A., Lonnerdal B. Пероральное железо, пищевые лиганды и абсорбция цинка. Дж. Нутр. 1985; 115: 411–414. doi: 10.1093/jn/115.3.411. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Взаимодействия железо-цинк и кальций-железо в связи с абсорбцией цинка и железа. проц. Нутр. соц. 1995; 54: 465–473. doi: 10.1079/PNS19950015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Дэвидссон Л., Альмгрен А., Сандстром Б., Харрелл Р.Ф. Поглощение цинка у взрослых людей: эффект обогащения железом. бр. Дж. Нутр. 1995; 74: 417–425. doi: 10.1079/BJN19950145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Харви Л.Дж., Дейнти Дж.Р., Холландс В.Дж., Булл В.Дж., Хугеверфф Дж.А., Фоксалл Р.Дж., МакАнена Л., Стрейн Дж.Дж., Фэйрвезер-Тейт С.Дж. Влияние добавок железа в высоких дозах на фракционное всасывание цинка и состояние беременных женщин. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2007; 85: 131–136. doi: 10.1093/ajcn/85.1.131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Россандер-Хультен Л., Брюн М., Сандстром Б., Лоннердал Б., Халлберг Л. Конкурентное ингибирование абсорбции железа марганцем и цинком у людей. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 152–156. doi: 10.1093/ajcn/54.1.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Аларкон К., Колстерен П.В., Прада А.М., Чиан А.М., Веларде Р.Э., Печо И.Л., Хори Т.Ф. Влияние раздельного введения цинка или цинка и витамина А на реакцию гемоглобина, рост и диарею у маленьких перуанских детей, получающих терапию препаратами железа для лечения анемии.Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 1276–1282. doi: 10.1093/ajcn/80.5.1276. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Деккер Л.Х., Вилламор Э. Добавки цинка у детей не связаны со снижением концентрации гемоглобина. Дж. Нутр. 2010; 140:1035–1040. doi: 10.3945/jn.109.119305. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Колфилд Л.Э., Завалета Н., Чен П., Коломбо Дж., Каннасс К. Минеральный статус перуанских младенцев без анемии, принимающих сироп железа и меди с цинком или без него в возрасте от 6 до 18 месяцев: рандомизированное контролируемое исследование.Питание. 2013;29:1336–1341. doi: 10.1016/j.nut.2013.05.023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Блэк М.М., Баки А.Х., Заман К., Аке Перссон Л., Эль Арифин С., Ле К., МакНэри С.В., Парвин М., Хамадани Дж.Д., Блэк Р.Э. Добавки железа и цинка способствуют развитию моторики и исследовательского поведения у бангладешских младенцев. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2004; 80: 903–910. doi: 10.1093/ajcn/80.4.903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Гуншин Х., Ди Ренцо К., Фудзивара Ю., Эндрюс Н.C. Метаболизм железа у мышей с целенаправленными мутациями гена DMT1 в тонком кишечнике и эритроидных предшественниках. Гастроэнтерология. 2004;126:А23. [Google Академия] 77. Тэнди С., Уильямс М., Леггетт А., Лопес-Хименес М., Дедес М., Рамеш Б., Срай С.К., Шарп П. Экспрессия Nramp2 связана с pH-зависимым поглощением железа через апикальную мембрану кишечника человека Caco. -2 клетки. Дж. Биол. хим. 2000; 275:1023–1029. doi: 10.1074/jbc.275.2.1023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Троадек М.Б., Уорд Д.М., Ло Э., Каплан Дж., Де Доменико И. Индукция транскрипции FPN1 с помощью MTF-1 раскрывает роль ферропортина в оттоке переходных металлов. Кровь. 2010; 116:4657–4664. doi: 10.1182/blood-2010-04-278614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Pinilla-Tenas JJ, Sparkman BK, Shawki A., Illing AC, Mitchell CJ, Zhao N., Liuzzi JP, Cousins ​​RJ, Knutson MD, Mackenzie B. Zip14 представляет собой сложный переносчик ионов металлов широкого спектра действия, чьи функциональные свойства поддерживают роль в клеточном поглощении цинка и железа, не связанного с трансферрином.Являюсь. Дж. Физиол. Клетка. Физиол. 2011; 301:C862–C871. doi: 10.1152/ajpcell.00479.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Метфессель А.Х., Спенсер Х. Метаболизм цинка у крыс. II. Секреция цинка в кишечник. Дж. Заявл. Физиол. 1973; 34: 63–67. doi: 10.1152/jappl.1973.34.1.63. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Салливан Дж.Ф., Уильямс Р.В., Уайзкарвер Дж., Этцель К., Джеттон М.М., Маги Д.Ф. Содержание цинка в желчи и соке поджелудочной железы свиней с дефицитом цинка. проц. соц.Эксп. биол. Мед. 1981; 166: 39–43. doi: 10.3181/00379727-166-41021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Монтгомери М.Л., Шелин Г.Е., Чайкофф И.Л. Выведение введенного цинка с соком поджелудочной железы, соком двенадцатиперстной кишки и желчью собаки измеряется его радиоактивным изотопа. Дж. Эксп. Мед. 1943; 78: 151–159. doi: 10.1084/jem.78.3.151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Салливан Дж.Ф., Берч Р.Э., Куигли Дж.Х., Маги Д.Ф. Дефицит цинка и снижение секреторной реакции поджелудочной железы.Являюсь. Дж. Физиол. 1974; 227: 105–108. doi: 10.1152/ajplegacy.1974.227.1.105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Кребс Н.Э., Хэмбидж К.М. Метаболизм цинка и гомеостаз: применение методов трассировки к физиологии цинка человека. Биометаллы. 2001; 14: 397–412. doi: 10.1023/A:1012942409274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Пандол С.Дж. Экзокринная поджелудочная железа. Серия коллоквиумов по физиологии интегрированных систем: от молекулы к функции. Том 3. Морган и Клейпул; Сан-Рафаэль, Калифорния, США: 2011 г.стр. 1–64. [Google Академия]86. Браун К.Х., Вюлер ​​С.Е., Пирсон Дж.М.Дж.Ф., Бюллетень Н. Значение цинка в питании человека и оценка глобальной распространенности дефицита цинка. Еда Нутр. Бык. 2001; 22:113–125. doi: 10.1177/156482650102200201. [CrossRef] [Google Scholar]87. Килари С., Пуллакхандам Р., Наир К.М. Цинк ингибирует индуцированную окислительным стрессом передачу сигналов железа и апоптоз в клетках Caco-2. Свободный Радик. биол. Мед. 2010;48:961–968. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89.Линч С.Дж., Патсон Б.Дж., Гудман С.А., Трапольси Д., Кимбалл С.Р. Цинк стимулирует активность протеинкиназы mTOR, регулируемой инсулином и питательными веществами. Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 2001; 281:E25–E34. doi: 10.1152/ajpendo.2001.281.1.E25. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Добавки железа и цинка: двойная слепая рандомизированная оценка раздельного или комбинированного родоразрешения

