Содержание

Производство витамина D

Эргостерин – исходный продукт производства жирорастворимого витамина D2 и кормовых препаратов, обогащенных витамином D2. В группу витаминов Dобъединяют родственные соединения, важнейшими из которых являются витамины D2 и D3, обладающие антирахитичным действием. Витамин D2 (эргокальциферол) образуется при облучении ультрафиолетовым излучением эргостерина, витамин D3 (холекальциферол) образуется из 7-дегидрохолестерина. В организме человека и животных эти соединения регулируют усвоение кальция и фосфора из пищи и отложение их в костной ткани. В основе структуры эргостерина и витамина D лежит четыре углеродных цикла (А, В, С, D). В случае витамина D кольцо В разомкнуто.

Продуценты эргостерина

Источником эргостерина являются фитопланктон, бурые и зеленые водоросли, но особенно богаты эргостерином дрожжи и плесневые грибы, которые и служат сырьем для его промышленного получения [1,4,5]. В отношении эргостерол синтезирующей способности (% эргостерола в абсолютно сухих дрожжах) дрожжи при поверхностном культивировании располагаются в следующем порядке:

Saccharomyces. carlsbergensis (0,49-4,3), S. ellipsoidetis (1,2-1,5), Rhodotorula glutinis (0,7-0,9), Candidautilis (0,4-0,6), С. tropicalis ( 0,2-0,3). В мицелии грибов Aspergillus и Penicillium содержание стеринов может достигать 1,2-1,4%; (Р. westlingii около 2,2%) в расчете на сухой мицелий [1,5]. Бактерии, как правило, синтезируют ничтожные количества стеринов. Обычно содержание стеринов в их клетках составляет 0,001-0,1 мг/г сухой биомассы. Стерины обнаружены у
Lactobacillus arabinosus, L. pentosus, Escherichia coli, Azotobacter chroococcum, Micromonospora
sp., Streptomyces griseus, Sphaerotillis natans, Rhodospirillum rubrum.

Биосинтез эргостерина

Стерины относятся к терпенам и имеют путь биосинтеза, подчиняющийся «изопреновому правилу». В соответствии с этим правилом, стерины (тритерпены) синтезируются из изопреновых единиц в результате прохождения четырех стадий: 1) образование мевалоната из ацетил-КоА или лейцина; 2) дегидратирование и декарбоксилирование мевалонилпирофосфата с образованием «активного изопрена» – изопентенилпирофосфата и конденсация изопреновых звеньев с образованием ациклических терпенов разной длины; 3) циклизация ациклических структур; 4) дальнейшая модификация циклической структуры. Интермедиатами синтеза стеринов являются ацетат, мевалоновая кислота, сквален, ланостерин. Сквален – общий предшественник стеринов растительного и животного происхождения, накапливается в дрожжах и при аэрации превращается в стерин. Расхождение путей происходит на уровнефарнезилпирофосфата:

В случае стеринов он димеризуется с образованием сквалена.

При циклизации и отщеплении протона образуется ланостерин, предшественник холестерина и эргостерина:

Условия образования эргостерина дрожжами

. Наиболее высокие количества стеринов синтезируют штаммы Saccharomyces carlsbergensis ИНМИ-101 и Sacch. carlsbergensis. Биомасса Sacch. carlsbergensis может содержать более 10% эргостерина. Важное условие синтеза эргостерина дрожжами – хорошая аэрация. В анаэробных условиях в клетках дрожжей накапливается предшественник эргостерина – сквален. Показано, что кислород индуцирует синтез стеринов, оказывая активирующее влияние на эпоксидазу сквалена – первого фермента биосинтетического пути. Индукция синтеза эргостерина начинается при 0,03%-ом содержании О2 в газовой фазе и достигает максимума при 2%-ой концентрации.

Для биосинтеза стеринов дрожжами важно, чтобы среда содержала большой избыток углеводов и мало азота. Дрожжи, богатые белком, как правило, содержат мало стеринов. Эти данные касаются главным образом пекарских дрожжей. В случае дрожжей рода Candidaвысокое C/Nв среде приводит к накоплению липидов, а не эргостерина. Для дрожжей, использующих н-алканы, последние являются лучшим источником углерода для синтеза эргостерина, чем углеводы. Стимулирующее действие на образование стеринов дрожжами оказывают ингибиторы гликолиза и разобщители окислительного фосфорилирования и дыхания, а также обеспеченность дрожжей витаминами, и прежде всего пантотеновой кислотой, которая в составе КоА участвует в построении молекулы эргостерина. При действии на дрожжи рентгеновского излучения содержание эргостерина увеличивается в 2-3 раза, что объясняют угнетением процесса аминирования, сопровождающегося повышением синтеза липидов. Синтез стеринов не связан с ростом дрожжей. Содержание стеринов повышается по мере старения культуры и стеринообразование продолжается после остановки роста дрожжей.

Получение и применение эргостерина

В промышленности эргостерин получают, используя дрожжи Sacch. cerevisiae, Sacch. carlsbergensis, атакже мицелиальные грибы [1,5]. Засев производят большим количеством инокулята. Культивирование ведут при высокой температуре и сильной аэрации в среде, содержащей большой избыток источников углерода по отношению к источникам азота.

На выход витамина D2 (и образование других соединений) оказывают влияние длительность облучения, температура, наличие примесей. Поэтому облучение эргостерина, используемого в качестве пищевых добавок, производят с большой осторожностью.

Для получения кристаллического витамина D2дрожжи или мицелий грибов подвергают гидролизу раствором соляной кислоты при 110°С. Гидролизованную массу обрабатывают спиртом при 75-78°С и после охлаждения до 10-15°С фильтруют. Фильтрат упаривают до содержания в нем 50% сухих веществ и используют как концентрат витаминов группы В. Витамин D2получают из массы, оставшейся после фильтрации. Массу промывают, сушат, размельчают и дважды обрабатывают при 78°С трехкратным объемом спирта. Спиртовые экстракты сгущают до 70%-ого содержания сухих веществ. Таким образом получают липидный концентрат. Его омыляют раствором NaOH, а стерины остаются в неомыленной фракции. Кристаллы эргостерина выпадают из раствора при 0°С. Очистку кристаллов проводят путем перекристаллизации, последовательным промыванием 69%-ым спиртом, смесью спирта и бензола (80:20) и повторной перекристаллизацией. Полученные кристаллы эргостерина сушат, растворяют в эфире, облучают, после чего эфир отгоняют, а раствор витамина концентрируют и кристаллизуют. Для получения масляного концентрата раствор витамина после фильтрации разбавляют маслом до стандартного уровня [1]. Обогащенные эргостерином, облученные ультрафиолетовым излучением дрожжи используют в животноводстве как кормовую добавку. Эргостерин – исходный продукт для получения некоторых стероидных гормонов, лечебных и пищевых препаратов. Количество производимого пока эргостерина недостаточно для нужд народного хозяйства и внедрение новых производственных мощностей – задача ближайшего будущего.

Список литературы

1. Промышленная микробиология: Учеб. пособие для вузов П 81 по спец. “Микробиология” и “Биология” / З.А.Аркадьева, А.М. Безбородов, И.Н.Блохина и ДР.; Под ред.. Н.С. Егорова. – М.:Высш. шк., 1989. – 688 с.: ил.

2. Н.А. Шмалько, И.И. Уварова, Ю.Ф. Осляков. Амарантовая мука – антиоксидантная добавка для макаронных изделий, обогащенных β–каротином // Пищевая технология. – 2004г. – №5–6. – стр. 39–41.

3. К.К. Полянский, Л.В. Голубева, О.И. Дол матова, Д.В. Дорохина. Изучение реологических свойств видов молочных консервов с β–каротином // Пищевая технология. – 2001г. – №1. – стр. 28–29.

4. Никтин Г.А. Биохимические основы микробиологических производств: : Учеб. пособие. – Киев: Вища школа. Головное изд-во, 1981. – 312 с.

5. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. Издательская фирма “Наука” СПБ 1995г. 600 стр. 166 ил.

6. Голубев В.Н., Жиганов И.Н. Пищевая биотехнология

. – М.: ДеЛи принт, 2001. – 123 с.

Синтез витамина D в коже

По международным данным, эффективное излучение для синтеза витамина D охватывает спектральный диапазон (255–330 нм) с максимумом около 295 нм (UVB). Воздействие УФ-излучения, индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15–20 минут, способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10 000 МЕ).

Кожа человека представляет собой место синтеза витамина D, а также орган-мишень для биологически активной формы этого витамина. Витамин D влияет на многие функции кожи, начиная от пролиферации, дифференцировки и апоптоза кератиноцитов до поддержания барьера и иммунорегуляторных процессов. Кроме того, витамин D рассматривается в качестве терапевтического варианта при многих патологиях кожи.

Кожа выступает в качестве первой линии защиты от различных инфекций. Как известно, она состоит из трех структур: эпидермиса, дермы и гиподермы.