Участники исследования

Это рандомизированное двойное слепое факторное внебольничное исследование детей в возрасте 6–18 месяцев было проведено в Мирзапуре. , Бангладеш, сельский район ( тана ), расположенный в 60  км к северу от столицы Дакка.Дети были набраны из двух объединений в 11 и 12 км ходьбы к северо-западу от больницы Кумудини, бесплатной частной больницы, обслуживающей весь Мирзапур, с дополнительным набором из удобной выборки деревень в двух объединениях в 2,5 км к востоку и 20 км к северо-востоку от больницы Кумудини.

Мы зарегистрировали всех постоянных жителей выбранных деревень в возрасте от 6 до 18 месяцев. Если в одной семье было двое подходящих детей, один из них выбирался случайным образом для зачисления. Дети с тяжелым нарушением питания (вес на рост z -балл <−3 с.г.), тяжелая анемия (гемоглобин <70 г/л), хронические заболевания, которые могут ухудшить способность к приему пищи, запланированный переезд в течение периода исследования или активная лихорадка >38,5 °C были исключены из исследования и оценены в больнице Кумудини, в зависимости от ситуации. .

В Мирзапуре показатели рождаемости и младенческой и детской смертности составляют 27/1000 населения, 80/1000 живорождений и 110/1000 живорождений, соответственно, что соответствует среднему показателю по стране. Дети находятся на грудном вскармливании до 1–2 лет и переходят на растительную диету примерно в 6 месяцев.Район регулярно затопляется в сезон дождей, и сельское хозяйство является основным занятием.