Кератиноциты составляют 95 % всех эпидермальных клеток. Существует несколько эпидермальных слоев, каждый из которых состоит из кератиноцитов на разных стадиях дифференцировки:

  • базальный слой: состоит из столбчатых пролиферирующих кератиноцитов с обширной сетью кератинов K5 и K14;

  • слой шиповидных клеток: в этом слое кератиноциты инициируют дифференцировку посредством синтеза кератинов K1 и K10, инволюкрина и фермента трансглутаминазы;

  • зернистый слой: характеризуется кератиноцитами, богатыми электронно-плотными гранулами белка кератогиалина, содержащего маркеры поздней дифференциации, такие как профилаггрин (предшественник филаггрина) и лорикрин; он также состоит из заполненных липидами пластинчатых тел, которые освобождают свое содержимое в межклеточные пространства между зернистым и роговым слоем;

  • роговой слой: самый верхний слой, состоит из окончательно дифференцированных ороговевших клеток, известных как корнеоциты. Плазматическая мембрана корнеоцитов заменяется нерастворимым белковым слоем, называемым «ороговевшей оболочкой», состоящим из структурных белков, таких как инволюкрин, лорикрин, филаггрин и небольшой пролин-богатый белок, сшитый трансглутаминазой.

Филаггрин является особенно важной молекулой – он способствует агрегации кератиновых нитей цитоскелета в пучки, что приводит к соединению корнеоцитов в уплощенные диски. Также он способствует гидратации путем протеолиза в пирролидинкарбоновую и трансурокановую кислоту в условиях низкого содержания воды. Постоянная толщина эпидермиса поддерживается тонким балансом между пролиферацией базальных клеток и десквамацией корнеоцитов. Процесс десквамации начинается с деградации корнеодесмосом (модифицированных десмосом) и контролируется рядом протеаз и их ингибиторов. Пептидазы, связанные с калликреином человека (KLK), включая KLK5, KLK7 и KLK14, являются известными протеазами, участвующими в десквамации.  

Витамин D: синтез и функции

Витамин D является жирорастворимым витамином, который встречается в двух основных формах:

  • эргокальциферол (витамин D2), вырабатываемый растениями,

  • холекальциферол (витамин D3), полученный из продуктов животного происхождения.

Основным источником витамина D у людей является синтез в коже в присутствии солнечного света. Воздействие 7-дегидрохолестерина (7-DHC) ультрафиолетовым излучением B (UVB) с длиной волны 290–315 нм приводит к образованию превитамина D в коже, который термически изомеризуется в более стабильный витамин D (холекальциферол). Витамин D, синтезируемый в коже или получаемый из рациона, подвергается двум реакциям гидроксилирования: сначала в печени фермент витамин D 25-гидроксилаза (CYP2R1) образует 25-гидроксивитамин D, 25 (OH) D, также известный как кальцидиол, и затем в почках 1α-гидроксилазой (CYP27B1) с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D, 1,25 (OH) 2D, также известного как кальцитриол.

И 25 (OH) D, и 1,25 (OH) 2D могут метаболически инактивироваться путем гидроксилирования 24-гидроксилазой (CYP24A1). Уровни витамина D в сыворотке строго регулируются механизмом обратной связи кальция, фосфора, паратиреоидного гормона, фактора роста фибробластов и самого витамина D. Состояние витамина D оценивается путем измерения уровня 25 (OH) D в сыворотке, который является его основной циркулирующей формой. В соответствии с рекомендациями Американского эндокринного общества дефицит витамина D определяется как уровень 25 (OH) D в сыворотке ниже 20 нг / мл (50 нмоль / л), а недостаточность витамина D – как уровень 25 (OH) D в сыворотке от 21 до 29 нг / мл (52,5–72,5 нмоль / л).

Долгое время считалось, что функция витамина D заключается в поддержании нормальной структуры опорно-двигательного аппарата за счет гомеостаза кальция и фосфора, но в последние несколько десятилетий возросло его влияние на регуляцию клеток, их пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и иммунную модуляцию. Эти функции витамина D опосредованы рецептором витамина D (VDR), который после активации взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR) с образованием гетеродимерного комплекса.  

Рецептор витамина D (VDR) выполняет в коже и некоторые другие функции, не связанные с 1,25-дигидроксивитамином-D3. Например, VDR играет важную роль в регулировании роста зрелых волосяных фолликулов. При некоторых мутациях VDR нарушается регуляция активности соответствующего гена, что приводит к таким аномалиям развития волосяного фолликула, как очаговая или полная алопеция (выпадение волос). VDR также является опухолевым супрессором. Рецептор VDR принадлежит к тем немногим факторам, которые выполняют эти функции. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин-D3 является мощным иммуномодулятором кожи.

Витамин D играет жизненно важную роль в коже: кератиноциты являются не только источником витамина D, но и ответчиком на его активную форму. Они являются единственными клетками в организме, которые могут синтезировать витамин D из его предшественника 7-DHC и оснащены всем ферментативным механизмом (CYP27A1 и CYP27B1), необходимым для метаболизма витамина D в его активный метаболит 1,25 (OH) 2D. Витамин D3 синтезируется в коже из его предшественника 7-DHC под воздействием UVB и метаболизируется до его активной формы 1,25 (OH) 2D3 через две последующие реакции гидроксилирования ферментами CYP27A1 и CYP27B1. Он становится неактивным через катаболический фермент CYP24A1.

Доказано, что витамин D влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи либо напрямую, либо через его взаимодействие с кальцием. Многие исследования in vitro показали дозозависимое влияние витамина D на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Было обнаружено, что при низкой концентрации (<10−9) 1,25 (OH) 2D3 усиливает пролиферацию кератиноцитов, а при высокой концентрации (>10−8) ингибирует пролиферацию и способствует дифференцировке. 1,25 (OH) 2D способствует дифференцировке кератиноцитов за счет повышенного синтеза структурных компонентов (инволюкрин, трансглутаминаза, лорикрин и филаггрин) ороговевшей оболочки. Влияние витамина D на дифференцировку также частично обусловлено повышением внутриклеточного уровня кальция, вызванным стимуляцией рецептора кальция, повышением экспрессии фосфолипазы C-γ1 и усилением образования церамидов.

Витамин D может также непосредственно регулировать дифференцировку кератиноцитов посредством взаимодействия с VDR. Процесс опосредованной витамином D эпидермальной дифференцировки через VDR является последовательным и требует избирательного связывания VDR с двумя основными коактиваторами: белком, взаимодействующим с рецептором витамина D (DRIP), и соактиватором стероидных рецепторов (SRC). Было отмечено, что DRIP205 преимущественно экспрессируется в пролиферирующих кератиноцитах и, по мере дифференцировки клеток, экспрессия DRIP205 снижается, а экспрессия SRC3 увеличивается. Было продемонстрировано, что кальций также регулирует экспрессию этих 2 коактиваторов и взаимодействует с VDR для дифференцировки кератиноцитов.

Другим аспектом пролиферации и дифференцировки кератиноцитов является поддержание эпидермального барьера. Исследования показали, что местное применение кальцитриола (1,25 [OH] 2D) восстанавливает барьер проницаемости, который был нарушен при применении кортикостероидных препаратов или лаурилсульфата натрия. Витамин D опосредует свое влияние на эпидермальный барьер благодаря усиленному синтезу структурных белков ороговевшей оболочки.  Кроме того, 1,25 (OH) 2D регулирует процессинг гликозилкерамидов с длинной цепью, необходимых для образования липидного барьера.

Влияние витамина D на апоптоз кератиноцитов зависит от дозы, как и его влияние на пролиферацию клеток. В физиологических концентрациях витамин D предотвращает апоптоз, а в высоких концентрациях он может вызывать апоптоз в кератиноцитах.  

Врожденная иммунная система кожи включает физические барьерные структуры, такие как роговой слой, иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, естественные клетки-киллеры [NK] и т. д.) и антимикробные пептиды (AMP). Кожный синтез AMP является основным механизмом защиты кожи от воздействия окружающей среды или микробной инвазии. Многие резидентные клетки кожи (кератиноциты, себоциты, клетки эккринной железы и тучные клетки) и циркулирующие клетки (нейтрофилы и NK-клетки) способствуют синтезу AMP в коже. Известно более 20 белков с антимикробной функцией, которые распознаются в коже; однако β-дефензин и кателицидины являются двумя основными группами AMP кожи. Кателицидин и β-дефензин опосредуют антимикробную активность либо непосредственно, разрушая мембрану бактериальной клетки и оболочку вируса, либо косвенно, воздействуя на различные сигнальные пути в клетках, чтобы инициировать ответ хозяина. Уровень AMP низок в неповрежденной коже и увеличивается после разрушения барьера или инфекции. Одним из возможных путей достижения этой цели является усиление экспрессии CYP27B1 после повреждения кожи, что увеличивает локальный синтез активного витамина D. Кателицидин и β-дефензин являются прямыми мишенями для транскрипции витамина D, причем кателицидин индуцируется связыванием комплекса 1,25 (OH) 2D-VDR с VDRE в области промотора гена;  однако, β-дефензин требует ядерного фактора κB вместе с комплексом 1,25 (OH) 2D-VDR для его транскрипции. Также показано, что витамин D регулирует синтез AMP с помощью механизмов, отличных от прямой активации транскрипции. Активность кателицидина и других AMP в коже человека контролируется путем ферментативной обработки сериновыми протеазами KLK5 и KLK7. В одном из исследований показано, что 1,25 (OH) 2D3 может влиять на продукцию AMP в коже, регулируя синтез и протеазную активность KLK5 и KLK7.  

Помимо регуляции синтеза AMP в коже, 1,25 (OH) 2D3 и кальципотриол (аналог витамина D) опосредуют иммуносупрессивное действие в коже за счет снижения презентации антигена либо непосредственно, воздействуя на клетки Лангерганса, либо косвенно, модулируя выработку цитокинов кератиноцитами. В последнее время многие исследования показали, что кальципотриол обеспечивает толерантность или иммуносупрессию в коже путем индукции CD4 + CD25 + T-регуляторных (Treg) клеток, что предотвращает последующую антиген-специфическую пролиферацию CD8 + T-клеток и продукцию IFN-γ. Исследования, изучающие влияние витамина D на Т-клетки в коже, противоречивы. В то время как некоторые исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 и его аналоги предотвращают инфильтрацию Т-клеток кожи путем подавления экспрессии, другие исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 индуцирует экспрессию специфического рецептора CCR10 на T -клетки. Было показано, что сезонные колебания уровня витамина D влияют на экспрессию рецепторов кожи (в течение лета этот уровень повышен).

Постоянное длительное пребывание на солнце, как известно, может приводить к повреждению упругой структуры кожи и возрастанию риска развития морщин. Тем не менее, исходя из понимания важности воздействия солнца для образования в коже витамина D3, для синтеза достаточного количества витамина D3 было бы разумным пребывание на солнце с незащищенной кожей в течение ограниченного промежутка времени. При правильном применении солнцезащитных средств (2 мг/см2, т. е. приблизительно 25–30 г на все тело взрослого человека в купальнике), количество витамина D3, образующегося в коже, снижается более чем на 95%. Воздействие солнечного света в течение 5–15 мин. с 1000 до 1500 весной, летом и осенью, как правило, является достаточной экспозицией для людей с II или III типом кожи. При этом доза облучения составляет приблизительно 25 % экспозиции, необходимой для возникновения минимальной эритемной реакции, т. е. небольшого порозовения кожи. После такого воздействия рекомендуется применение солнцезащитного крема с SPF 15 и более для предотвращения вредного влияния хронического длительного воздействия солнечных лучей.

Таким образом, витамин D является важным и необходимым, действующим как индикатор общего состояния здоровья и хорошего самочувствия. Доказано его огромное влияние на ряд кожных заболеваний (псориаз, экзема, акне, атопический дерматит, рак кожи и т.д.). Поэтому необходимо контролировать уровень витамина D и корректировать его дефицит.  

— витамин D — Биохимия

Источники

Пищевые источники
  • печень, дрожжи, жирномолочные продукты (сливочное масло, сливки, сметана), желток яиц (в основном витамин D2),
  • рыбий жир, печень трески (витамин D3).
Синтез в коже
  • образуется (витамин D3) в эпидермисе при ультрафиолетовом облучении (длина волны 290-315 нм) из 7-дегидрохолестерола.

Суточная потребность

Потребность в витамине може измеряться как микрограммах, так и в международных единицах (МЕ) – 25 мкг витамина D соответствует 1000 МЕ.

Физиологическая потребность для маленьких детей – 10 мкг, для старших детей и взрослых – 10-20 мкг, для лиц старше 60 лет – 15 мкг. 
Верхний допустимый уровень потребления — 50 мкг/сутки.

Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно, в зависимости от типа кожи, индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ). Однако превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм эффективно предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении.

Показано, что витамин D2, вырабатываемый растениями и грибами, и поступающий с зерновыми и молочными продуктами, гораздо менее эффективен по сравнению с витамином D3.

Dietary Guidelines for Americans (США, 2015–2020гг) рекомендованы суточные нормы потребления витамина D: детям и взрослым лицам обоего пола с 0 до 70 лет включительно – 15 мкг, пожилым людям, начиная с 71-го года – 20 мкг

Строение

Витамин представлен двумя формами – эргокальциферол и холекальциферол. Химически эргокальциферол отличается от холекальциферола наличием в молекуле двойной связи между С22 и С23 и метильной группой при С24.

Строение двух форм витамина D

Метаболизм

Витамины D3 и D2 в плазме крови соединяются с витамин-D-связывающим белком (VDBP) и транспортируются в печень. Здесь они гидроксилируются по С25 и  являются основной формой хранения. Далее транспортным белком 25-гидроксивитамин D переносится в почки, где еще раз гидроксилируется, уже по С1. Образуется активная форма витамина – 1,25-дигидроксихолекальциферол или, по-другому, кальцитриол.

Строение кальцитриола

Реакция гидроксилирования в почках стимулируется паратгормоном, пролактином, соматотропным гормоном и подавляется высокими концентрациями фосфатов и кальция.

Биохимические функции

Наиболее изученными и известными являются следующие функции витамина:

1. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови. 

Для этого кальцитриол в мишеневых клетках индуцирует синтез кальций-связывающего белка и компонентов Са2+-АТФазы. В результате:

  • увеличивает всасывание ионов Ca2+ в тонком кишечнике,
  • стимулирует реабсорбцию ионов Ca2+ и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах.

2. Подавляет секрецию паратиреоидного гормона через повышение концентрации кальция в крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальция в почках.

3. В костной ткани роль витамина D двояка:

  • стимулирует мобилизацию ионов Ca2+из костной ткани, так как способствует дифференцировке моноцитов и макрофагов в остеокласты, разрушению костного матрикса, снижению синтеза коллагена I типа остеобластами,
  • повышает минерализацию костного матрикса, так как увеличивает производство лимонной кислоты, образующей здесь нерастворимые соли с кальцием.

4. Кроме этого, витамин D, влияя на работу около 200 генов, участвует в пролиферации и дифференцировке клеток всех органов и тканей, в том числе клеток крови и иммунокомпетентных клеток. Витамин D регулирует иммуногенез и реакции иммунитета, стимулирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, лимитирует воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов. 

Обобщенная схема эффектов кальцитриола

Гиповитаминоз D

 В настоящее время с недостаточностью витамина D связывают повышенный риск развития

  • вирусных инфекций (!), обычно в условиях РФ это грипп,
  • остеопороза,
  • артериальной гипертонии,
  • атеросклероза,
  • аутоиммуных заболеваний,
  • сахарного диабета,
  • рассеяного склероза,
  • шизофрении,
  • опухолей молочной и предстательной желез,
  • рака 12-перстной и толстой кишки.
Приобретенный гиповитаминоз

Часто встречается при пищевой недостаточности (вегетарианство), при недостаточной инсоляции у людей, не выходящих на улицу,  при национальных особенностях одежды.
Также причиной гиповитаминоза может быть снижение гидроксилирования кальциферола (заболевания печени и почек) и нарушение переваривания и всасывания липидов (целиакия, холестаз).

Недостаточность витамина D отмечается у 50% населения Земли.
В странах северной Европы распространенность дефицита достигает 85%.
Показано, что зимой в Российской Федерации недостаточность витамина D обнаруживается у более, чем 90% населения.

Клиническая картина

Наиболее известным, «классическим» проявлением дефицита витамина D является рахит, развивающийся у детей от 2 до 24 месяцев. При рахите, несмотря на поступление с пищей, кальций не усваивается в кишечнике, а в почках теряется. Это ведет к снижению концентрации кальция в плазме крови, нарушению минерализации костной ткани и, как следствие, к остеомаляции (размягчение кости). Остеомаляция проявляется деформацией костей черепа (бугристость головы), грудной клетки (куриная грудь), искривление голени, рахитические четки на ребрах, увеличение живота из-за гипотонии мышц, замедляется прорезывание зубов и зарастание родничков.

У взрослых тоже наблюдается остеомаляция, т.е. остеоид продолжает синтезироваться, но не минерализуется. Кроме нарушения костной ткани, отмечается общая гипотония мышечной системы, поражение костного мозга, желудочно-кишечного тракта, лимфоидной системы, атопические состояния. 

Вирус гриппа определяется в организме человека круглый год, но эпидемии заболевания в северных широтах встречаются только в зимнее время, когда содержание витамина D в крови достигает минимальных значений. Поэтому низкое сезонное обеспечение витамином D, а не увеличение вирусной активности, рассматривается некоторыми исследователями как причина эпидемий гриппа в холодные месяцы года.

Наследственный гиповитаминоз

Витамин D-зависимый наследственный рахит I типа, при котором имеется рецессивный дефект почечной α1-гидроксилазы. Проявляется задержкой развития, рахитическими особенностями скелета и т.д. Лечение – препараты кальцитриола или большие дозы витамина D.

Витамин D-зависимый наследственный рахит II типа, при котором наблюдается дефект тканевых рецепторов кальцитриола. Клинически заболевание схоже с I типом, но дополнительно отмечаются аллопеция, milia, эпидермальные кисты, мышечная слабость. Лечение варьирует в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозы кальциферола.

Витамин D-резистентный рахит. Наблюдается при болезни де Тони-Дебре-Фанкони, аутосомно-рецессивном заболевании, при котором происходит поражение проксимальных почечных канальцев. Недостаточность витамина D проявляется как рахитоподобные деформации скелета, боли в костях, переломы, диффузная остеомаляция.