Вмешательство

Дети были рандомизированы для получения в течение 6 месяцев одного из пяти различных режимов вмешательства, содержащих различные комбинации железа/фолиевой кислоты, цинка и плацебо.

  1. 1)

    ежедневное плацебо (плацебо)

  2. 2)

    ежедневное чередование цинка и плацебо (только цинк)

  3. 3)

    ежедневное чередование препаратов железа/фолиевой кислоты/цинка и плацебо (комбинация железа и цинка)

  4. 4)

    ежедневное чередование препаратов железа/фолиевой кислоты и плацебо (только железо)

  5. 5)

    ежедневное чередование цинка и железа/фолиевой кислоты (железо и цинк отдельно)

Цинк поставлялся в виде растворимых таблеток по 10 мг с риской в ​​блистерах по 10 штук (средняя доза 5 мг в день для групп, получавших цинк).Железо и фолиевая кислота поставлялись в блистерных упаковках по 10 растворимых таблеток с риской, содержащих 12,5 мг железа (средняя доза 6,25 мг в день для групп, получающих железо) и 50 МЕ фолиевой кислоты на таблетку. Плацебо было идентичным по цвету, форме, вкусу. Таблетки произведены Nutriset S.A.S. (Малоне, Франция). Обученные сельские медицинские работники (ССЗ) демонстрировали, инструктировали и контролировали мать по правильному приему таблеток. Таблетки разводили в 5 мл воды и давали детям в возрасте ⩾12 месяцев ежедневно натощак.Детям младше 12 месяцев давали восстановленные полтаблетки (средняя доза 2,5 мг цинка в день и в среднем 3,125 мг железа в день). При пропуске дозы мать давала ребенку следующую утреннюю дозу и вторую дозу вечером.

VHW должны были закончить как минимум 8-летнюю школу и, желательно, быть постоянным жителем закрепленного деревенского кластера. Обучение VHW включало предварительные 7 дней по протоколам набора, методам сбора данных и инструктажу по добавкам, а также 7-дневное повторение через 3 месяца.Четыре обученных супервайзера со школьным образованием не менее 12 лет и предыдущим исследовательским опытом, каждый курировал шесть VHW. Они лично сопровождали и проверяли каждую оценку VHW не реже одного раза в неделю. Они дважды проверяли каждую форму последующего наблюдения на предмет отсутствующих данных и использовали стандартные формы для проверки точности подсчета таблеток и отчетности о соблюдении режима лечения.

Зачисление и дополнительное лечение началось 8 мая 2007 г., а последнее последующее наблюдение и дополнительное лечение состоялось 29 февраля 2008 г. Были предприняты усилия, чтобы найти и собрать окончательные образцы крови для всех детей, даже после того, как период последующего наблюдения закончился.

Результаты исследования

Заболеваемость диареей была основным результатом этого исследования. Эпизод диареи определялся как три или более жидких, жидких или водянистых стула в течение 2 дней подряд, отделенных во времени от более раннего или последующего эпизода не менее чем 2 последовательными днями без диареи. Вторичные исходы включали другие клинические исходы распространенности диареи, заболеваемости дизентерией, диареей с обезвоживанием и госпитализацией, а также биохимические исходы гемоглобина, концентрации цинка в сыворотке и рецептора трансферрина в сыворотке.

Работники еженедельного визита к каждому ребенку для оценки состояния здоровья ребенка и диареи, имевшей место на предыдущей неделе, и соблюдения или непереносимости пищевых добавок. Если ребенок отсутствовал, VHW посещали ежедневно в течение 3 последующих дней. VHW вернется при следующем назначенном посещении и, в случае его отсутствия, продолжит ту же процедуру до 6 месяцев с момента первоначальной регистрации.