Гипервитаминоз

Причина

Избыточное потребление с препаратами (не менее 1,5 млн МЕ в сутки).

Клиническая картина

Ранними признаками передозировки витамина D являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса тела, полиурия, жажда и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия, мышечная ригидность.

Хронический избыток витамина D приводит к гипервитаминозу, при котором отмечается:

  • деминерализация костей, приводящая к их хрупкости и переломам.
  • увеличение концентрации ионов кальция и фосфора в крови, приводящее к кальцификации сосудов, ткани легких и почек.

Лекарственные формы

Витамин D – рыбий жир, эргокальциферол, холекальциферол, аквадетрим, детримакс, кальций-Д3 никомед.

Активные формы витамина D (1α-оксикальциферол, кальцитриол) – альфакальцидол, остеотриол, оксидевит, рокальтрол, форкал.

Эргокальциферол (витамин D2), составляющий основу некоторых препаратов, не способен длительно удерживать в крови уровень активной формы витамина D, и плохо подходит пациентам со средним и тяжелым дефицитом.

Съешь еще этих обогащенных витаминами булочек да закуси таблеткой. Откуда берутся витамины и как их производят

Витамины — это сложные органические вещества. Их 13, и в основном мы получаем их с пищей. Организм человека может синтезировать лишь витамины PP и D. Например, витамин D3 синтезируется в организме человека под действием ультрафиолета.

Молекула того или иного витамина всегда имеет одно и то же строение, создана ли она природой, или искусственным путем. В организме витамины чаще всего выступают коферментами или субстратами для важных ферментов. Их недостаток приводит к сбоям в работе организма, ухудшается обмен веществ, и мы плохо себя чувствуем.

Всего около 14% взрослых и 16,8% детей старше четырех лет в России обеспечены всеми витаминами, рассказала «Чердаку» доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией витаминов и минеральных веществ Федерального исследовательского центра питания и биотехнологии Вера Коденцова. А вот недостаток сразу нескольких витаминов, или полигиповитаминоз, испытывают в России 22% взрослых и 39,6% детей.

Городской миф #1

Многие люди уверены, что если принимать витамины в таблетках, то организм будет «лениться» и станет хуже усваивать их из еды. Это миф, хотя доля правды в нем есть. Добавленные витамины усваиваются лучше, чем содержащиеся в пище в связанном состоянии.

Вопреки расхожему мнению витаминов нам не хватает весь год, а не только весной. Коденцова называет основной причиной витаминного голода неправильное питание — избыточное по калорийности, но недостаточное по содержанию витаминов. Химик и менеджер отдела «Пищевые ингредиенты» компании BASF Юлия Агеева в разговоре с корреспондентом «Чердака» упоминает, что отчасти причина этому — в переработке и способе приготовления пищи, недоступности некоторых продуктов, а также в неправильном приеме антибиотиков.

«Есть особые группы риска, у которых помимо дефицитов, характерных для всех, выявляются недостатки других витаминов. Витамина A — у беременных женщин (третий триместр), жителей российского Севера, больных туберкулезом; витамина Е — у работников промышленных предприятий с вредными условиями труда, студентов вузов; фолатов (В9, фолиевая кислота и ее производные — прим. „Чердака“) у студенческой молодежи, больных ожирением; витамина В12 — у вегетарианцев», — рассказывает Коденцова.

A упала, B пропала

Чаще всего жителям России не хватает витаминов D, В2 и бета-каротина (предшественник витамина A), отмечает Коденцова. Нехватка витамина D характерна для всех стран Северного полушария — от России до Северной Америки, отмечает Юлия Агеева из BASF. Нехватка витамина D приводит к нарушению обмена кальция и остеопорозу. И напротив, достаточное их количество повышает устойчивость организма к заболеваниям, укрепляет иммунитет, препятствует развитию раковых, сердечно-сосудистых заболеваний и даже спасает от депрессий и улучшает настроение, рассказывает Коденцова.

«Основным источником витаминов группы B, как правило, являются зерновые культуры, — добавляет к этому Агеева, — а поскольку у нас в хлебопечении используется мука высшего сорта, она уже сильно обеднена по составу витаминов этой группы. Каждый шаг очистки муки уменьшает концентрацию витаминов группы B. E — тоже очень важный витамин, который присутствует во всех клетках организма, это очень важный антиоксидант. Его недостаток тоже может быть серьезной проблемой. Он есть в растительном масле, но если масло сильно переработанное, рафинированное, его там будет меньше».

Городской миф #2

«Ешь фрукты, в них много витаминов!» Не отговариваем вас от яблок, груш и других фруктов, но помните: в овощах и фруктах содержится в основном каротин (предшественник витамина A), другие каротиноиды, витамин C (аскорбиновая кислота) и фолаты, витамин K1. А вот витамины групп B и D содержатся главным образом в продуктах животного происхождения — молочных, мясе, птице и продуктах из зерновых.

Есть и хорошая новость: витамина C нам в среднем хватает. Его дефицит испытывает только 1−2% населения, говорит Коденцова. Объяснить это можно тем, что многие из нас едят свежие овощи и фрукты круглый год, да и квашеная капуста — хороший источник этого витамина.

Конечно, не только северные страны страдают от витаминного голода. В Африке и Юго-Восточной Азии, отмечает Агеева, серьезный дефицит витамина A. Главным образом он содержится в продуктах животного происхождения (яйцах, печени), которые зачастую не могут себе позволить жители этих регионов из-за бедности. В овощах и фруктах содержится предшественник витамина A — бета-каротин, 6 мкг которого соответствуют 1 мкг витамина A. Но перейти в витамин он может лишь при определенных условиях.

Все должно быть в норме

В большинстве стран мира разработаны рекомендуемые суточные нормы потребления витаминов. Они регулярно пересматриваются и обновляются. В России в настоящее время действуют нормы, принятые в 2008 году. По сравнению с предыдущими нормами они уже рекомендуют потреблять больше витаминов C, E и фолиевой кислоты. А витамина A, наоборот, меньше.

Содержание витаминов в организме можно определить двумя способами. Во-первых, подсчитать, сколько и каких продуктов мы потребляем каждый день, и, исходя из этого, рассчитать, сколько и каких витаминов и минералов поступает в организм. Но это не самый точный метод. Содержание витаминов и минералов в одних и тех же продуктах может меняться даже в зависимости от состава почвы, на которой они росли. Кроме того, сильно будет влиять и способ приготовления. Например, если картошку варить в кожуре, то она потеряет в два раза меньше витамина C, чем очищенная.

Городской миф #3

Можно ли летом запастись витаминами на год вперед? Увы, скорее нет, чем да. Какое-то время в организме могут циркулировать только четыре жирорастворимых витамина: A, D (D3 мы отчасти получаем от солнца), E и K. Их можно «запасти». Но остальные витамины довольно быстро выводятся из организма.

Второй и более надежный способ узнать, чего нам не хватает и сколько, — оценить по содержанию микронутриентов в крови и моче и состоянию здоровья человека. Это просто еще один анализ крови, его «читают» так же, как любой другой.

Все необходимые витамины можно получать из пищи. Но, как замечает Коденцова, для того чтобы «наесться» ежедневной нормой, вам, скорее всего, придется потреблять около 3000 ккал (или питаться согласно весьма и весьма специфической диете), что при современном образе жизни большинства людей с большой вероятностью может привести к другой проблеме — ожирению.

«Нехватку витаминов можно и нужно восполнять приемом витаминных комплексов, содержащих не менее 10 витаминов, в дозах, приближающихся к 100% от рекомендуемого суточного потребления, которое в процентах указано на этикетке, — уверена Коденцова. — Второй путь — включение в рацион обогащенных витаминами пищевых продуктов: хлеба, молочных продуктов, зерновых завтраков, напитков, — одна порция которых содержит от 15 до 50% от рекомендуемого суточного потребления витаминов».

Полезная таблетка

Итак, витаминов 13, они все разные. И искусственным образом получают их тоже по-разному, рассказывает Агеева.

Витамины A и E получают химическим многостадийным синтезом из более простых органических молекул.

А исходным сырьем для получения витамина D3 в форме холекальциферола служит — внезапно — шерсть овец. Из нее получают ланолин, а уже из него химическим синтезом этот нутриент.

Исходным сырьем для получения витамина D3 в форме холекальциферола служит шерсть овец. Фото: Branka. Markovic / Фотодом / Shutterstock

Микробиологическим способом получают всего четыре витамина. Во-первых, это витамины C и B2 (рибофлавин), который «готовят» дрожжеподобные грибы. Витамин B12 получают при помощи бактерий-продуцентов, используя бактериальный синтез. Для этих микроорганизмов естественно выделять витамин B12. Например, в здоровом кишечнике есть бактерии, которые тоже синтезируют этот витамин, отмечает Агеева. А D2 в форме эргостерина, например, вырабатывают дрожжеподобные грибы.

Очень упрощенно получение витаминов микробиологическим способом можно представить как огромное ведро с мешалкой внутри, поясняет Агеева. Внутри создана идеальная для продуцентов среда: оптимальная по составу газов, питанию и температуре.