По завершении наблюдения у детей, изначально рандомизированных для забора крови, которые наблюдались в течение как минимум 22 недель, кровь для лабораторного исследования брала обученная медсестра в больнице Кумудини.Обученный лаборант проанализировал капиллярную кровь из пальца на содержание гемоглобина с помощью аппарата Hemocue, центрифугировал и хранил венозную кровь при температуре -20 °C перед тем, как каждые 2 недели передавать ее в лабораторию ICDDR,B на сухом льду. Содержание цинка измеряли с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии (модель AA-6501S, производитель Shimadzu Co, Япония, исходный стандарт цинка 1000 мг/л, BDH, VWR, Великобритания, контроль качества от UTAK lab Inc). Сывороточный трансферриновый рецептор измеряли с помощью иммунотурбидиметрического анализа с усилением частиц (Hitachi-902, производитель Roche, калибровочные наборы от Roche, Мангейм, Германия).Каждая партия из 35 образцов была откалибрована с использованием коммерческих и стандартных машинных комплектов. Для дополнительного контроля качества образцы были объединены в группы по 10 и любая партия со значением больше или меньше 2 s.d. был повторно проанализирован.

Данные были введены с помощью программы Visual Basic и сохранены на сервере SQL. Данные были проверены на согласованность по идентификатору исследования, дублированию и отсутствующим данным в файле списка. Ввод данных был проверен на наличие данных, выходящих за пределы нормальных диапазонов.

Размер выборки

Расчет размера выборки был основан на сравнении нескольких групп с ожидаемым 10% изъятием из исследования из-за эмиграции или отказа и приведен для α =0.05 и 80% мощности. Общий размер выборки был достаточным для того, чтобы снизить исходную частоту 3,5 эпизодов на ребенка в год (Baqui et al., 2003) на 20%. Отбор проб для лабораторных результатов был основан на сравнении нескольких групп для выявления 15%-го увеличения уровня цинка в сыворотке крови, что также должно было выявить 4%-е увеличение гемоглобина.

Рандомизация

Блочная рандомизация в группах по 10 человек была сгенерирована компьютером. Запечатанные конверты, скрывающие распределение групп добавок, открывались последовательно только после полного определения права на зачисление.

Ослепление или маскирование

Производитель предоставил добавки со слепым обозначением. Только главный исследователь хранил код в удаленном месте от исследовательского центра. Анализы проводились слепым методом. Код не был раскрыт до момента подготовки рукописи.

Статистические методы

Вес и рост Z — баллы рассчитаны с помощью EPIinfo. Исходы диареи и лабораторные анализы рассчитывались в соответствии с заранее установленным планом анализа с помощью STATA 9.0 статистическое программное обеспечение (Stata Corp: Stata Statistical Software: Release 9.0, Stata Corporation , College Station, TX, 2002). Базовые пропорции и средние значения сравнивали с использованием теста χ 2 . Первичные и вторичные исходы были априорно гипотезами, и поэтому мы не делали поправку на множественные сравнения. Заболеваемость и распространенность заболевания, а также частоту рвоты или нежелательных явлений сравнивали с регрессией Пуассона. Лабораторные и антропометрические результаты сравнивались с использованием дисперсионного анализа и корректировались с учетом исходного значения и возраста.Повсюду использовались двусторонние критерии значимости. В качестве упражнения для выработки гипотез были проведены дополнительные анализы для оценки влияния возраста, пола, воспаления, низкорослости и недостаточного веса на различные исходы. Эти факторы сначала оценивались по первичному влиянию на исходы, а затем по модификации влияния добавок на исходы.

Эффективность комбинированных добавок железа и цинка в отношении статуса микронутриентов и роста у вьетнамских младенцев

Всего в исследовании приняли участие 988 младенцев, которые были случайным образом распределены по четырем группам (рис. 1).Однако на исходном уровне родители 55 детей отказались от забора крови, и эти дети были исключены из исследования. Восемнадцать детей с уровнем гемоглобина менее 70 г/л также были исключены и направлены на лечение в поликлинику района. Таким образом, в исследование было включено 915 младенцев, и 784 младенца завершили 6-месячный период докорма. Уровень отсева ( n = 131, 14,3%) был одинаковым в каждой группе. Основными причинами отсева были трудности родителей ежедневно приводить своего ребенка к месту раздачи сиропа (93 ребенка прекратили лечение) или отсутствие в конечной точке вмешательства в основном из-за отказа родителей от повторного забора крови (38). .Из 784 младенцев, завершивших исследование, у 770 были проведены заключительные антропометрические измерения и у 760 были взяты пробы крови в конечной точке. Из-за низкого объема сыворотки конечная точка SF была измерена у 676 младенцев, тогда как SZn была измерена у 611 младенцев.