«В идеале микроорганизм-продуцент сам выделяет нужное вещество. Но бывает, что молекула интереса остается внутри. Тогда ее приходится доставать, разрушая клеточные стенки», — рассказывает Агеева.

Вне зависимости от происхождения витаминов организм может их и не усвоить. Чтобы витамины и из пищи, и из таблетки усвоились, должны быть созданы определенные условия. Например, витамины группы B и C — водорастворимые, а A, D, E и K — жирорастворимые. Первые лучше всего усваиваются с водой (витамин C часто можно купить в аптеках в шипучих таблетках), вторые — в жирной среде. Поэтому морковку (богатую предшественником витамина A) действительно полезно есть вареной и со сметаной.

 Алиса Веселкова

Витамин Д что это: норма содержания витамина D

Общие сведения

Витамин D — это жирорастворимый витамин, который существует в двух формах — витамин D3 и витамин D2. D3 синтезируется в коже под воздействием солнца и содержится в продуктах, которые естественным образом содержат витамин: печень трески и жирная рыба, такая как лосось, макрель и тунец. Витамин D2 (эргостерол) поступает только с пищей, встречается в грибах, дрожжах и некоторых видах масла. Оба витамина с химической точки зрения отличаются только по структуре их боковых цепей, но активность витамина D3 на 25% выше по сравнению с активностью витамина D2.

Во время воздействия солнечного света молекула 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ), которая присутствует в коже, преобразуется в провитамин D3. 7-ДГХ присутствует во всех слоях кожи человека, 65 % сосредоточено в верхнем слое коже — эпидермисе. Часть синтезированного провитамина D3 переходит в витамин D3, на начальных стадиях реакция зависит от УФ-облучения. Другая часть провитамина D3 конвертируется в люмистерол и тахистерол, которые являются его неактивными метаболитами. Люмистерол и тахистерол образуются во время длительного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения, тем самым предотвращая вызванную солнцем интоксикацию витамином D3. Количество пигмента в клетках кожи, сила света UVB, общее состояние здоровья кожи и другие факторы влияют на процесс синтеза витамина D3.

Витамин D требует двух дополнительных этапов активации. Первый этап происходит в клетках печени, где образуется 25-гидроксихолекальциферол или 25(OH)D3. Уровень этого метаболита витамина D позволяет судить о статусе витамина D в организме. Вторым этапом служит преобразование 25(OH)D3 в 1,25-дигидроксихолекальциферол или 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) в почках. Именно более сложная форма витамина D оказывает основное биологическое воздействие. Почечное гидроксилирование витамина D строго регулируется, усиливается под воздействием паратгормона, стимулируется пониженным уровнем кальция и фосфора крови, угнетает синтез активного метаболита гиперфосфатемия и сам метаболит 1,25(OH)2D3.

Влияние на костный аппарат

Основная роль витамина D в организме — поддержание сывороточного уровня кальция и фосфора в здоровом физиологическом диапазоне, что способствует росту скелета и минерализации костной ткани. 1,25(OH)2D3 взаимодействует со своим рецептором VDR в тонкой кишке, повышая эффективность абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, в почках — стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата, в кости — дифференцировку предшественников остеокластов, тем самым увеличивая число клеток, которые разрушают костную ткань и стимулируют выход кальция и фосфора в кровоток.

Витамин D и регуляция активности генов

Взаимодействие 1,25(OH)2D3 со своим рецептором также приводит к изменению активности ряда генов. Связывание активного метаболита с рецептором приводит к повышению или понижению регуляции активности гена. Доказано, что от 200 до 2000 генов имеют элементы ответа на витамин D. Недавнее исследование показало, что повышение концентрации 25(OH)D3 в сыворотке связано с 1,5-кратным изменением экспрессии генов. Улучшение статуса витамина D способствуют изменению экспрессии генов, которые отвечают за более 80 путей метаболизма, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3% генома человека находится под влиянием витамина D.

Рецепторы витамина D присутствуют в большинстве тканей и клеток организма.

Внепочечный синтез витамина D

Ткани мозга, простаты, груди, гладкая мускулатура сосудов и макрофаги, имеют не только рецепторы, но и фермент 1-альфа гидролазу, благодаря которой возможен локальный синтез активной формы витамина 1,25(OH)2D3. Экстраренальный фермент 1-α-гидроксилаза в макрофагах отличается от почечной гидроксилазы, тем, что не зависит от уровня паратгормона. Активность фермента напрямую определяют уровень циркулирующего 25(OH)D3, а также цитокины: IFN-γ, IL-1 или TNF-α.

Производство активного витамина зависит от уровня циркулирующего 25(OH)D3, что указывает на биологическую важность его достаточных концентраций в крови.

Витамин D и внекостные эффекты Витамин D участвует в функционировании иммунной системы, влияет на все механизмы неспецифической защиты. Путем модуляции уровней цитокинов и регуляции деления лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов кальцитриол регулирует систему специфической защиты.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы и предотвращает такие аутоиммунные заболевания как: сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания.

Витамин D обладает онкопротективным действием. Отмечено, что частота рака молочной железы и рака толстого кишечника повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена, через влияние на центральные рецепторы метаболизма: субстрат рецептора инсулина, инсулиноподобный фактор роста, рецептор пероксисом.

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений — метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.

Прямое противовоспалительное действие витамина D на сосудистую систему и некоторые другие механизмы опосредуют его кардиопротективные свойства.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D3 снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивную функцию.

Беременность и витамин D Витамин D приносит пользу здоровью матери и будущего ребенка. Кальциферол помогает имплантации эмбриона и поддерживает нормальное протекание беременности. Витамин D поддерживает рост плода за счет доставки кальция, контролирует секрецию плацентарных гормонов и ограничивает выработку противовоспалительных веществ.

Низкий статус витамина D у матери может повлиять на развитие нервной системы, формирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к хроническим заболеваниям в более позднем возрасте, в том числе сразу после рождения. Неадекватное потребление витамина D во время беременности может привести к снижению массы тела при рождении и способствовать возникновению языковых трудностей у детей в будущем.

Дефицит витамина D у матери на ранних сроках беременности может быть независимым фактором преэклампсии и кесарева сечения.

Определение дефицита витамина D Уровень 25(OH)D3 в крови — лучший метод определения статуса витамина D, поскольку активный метаболит быстро выводится почками.

Суточная потребность в витамине D обычно удовлетворяется большинством населения пищевым рационом. «Достаточный» уровень составляет 20 нг/мл. Для пересчета в нмоль/л, полученное значение необходимо умножить на 2,496. Значение 20 нг/мл считается достаточным для поддержания здоровья костной системы, но не для остальных систем. Поэтому Эндокринологическое общество рекомендовало следующим образом интерпретировать уровни витамина D:

  • дефицит витамина D как уровень 25(OH)D3 в 20 нг/мл и менее;
  • недостаточность витамина D от 21 до 29 нг/мл;
  • достаточность витамина D как 30 нг/мл или более;
  • целевые уровни 25(OH)D3 от 40 до 60 нг/мл;
  • концентрация 25(OH)D3 свыше 100 нг/мл считается токсичной и связана с появлением эффектов гипервитаминоза витамина D.

Группы риска по дефициту витамина D:
  • дети на грудном вскармливании;
  • пожилые люди;
  • люди с ограниченным пребыванием на солнце;
  • люди с воспалительными заболеваниями кишечника и синдромом мальабсорбции;
  • люди с темной кожей;
  • люди, страдающие ожирением.

Дефицит витамина D и опорно-двигательный аппарат Дефицит витамина D может привести к размягчению или пороку развития костей. У детей это состояние называется рахитом. У взрослых — остеомаляция. Согласно последним данным крупных исследований уровень 25(OH)D3 в сыворотке более 20 нг/мл позволяет минимизировать риск остеомаляции, обеспечивая работу опорно-двигательного аппарата на должном уровне.

Дефицит витамина D проявляется вторичным гиперпаратиреозом, потерей костной массы, и повышением рисков низкотравматических переломов. Слабость проксимальных мышц является важной клинической особенностью дефицита витамина.

Рахит

Исторически и в настоящее время наиболее распространенной этиологией рахита является дефицит витамина D. Было установлено, что низкие уровни 25(OH)D3 у матери коррелируют с увеличением дистального расширения бедренной кости плода, что определяется данными ультразвуковых исследований.

У детей начинают проявляться клинические признаки рахита, начиная с неврологической симптоматики: раздражительность, нарушение сна, повышенная плаксивость. Распространенным ранним симптомом у новорожденных является чрезмерное потоотделение. При дефиците витамина D происходит задержка закрытия родничка и позднее прорезывание молочных зубов.

Уровень 25(OH)D3 менее 20 нг/мл часто встречается у детей с неопределенными болями в конечностях или спине. Позже появляется костная симптоматика: «рахитические четки», выпячивание груди вперед, Х-обpазные, или О-обpазные ноги, кубическая форма черепа.

Нескелетные эффекты витамина D

Снижение риска психических расстройств, определенных видов рака, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых катастроф, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных патологий, связаны с уровнем 25(OH)D3 в сыворотке ниже 32 нг/мл.