Рисунок 1

Блок-схема участников исследования. Zn-группа: добавки цинка; Fe-группа: препараты железа; Группа Fe+Zn: комбинированные добавки железа и цинка.

Средние значения исходных антропометрических индексов и показателей микронутриентного статуса, а также распространенность задержки роста, истощения и анемии у выбывших из исследования статистически не различались по сравнению с детьми раннего возраста, завершившими исследование (данные не представлены).

Исходный средний возраст детей, завершивших исследование, составлял 5,9±0,7 месяца; большинство из них (676 детей, 86,2%) были в возрасте 5,0–6,9 месяцев, тогда как 71 (9,1%) были в возрасте 4,0–4,9 месяцев и 37 (4,7%) в возрасте 7,0–7,9 месяцев. Распределение по возрасту не отличалось между четырьмя группами ( P = 0,42). Среднее значение HAZ составляло -1,03 ± 0,80 z -баллов, а среднее значение WHZ составляло 0,29 ± 0,77 z -баллов. Около 11,4% (89) младенцев имели HAZ <-2 z -показателей, но только у одного младенца WHZ<-2.0 z -баллы. Анемия наблюдалась у 54,1%, низкий СФ у 16,9%, ЖДА у 12,5% и низкий СЗн у 1,0% новорожденных. Исходные характеристики, включая средний возраст, антропометрию, концентрацию гемоглобина, статус железа и цинка, существенно не отличались между четырьмя группами (таблица 1).

Таблица 1 Исходные характеристики младенцев, завершивших исследование

Показатели состояния микроэлементов в исходе

В конце периода приема добавок в группе Fe и группе Fe+Zn уровень гемоглобина был значительно выше, чем в группах плацебо и Zn ( Р <0.0001. для всех апостериорных сравнительных тестов ) (таблица 2). Конечный уровень Hb существенно не отличался между группами Fe и Fe+Zn ( P = 0,83) и между группами плацебо и Zn ( P = 0,99). Окончательная распространенность анемии была значительно ниже как в группах Fe, так и в группах Fe+Zn по сравнению с группами плацебо и Zn ( P <0,0001 для всех апостериорных тестов ). Распространенность анемии существенно не отличалась между группами Fe и Fe+Zn ( P =0.98) и между группами плацебо и Zn ( P =0,83). Факторный анализ показал, что добавка железа значительно повышала гемоглобин ( P <0,0001), в то время как эффект добавки цинка был незначительным ( P = 0,21). Взаимодействие между обработкой железом и цинком не было значительным ( P =0,41).

Таблица 2 Результаты лечения по показателям микронутриентного статуса

Аналогичные выводы были получены для Hb при статистическом анализе (ANOVA, факторный анализ) после корректировки исходных значений Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ .Кроме того, не было выявлено существенных различий в эффектах лечения между мальчиками и девочками (данные не представлены).

Как и для Hb, группа Fe и группа Fe+Zn имели значительно более высокий конечный SF, чем группы плацебо и Zn ( P <0,0001 для всех постфактум тестов) (таблица 2). SF существенно не отличался между группами Fe и Fe+Zn ( P = 0,97) и между группами плацебо и Zn ( P = 0,98). В конце периода вмешательства распространенность низких значений SF (SF<12  μ г/л) была очень низкой как в группах Fe, так и в группах Fe+Zn и значительно ниже, чем в группе плацебо и Zn ( P). <0.0001 для всех апостериорных тестов ). Конечная распространенность низких значений SF существенно не отличалась между группами Fe и Fe+Zn ( P = 0,95) и между группами плацебо и Zn ( P = 0,81). На исходном уровне средняя распространенность ЖДА существенно не отличалась между группами ( P =0,24). В конечном итоге только у одного ребенка в группе Fe и ни у одного ребенка в группе Fe+Zn не было ЖДА, но у 29 (16,6%) в группе плацебо и у 24 (14,0%) в группе Zn.

Факторный анализ показал, что добавки железа значительно увеличивали SF ( P <0.0001), в то время как эффект добавки цинка не был значительным ( P =0,38). Взаимодействие между препаратами железа и цинка не было значительным ( P =0,37).

Поправка на исходные значения Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ не изменила результаты, и не было никаких существенных различий в эффектах лечения между мальчиками и девочками (данные не показаны).

В группах Zn и Fer+Zn конечная SZn была значительно выше, чем в группах плацебо и Fe ( P <0.0001 для всех апостериорных тестов ) (таблица 2). SZn существенно не отличался между группами Zn и Fe+Zn ( P = 0,07) и между группами плацебо и Fe ( P = 0,99). Однако после поправки на исходные значения Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ, SZn был значительно выше в группе Zn по сравнению с группой Fe+Zn ( P = 0,02). В конце периода вмешательства распространенность низких значений SZn (SZn<10,7  μ моль/л) была очень низкой во всех группах, и ни у одного ребенка в группе Zn не было низких значений SZn.Факторный анализ показал, что добавки как цинка, так и железа значительно и независимо влияли на SZn ( P <0,0001 и P = 0,007 для цинка и железа соответственно), но взаимодействие между железом и лечением цинком не было значительным ( P = 0,42). ). Поправка на исходные значения Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ не изменила результаты факторного анализа.

Изменения показателей микронутриентного статуса за период исследования

Изменения показателей микронутриентного статуса рассчитывали у испытуемых, у которых были как исходные, так и конечные значения всех основных переменных (рис. 2).Изменения Hb между исходным уровнем и конечной точкой существенно не отличались между группой Fe (22,6±19,4 г/л) и группой Fe+Zn (20,6±19,4 г/л, P =0,99) и были значительно выше по сравнению с группой Zn группе (6,4±20,6 г/л) и группе плацебо (9,8±19,3 г/л, P <0,0001 для всех сравнений). Изменения существенно не отличались ( P =0,59) между группами цинка и плацебо.

Рисунок 2

Изменения концентрации гемоглобина ( и ), ферритина сыворотки ( b ) и SZn ( c ) между исходным уровнем и концом 6-месячного периода вмешательства.Zn-группа: добавки цинка; Fe-группа: препараты железа; Группа Fe+Zn: комбинированные добавки железа и цинка. * ,#,§ Значимые различия между группами с разными индексами.

Аналогичные результаты были получены для SF. Изменения SF существенно не отличались между группой Fe (36,0±47,1  μ г/л) и группой Fe+Zn (24,8±50,0  μ г/л, P = 0,30), но значительно выше, чем изменения SF в группе плацебо (-16,9±42,6  мкм г/л) и в группе цинка (-18,6).2±56,5  мк г/л, P <0,0001 для всех сравнений). Изменения существенно не отличались ( P = 0,99) между группами цинка и плацебо.

Zn в сыворотке крови увеличился на 10,3±8,2  мкм моль/л в группе Zn и на 8,0±6,7  мкм моль/л в группе Fe+Zn ( P =0,03 между двумя группами). Эти изменения были значительно выше, чем изменения в группах плацебо и Fe (соответственно 1,6±4,0 и 1,2±3,0  μ моль/л, P < 0.0001 для всех сравнений). Изменения в группах Fe и плацебо существенно не отличались ( P = 0,98). Поправка на исходные значения Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ, WHZ (исключая исходную переменную, соответствующую измеренному изменению) не изменила результаты.

На рис. 3 представлены изменения распространенности анемии, ЖЖ и ЖДА за период исследования. К концу вмешательства распространенность анемии и ДЖ значительно снизилась как в группах Fe, так и Fe+Zn ( P <0.0001 для анемии и P =0,001 для ИД в обеих группах). В группах плацебо и Zn распространенность анемии (с ДЖ и без) значительно снизилась ( P <0,001 и P = 0,04 соответственно), тогда как распространенность железодефицитной анемии (ДЖ+ЖДА) значительно увеличилась ( P <0,0001 в группе плацебо и P =0,004 в группе цинка).

Рисунок 3

Распространенность анемии □, железодефицитной анемии (ЖД ▪) и железодефицитной анемии (ЖДА ▨) на исходном уровне и через 6 месяцев вмешательства.Zn-группа: добавки цинка; Fe-группа: препараты железа; Группа Fe+Zn: комбинированные добавки железа и цинка.