Витамин D и рак Адекватные уровни 25(OH)D3 имеют решающее значение для профилактики солидных опухолей. Было выдвинуто предположение, что локальное превращение 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 в здоровых клетках толстой кишки, молочной железы и предстательной железы может предотвратить малигнизацию тканей посредством стимулирования процесса гибели злокачественных клеток, а также предотвращения образования новых сосудов в ткани опухоли, препятствую увеличению ее размеров.

Витамин D регулирует гамму физиологических реакций, включая модуляцию иммунного ответа, устойчивость к окислительному стрессу, влияет на активность других гормонов. Неудивительно, что низкий статус витамина D связан с повышенным риском развития нескольких видов рака и смертности от него.

Витамин D и инфекционные заболевания Существует обратная корреляция между значением витамина D сыворотки и инфекционными заболеваниями. Чем ниже значения 25(OH)D3, тем выше вероятность острых респираторных и кишечных заболеваний. Дефицит витамина D связан с ростом уровня заболеваемости гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей.

Дополнение схемы лечения при бронхиальной астме витамином D снижает риск развития приступов и показано при тяжелом течении заболевания.

У людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника также снижен уровень витамина D.

Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания Многочисленные исследования показали, что существует обратная зависимость между концентрациями 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 и кальцификацией коронарной артерии. Сывороточные значения 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 ниже у пациентов с инфарктом миокарда.

Короткий курс лечения витамином D в дозировке 4000 МЕ в течение 5 дней препятствует повышению уровня циркулирующих воспалительных цитокинов после острого коронарного синдрома.

Уровень менее 30 нг/мл ассоциирован с развитием метаболического синдрома и гипертонией, гиперлипидемией и заболеваниями периферических сосудов. Этот эффект частично опосредован воздействием на ось ренин-ангиотензин-альдостерон.

Витамин D и метаболические расстройства Результаты 11 крупных исследований доказали высокую частоту развития сахарного диабета 2 типа на фоне пониженных значений витамина D.

Витамин D и аутоиммунные заболевания Эпидемиологические, генетические и фундаментальные научные исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона.

Сахарный диабет 1 типа является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Исследования различных групп населения по всему миру показали высокий уровень дефицита витамина D у детей с диабетом 1 типа. Заболеваемость диабетом 1 типа выше в странах, наиболее удаленных от экватора, по сравнению со странами, расположенными ближе всего к экватору.

Витамин D влияет на уровень специфических лимфоцитов Th27, ответственных за патогенез ревматоидного артрита. Выявлена обратная связь между потреблением витамина D и развитием ревматоидного артрита в будущем. При увеличении потребления витамина D происходит снижение частоты заболеваемости на одну треть. Применение высоких доз витамина D3 привело к улучшению симптомов ревматоидного артрита у 89% пациентов, причем у 45% наблюдалась стойкая ремиссия.

Продолжают накапливаться доказательства, подтверждающие защитную роль витамина D в отношении риска и прогрессирования рассеянного склероза.

Витамин D и болезнь Альцгеймера Исследования показывают, что люди с очень низким уровнем витамина D в крови более склонны к развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. На данный момент связь между дефицитом витамина D и риском слабоумия носит только наблюдательный характер. Дефицит витамина D часто встречается у пожилых людей, отчасти потому, что способность кожи синтезировать витамин D от солнца уменьшается с возрастом.

Недостаток витамина D является фактором, отягощающим течение многих заболеваний. Исследование уровня витамина D должно входить в перечень рекомендуемых ежегодных обследований, корректировка статуса — одной из стратегических задач современной медицины.

Препараты витамина D3 — список препаратов из 16.04.01.01 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 16.04.01

Препараты витамина D3

Входит в группу: 16.04.01 — Витамины группы D

Аквадетрим

Таб. растворимые 1000 МЕ: 30, 32, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006732 от 28.01.21

Таб. растворимые 2000 МЕ: 30, 32, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006732 от 28.01.21
Аквадетрим

Таб. растворимые 500 МЕ: 12, 24, 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-№(000047)-(РГ-R U) от 10.04.20
Аквадетрим®

Капли д/приема внутрь 15 000 МЕ/мл: фл. 10 мл или 15 мл с пробкой-капельницей

рег. №: П N014088/01 от 06.10.08 Дата перерегистрации: 21.06.17
Вигантол®

Р-р д/приема внутрь масляный 500 мкг/1 мл: фл. 10 мл 1 шт. с пробкой-капельницей

рег. №: П N011712/01 от 27.09.11
Витамин D3

Таб. 1000 МЕ: 30, 60, 90 или 200 шт.

рег. №: ЛП-№(000108)-(РГ-R U) от 30.12.20
Витамин D3

Таб. 500 МЕ: 30, 60, 90 или 200 шт.

рег. №: ЛП-№(000108)-(РГ-R U) от 30.12.20
ДэТриФерол

Капли д/приема внутрь, с анисовым вкусом, с банановым вкусом, с вишневым вкусом, с апельсиновым вкусом 15000 МЕ/1 мл: фл. 10 мл, 15 мл, 20 мл, 25 мл или 30 мл

рег. №: ЛП-005163 от 06.11.18 Дата перерегистрации: 17.09.21
Фортедетрим

Капс. 2000 МЕ: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20

Капс. 4000 МЕ: 30, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20

Капс. 10000 МЕ: 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-006050 от 21.01.20

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Ван-Альфа

Таб. 0.25 мкг: 10 или 100 шт.

рег. №: П N009745/01 от 30.06.09

Таб. 0.5 мкг: 10 или 100 шт.

рег. №: П N009745/01 от 30.06.09

Таб. 1 мкг: 10 или 100 шт.

рег. №: П N009745/01 от 30.06.09
Этальфа

Капс. 0.5 мкг: 10, 30 или 100 шт.

рег. №: П N012029/01 от 05.04.11
Этальфа®

Капли д/приема внутрь 2 мкг/1 мл: фл. 20 мл с пробкой-капельницей

рег. №: П N012029/02 от 28.10.11
Этальфа®

Капс. 0.25 мкг: 30 или 100 шт.

рег. №: П N012029/01 от 05.04.11

Капс. 1 мкг: 10, 30 или 100 шт.

рег. №: П N012029/01 от 05.04.11
Этальфа®

Р-р д/в/в введения 2 мкг/1 мл: амп. 1 мл 10 шт.

рег. №: П N012029/03 от 28.10.11

Р-р д/в/в введения 2 мкг/1 мл: амп. 0.5 мл 10 шт.

рег. №: П N012029/03 от 28.10.11
Земплар®

Капс. 1 мкг: 7, 14, 28 или 56 шт.

рег. №: ЛСР-010759/09 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 14.12.17
Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: AESICA QUEENBOROUGH (Великобритания) или ОРТАТ (Россия)
Земплар®

Капс. 2 мкг: 7, 14, 28 или 56 шт.

рег. №: ЛСР-010759/09 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 14.12.17
Земплар®

Р-р д/в/в введения 5 мкг/1 мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 шт.

рег. №: ЛСР-004781/09 от 16.06.09 Дата перерегистрации: 11.08.14
AbbVie (Великобритания) Произведено: HOSPIRA (Италия)

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Осталон® Кальций-Д

Таб., покр. пленочной оболочкой, в наборе 2-х видов: 32 или 96 шт. в пачке, в т.ч.: таб., покр. пленочной оболочкой, 70 мг: 4 шт. в блистере; таб., покр. пленочной оболочкой, 400 МЕ+1.5 г: 14 шт. в блистере

рег. №: ЛСР-001387/10 от 25.02.10 Дата перерегистрации: 14.01.13

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Другие подгруппы из группы КФУ: Витамины группы D

ЛЮМИ. Разработка и производство лекарственных препаратов на основе природного сырья Кальций Д3 с витаминами (фирма ЛЮМИ)

Описание препарата

Кальций и витамин D имеют несколько жизненно важных ролей в организме, в том числе в качестве профилактики раковых заболеваний и регуляции кровяного давления, хотя их наиболее важной ролью является поддержание здоровья костей. Дефицит любого из этих питательных веществ, приведет к костным нарушениям. Если Вы не можете получать достаточно одного из них за счет естественных источников, пора принимать добавки. Но, принимая кальций сам по себе, достаточного результата не будет, так как витамин D имеет ключевое значение в абсорбции кальция и поддержания его уровня в крови. Многие люди, которые испытывают дефицит кальция, имеют и дефицит витамина D.

Здоровье костей

Ваши кости на протяжении всей своей жизни проходят непрерывные процессы построения и резорбции, или потери костной материи. В то время как процесс строительства доминирует в возрасте до 30 лет, процесс резорбции начинается позже. Пожилые люди, особенно после 50 лет, теряют костную ткань с более высокой скоростью, что приводит к пониженной плотности костной ткани и прочности самих костей. И кальций и витамин D необходимы для снижения потери костной массы.

Остеопороз

Остеопороз является заболеванием, при котором кости становятся тонкими и ломкими, что приводит к повышенному риску переломов. Это наиболее часто встречается у пожилых людей, особенно у женщин в постменопаузе. Остеопороз может быть бессимптомен в течение многих лет, пока не случится перелом. Предрасполагающими факторами для остеопороза являются дефицит кальция и витамина D, недостаточный вес, отсутствие физических упражнений, курение, употребление алкоголя и некоторых лекарств. Остеопороз можно предотвратить, избегая этих факторов риска. Обсудите риск развития остеопороза с Вашим врачом, который может посоветовать сделать тесты на плотность костной ткани, уровня кальция и витамина D в крови, чтобы оценить потребность в добавках.

Кальций

Люди, которые нуждаются в дополнительном источнике кальция, это женщины в постменопаузе, люди с непереносимостью лактозы и веганы. Кальций имеет много важных функций организма, помимо здоровья костей.

Витамин D

Витамин D3, или холекальциферол, вырабатываемый кожей после пребывания на солнце, бывает доступен в виде пищевой добавки. Природные источники витамина D включают в себя продукты питания, такие как рыба, яичный желток, печень, молоко, и пребывание на солнце. Ежедневное пребывание в течение 15 минут может дать достаточное количество витамина D. Добавку в виде витамина D можно принимать как отдельно, так и как часть поливитаминов или вместе с кальцием.

Витамин D: производство, метаболизм и механизмы действия — Endotext

Рахит стал проблемой общественного здравоохранения с перемещением населения с ферм в города во время промышленной революции. Было обнаружено, что различные продукты, такие как рыбий жир, и облучение других продуктов, включая растения, предотвращают или лечат это заболевание, что в конечном итоге привело к открытию активного начала — витамина D. Витамин D существует в двух формах (D 2 и D ). 3 ), которые химически отличаются своими боковыми цепями.Эти структурные различия изменяют их связывание с белком-носителем, связывающим витамин D (DBP), и их метаболизм, но в целом биологическая активность их активных метаболитов сопоставима. Витамин D 3 вырабатывается в коже из 7-дегидрохолестерина под действием УФ-облучения, который разрывает кольцо B с образованием пре-D 3 . Pre-D 3 изомеризуется в D 3 , но при постоянном УФ-облучении превращается в тахистерол и люмистерол. D 3 преимущественно удаляется с кожи в связи с ДБФ.Печень и другие ткани метаболизируют витамин D, будь то через кожу или при пероральном приеме, до 25OHD, основной циркулирующей формы витамина D. Несколько ферментов обладают 25-гидроксилазной активностью, но CYP2R1 является наиболее важным. Затем 25OHD далее метаболизируется до 1,25(OH) 2 D главным образом в почках под действием фермента CYP27B1, хотя другие ткани, включая различные эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и паращитовидную железу, содержат этот фермент. 1,25(OH) 2 D является основной гормональной формой витамина D, ответственной за большинство его биологических действий.Производство 1,25(OH) 2 D в почках строго контролируется, оно стимулируется паратгормоном (ПТГ) и ингибируется кальцием, фосфатом и FGF23. Внепочечная продукция 1,25(OH) 2 D, как в кератиноцитах, так и в макрофагах, находится под разным контролем и стимулируется в первую очередь цитокинами, такими как фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и интерферон гамма (IFNg). 1,25(OH) 2 D снижает уровни 1,25(OH) 2 D в клетках, главным образом, стимулируя его катаболизм посредством индукции CYP24A1, 24-гидроксилазы.25OHD и 1,25(OH) 2 D гидроксилируются этим ферментом в положении 24 с образованием 24,25(OH) 2 D и 1,24,25(OH) 3 D соответственно. Это 24-гидроксилирование обычно является первой стадией катаболизма этих активных метаболитов до конечного продукта кальцитроевой кислоты, хотя 24,25(OH) 2 D и 1,24,25(OH) 3 D имеют собственной биологической активности. CYP24A1 также обладает 23-гидроксилазной активностью, что приводит к другому конечному продукту. Различные виды различаются по соотношению активности 23-гидроксилазы/24-гидроксиазы в их ферменте CYP24A1, но у человека преобладает активность 24-гидроксиазы.Подобно CYP27B1, CYP24A1 широко экспрессируется. CYP24A1 индуцируется 1,25(OH) 2 D в большинстве тканей, что служит важным механизмом обратной связи, позволяющим избежать токсичности витамина D. В почках ПТГ ингибирует CYP24A1, тогда как FGF23, кальций и фосфат стимулируют его, что прямо противоположно действию этих гормонов и минералов на CYP27B1. Однако такая регуляция не наблюдается в других тканях. В макрофагах CYP24A1 либо отсутствует, либо дефектен, поэтому в таких ситуациях, как гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз, при которых увеличивается продукция макрофагами 1,25(OH) 2 D, гиперкальциемия и гиперкальциурия из-за повышенного уровня 1,25(OH) 2 D может возникать без встречной регуляции со стороны CYP24A1.

Метаболиты витамина D транспортируются кровью в связанном виде с ДАД и альбумином. Очень мало циркулирует в свободной форме. Печень вырабатывает ДАД и альбумин, производство которых снижается при заболеваниях печени, и эти белки могут теряться при энтеропатиях с потерей белка или нефротическом синдроме. Таким образом, люди с заболеваниями печени, кишечника или почек, которые приводят к низким уровням этих транспортных белков, могут иметь низкие общие уровни метаболитов витамина D, не обязательно испытывая дефицит витамина D, поскольку их свободные концентрации могут быть нормальными.

Рецептор для 1,25(ОН) 2 D (VDR) представляет собой фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов, которые опосредуют его биологическую активность. VDR является членом довольно большого семейства ядерных рецепторов гормонов, которое включает рецепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, половых гормонов, гормонов щитовидной железы и метаболитов витамина А или ретиноидов. VDR широко распространен и не ограничивается теми тканями, которые считаются классическими тканями-мишенями для витамина D. VDR при связывании с 1,25(OH) 2 D гетеродимеризуется с другими ядерными рецепторами гормонов, в частности с семейством ретиноидов. Х-рецепторы.Затем этот комплекс связывается со специальными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа на витамин D (VDRE), как правило, внутри генов, которые он регулирует, хотя эти VDRE могут располагаться на расстоянии тысяч пар оснований от места начала транскрипции. Существуют тысячи VDRE в сотнях генов, и профиль активных VDRE (и регулируемых генов) варьируется от клетки к клетке. Множество дополнительных белков, называемых корегуляторами, связываются с VDR для активации (коактиваторы) или ингибирования (корепрессоры) транскрипционной активности VDR.Факторы-коактиваторы, участвующие в транскрипции, опосредованной VDR, включают факторы с активностью ацетилазы гистонов, в том числе коактиватор стероидных рецепторов (SRC) 1, SRC 2 и SRC 3 и CREB-связывающий белок p300, в дополнение к SWI-SNF ATP-зависимому комплексу ремоделирования хроматина, метилтрансферазам. и комплекс Mediator (также известный как DRIP), который функционирует для рекрутирования РНК-полимераз. Сайты связывания VDR связаны с сайтами других факторов транскрипции, таких как p63, C-EBPα, C-EBPβ, Runx2 и PU.1, которые могут взаимодействовать с корегуляторами VDR и VDR, чтобы влиять на 1,25(OH) 2 D ответы в клетках-мишенях.Среди др. функций эти корегуляторы реконфигурируют структуру хроматина, чтобы привести VDR/VDRE к сайту начала транскрипции, объясняя, как такие удаленные VDR/VDRE могут регулировать транскрипцию генов. Помимо коактиваторов существует ряд корепрессоров. Один такой корепрессор действия VDR в коже называется безволосым, поскольку его потеря или мутация, как и у VDR, приводит к изменению циклов работы волосяных фолликулов, что приводит к облысению. Корепрессоры обычно работают, рекрутируя гистоновые деацетилазы (HDAC) или метилтрансферазы (MT) к гену, который обращает действие HAT, что приводит к уменьшению доступа к гену с помощью механизма транскрипции.Эти корегуляторы могут быть специфичны для разных генов, и разные клетки по-разному экспрессируют эти корегуляторы, обеспечивая некоторую специфичность действия 1,25(OH) 2 D и VDR.