Антропометрия

В ходе исследования HAZ, WAZ и WHZ значительно уменьшились во всех группах. В конце вмешательства 25,3% (195) младенцев имели HAZ <-2 z -баллов и 4,0% (31) имели WHZ<-2 z -баллов. Распространенность задержки роста и истощения существенно не отличалась между группами. Конечная точка HAZ существенно не различалась между группами (таблица 3).Факторный анализ показал отсутствие влияния добавок цинка или железа на показатели HAZ z и значимого взаимодействия. Включение исходного уровня Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ в качестве ковариат не изменило вывод.

Таблица 3 Результаты лечения и изменения между исходным и конечным показателями роста, веса и показателей питания

Конечная точка WAZ и WHZ существенно не отличались между группами, но WHZ просто не достиг значимости (таблица 3).Однако после корректировки исходных значений Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ конечные точки WAZ и WHZ были значительно лучше в группе Zn по сравнению с группой Fe ( P = 0,001 для WAZ и P = 0,008 для WHZ), тогда как только WAZ также был лучше в группе Zn по сравнению как с плацебо, так и с группами Fe+Zn. Факторный анализ не выявил существенных различий в отношении добавок цинка или железа в баллах WAZ z . Однако после корректировки WAZ указывалось на значительное влияние как железа ( P =0.006) и добавки цинка ( P =0,03) и значимое взаимодействие ( P =0,02). Это указывало на то, что группа Zn показала лучшие результаты, чем другие три группы, на WAZ.

Что касается WHZ, только добавление цинка оказало значительное влияние ( P =0,02). Однако после корректировки добавки как железа, так и цинка оказали значительное влияние (соответственно, P = 0,04 и P = 0,02) на WHZ, но взаимодействие между двумя питательными веществами не было значительным ( P = 0.26).

Изменения HAZ между исходным уровнем и концом периода вмешательства не отличались между группами, тогда как изменения WAZ и WHZ значительно различались. Снижение WAZ и WHZ было значительно ниже в группе Zn по сравнению с группой плацебо ( P = 0,002 для WAZ и P = 0,01 для WHZ), с группой Fe+Zn ( P = 0,002 для WAZ и WHZ) и к группе Fe ( P =0,004 для WAZ и P <0,001 для WHZ). После поправки на исходные значения Hb, log SF, log SZn, HAZ, WAZ и WHZ (исключая начальную переменную, соответствующую измеренному изменению), снижение WHZ не более значимо различалось между группой Zn и группой плацебо ( P =0.10) или группе Fe+Zn ( P =0,20), но все же ниже по сравнению с группой Fe ( P =0,03). Изменения WAZ и WHZ существенно не отличались между группами плацебо, Fe и Fe+Zn без коррекции или после нее.

Среднее количество доз сиропа, потребленных за период исследования, составило 173,9±11,9 аналогично в каждой группе ( P =0,97). Это соответствует среднему количеству 1739 мг железа или цинка за 6-месячный период. Только 10 младенцев (3, 3, 2 и 2 соответственно в группах плацебо, Zn, Fe и Fe+Zn соответственно) потребляли менее 145 доз (около 80% максимальных доз).

Влияние добавок на заболеваемость представлено в Таблице 4. Кумулятивная заболеваемость представляет собой отношение количества новых случаев в течение 6-месячного периода исследования к общей популяции риска. Среднее количество эпизодов и среднее общее количество дней болезни были зарегистрированы для ОРЗ, кашля, лихорадки и диареи. Ни кумулятивная заболеваемость, ни количество эпизодов или дней какой-либо болезни существенно не отличались между группами. Чтобы принять во внимание потенциальную взаимосвязь начального статуса железа у младенцев с эффектом лечения на заболеваемость, мы сравнили эффекты лечения у детей с анемией и без анемии, а также у детей с низким начальным SF (<12  мкМ). г/л) и нормальной исходной SF (⩾12  μ г/л).Количество эпизодов и количество дней любой болезни существенно не отличались между лечением детей с анемией или без анемии и детей с низким или нормальным начальным SF (данные не представлены). Из-за низкой распространенности младенцев с дефицитом цинка (SZn<9,9  μ моль/л) мы сравнили заболеваемость детей с низким SZn (первый квартиль или распределение SZn) с другими младенцами. Значимых различий между методами лечения в обеих подгруппах обнаружено не было.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.