Помимо регуляции экспрессии генов, 1,25(OH) 2 D оказывает ряд негеномных действий, включая способность стимулировать транспорт кальция через плазматическую мембрану. Механизмы, опосредующие эти негеномные действия, и их физиологическое значение остаются неясными. Точно так же не ясно, что для всех действий VDR требуется лиганд 1,25(OH) 2 D.Лучшим примером этого является выпадение волос у животных и субъектов с мутациями VDR, но не у животных и субъектов с мутациями CYP27B1, фермента, продуцирующего 1,25(OH) 2 D. Как уже упоминалось, VDR широко распространен, действия 1,25(OH) 2 D весьма разнообразны. Классические ткани-мишени — кости, кишечник и почки — участвуют в гомеостазе кальция. Механизмы, с помощью которых 1,25(OH) 2 D регулирует трансцеллюлярный транспорт кальция, лучше всего изучены в кишечнике.Здесь 1,25(OH) 2 D стимулирует поступление кальция через мембрану щеточной каймы в клетку, транспорт кальция через клетку и удаление кальция из клетки на базолатеральной мембране. Поступление кальция в мембрану щеточной каймы происходит по крутому электрохимическому градиенту. Он в значительной степени контролируется специфическим кальциевым каналом, называемым TRPV6, а у людей также гомологичным кальциевым каналом TRPV5. Транспорт кальция через клетку регулируется классом белков, связывающих кальций, называемых кальбиндинами.Большая часть транспорта происходит внутри везикул, которые формируются в терминальной паутине. Удаление кальция из клетки на базолатеральной мембране требует энергии и опосредовано АТФ, требующим кальциевого насоса или CaATPase (PMCA1b), а также белком обмена натрия/кальция (NCX1). 1,25(OH) 2 D индуцирует TRPV6 и TRPV5, кальбиндины и CaATPase, но не все аспекты трансцеллюлярного транспорта кальция являются функцией синтеза нового белка. Животные с нулевым уровнем кальбиндина 9k (основной кальбиндин в кишечнике млекопитающих) имеют небольшое нарушение транспорта кальция в кишечнике.С другой стороны, животные с нулевым TRPV6 имеют снижение транспорта кальция в кишечнике, но дефицит не является глубоким. Таким образом, вполне вероятно, что существуют компенсаторные механизмы кишечного транспорта кальция, которые еще предстоит открыть. Подобные механизмы опосредуют 1,25(OH) 2 D, регулирующую реабсорбцию кальция в дистальных канальцах почек. Участвующие белки гомологичны, но не идентичны (например, TRPV5 и Calbindin 28k). Однако ситуация с костями менее ясна.VDR обнаружены в остеобластах, костеобразующих клетках. 1,25(OH) 2 D способствует дифференцировке остеобластов и регулирует выработку белков, таких как коллаген, щелочная фосфатаза и остеокальцин, которые, как считается, играют важную роль в формировании костей. 1,25(OH) 2 D также индуцирует RANKL, мембраносвязанный белок в остеобластах, который позволяет остеобластам стимулировать образование и активность остеокластов. Таким образом, 1,25(OH) 2 D регулирует как образование кости, так и ее резорбцию.Некоторые данные свидетельствуют о том, что основной эффект 1,25(OH) 2 D на кости заключается в обеспечении адекватного уровня кальция и фосфата из кишечника. Рахит у пациентов с мутацией VDR или у мышей с удаленной VDR можно предотвратить/скорректировать путем нормализации уровней кальция и фосфата в сыворотке с помощью диетических средств. С другой стороны, нормальное костеобразование не восстанавливается, и со временем у мышей с нулевым VDR развивается остеопороз, несмотря на диету с высоким содержанием кальция/фосфата. Кроме того, VDR в остеобластах/остеоцитах, по-видимому, контролирует резорбцию костей, особенно при ограниченном содержании кальция в пище.О том, развивается ли у субъектов с мутациями VDR остеопороз преждевременно или не удается поддерживать кальций в сыворотке во время дефицита кальция, не сообщалось.

Неклассические действия 1,25(OH) 2 D включают регуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки, регуляцию секреции гормонов и регуляцию иммунной функции. Способность 1,25(OH) 2 D ингибировать пролиферацию и стимулировать дифференцировку привела к разработке ряда аналогов в надежде на лечение гиперпролиферативных расстройств, таких как псориаз и рак, без повышения уровня кальция в сыворотке.В настоящее время псориаз успешно лечится несколькими аналогами витамина D. Обсервационные исследования многообещающи в отношении адекватного питания витамином D и профилактики рака. Тем не менее, добавление витамина D субъектам с адекватным уровнем витамина D не снижает заболеваемость раком, но может быть полезным для снижения смертности от рака. 1,25(OH) 2 D подавляет секрецию паратгормона и стимулирует секрецию инсулина. Ряд аналогов и сам 1,25(OH) 2 D в настоящее время доступны для использования при лечении вторичного гиперпаратиреоза, сопровождающего почечную недостаточность.Эпидемиологические данные указывают на то, что дефицит витамина D связан с повышенным риском развития сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа, но проспективные клинические испытания, демонстрирующие роль добавок витамина D в предотвращении конверсии преддиабета в диабет, не продемонстрировали положительного эффекта от избыточного потребления витамина D. лица. Тем не менее, у пациентов с дефицитом витамина D может быть польза. Способность 1,25(OH) 2 D регулировать иммунную функцию, вероятно, является частью его эффективности при лечении псориаза.В исследованиях на животных было обнаружено, что ряд других аутоиммунных заболеваний благоприятно реагируют на витамин D и 1,25(OH) 2 D или его аналоги, и имеются эпидемиологические данные, связывающие дефицит витамина D с увеличением частоты этих заболеваний. Точно так же существенны эпидемиологические данные, связывающие дефицит витамина D с рядом респираторных заболеваний, включая повышенный риск заражения COVID-19.

Витамин D 3 , вырабатываемый в эпидермисе, должен подвергаться дальнейшему метаболизму, чтобы стать активным.Первый этап, 25-гидроксилирование, происходит главным образом в печени, хотя ферментативной активностью обладают и другие ткани. Как будет показано ниже, существует несколько 25-гидроксилаз. 25OHD является основной циркулирующей формой витамина D. Однако для того, чтобы метаболиты витамина D достигли максимальной биологической активности, они должны быть дополнительно гидроксилированы в положении 1α ферментом CYP27B1; 1,25(OH) 2 D является наиболее активным метаболитом витамина D и отвечает за большую часть его биологического действия.Гидроксилирование 1α происходит главным образом в почках, хотя, что касается 25-гидроксилазы, этот фермент есть и в других тканях. Витамин D и его метаболиты, 25OHD и 1,25(OH) 2 D, также могут гидроксилироваться в положении 24. Это может служить для активации метаболита или аналога, поскольку 1,25(OH) 2 D и 1,24(OH) 2 D обладают сходной биологической активностью, а 1,24,25(OH) 3 D имеет активность примерно 1/10 активности 1,25(OH) 2 D. Однако 24-гидроксилирование метаболитов с существующей группой 25OH приводит к дальнейшему катаболизму.Детали этих реакций описаны ниже.

Печень Производство 25OHD

Следующий этап биоактивации D 2 и D 3 , гидроксилирование до 25OHD, происходит главным образом в печени, хотя ряд других тканей проявляет эту ферментативную активность. 25OHD является основной циркулирующей формой витамина D и обеспечивает клинически полезный маркер статуса витамина D. DeLuca и его коллеги были первыми, кто идентифицировал 25OHD и продемонстрировал его выработку в печени более 30 лет назад, но остается неясным вопрос о том, какие ферменты ответственны за эту активность.Активность 25-гидроксилазы была обнаружена как в митохондриях печени, так и в эндоплазматическом ретикулуме, и ферментативная активность, по-видимому, различается, что указывает на разные белки. На данный момент наибольшее внимание было уделено митохондриальному CYP27A1 и микросомальному CYP2R1. Однако в исследованиях нокаута у мышей и у людей с мутациями этих ферментов только потеря CYP2R1 связана со снижением уровня 25OHD (18,19). Однако делеция или мутация CYP2R1 не устраняет полностью продукцию 25OHD. Это оксидазы со смешанной функцией, но они различаются по кажущейся Kms и субстратной специфичности.

Митохондриальная 25-гидроксилаза в настоящее время хорошо известна как CYP27A1, фермент, впервые идентифицированный как катализирующий критический этап пути синтеза желчных кислот. Это высокопроизводительный фермент с низким сродством, что согласуется с наблюдением, что 25-гидроксилирование обычно не ограничивает скорость метаболизма витамина D. Хотя первоначальные исследования предполагали, что активность витамина D 3 -25-гидроксилазы и холестантриол 27-гидроксиазы в митохондриях печени была обусловлена ​​разными ферментами с дифференциальной регуляцией, клонирование CYP27A1 и демонстрация того, что он содержит обе активности, поставили этот вопрос отдыхать (20-22).CYP27A1 широко распространен в различных тканях с самыми высокими уровнями в печени и мышцах, а также в почках, кишечнике, легких, коже и костях (20-23). Мутации в CYP27A1 приводят к церебротендинозному ксантоматозу (24, 25) и связаны с аномальным метаболизмом витамина D и/или кальция у некоторых, но не у всех этих пациентов (25–27). Однако мыши, у которых удален CYP27A1, на самом деле имеют повышенные уровни 25OHD наряду с нарушением синтеза желчных кислот (28). CYP27A1 может гидроксилировать витамин D и родственные соединения в положениях 24, 25 и 27.Однако D 2 , по-видимому, предпочтительно 24-гидроксилирован, тогда как D 3 предпочтительно 25-гидроксилирован (29). Производные 1αOH D гидроксилируются быстрее, чем исходные соединения (30). Эти различия между D 2 и D 3 и их производными 1αOH могут объяснить различия в биологической активности между D 2 и D 3 или между 1αOHD 2 и 1αOHD 3 .

Основной микросомальной 25-гидроксилазой является CYP2R1, хотя в исследованиях in vitro было показано, что другие ферменты обладают 25-гидроксилазной активностью.Этот фермент, как и CYP27A1, широко распространен, хотя наиболее обильно экспрессируется в печени, коже и яичках (30). В отличие от CYP27A1, CYP2R1 25-гидроксилирует D 2 и D 3 в равной степени (30). Было показано, что несколько нигерийских семей имеют мутации CYP2R1 у членов семьи, страдающих рахитом (19,31). Эти субъекты реагируют на D-терапию, но субоптимально (19,31). У мышей, лишенных CYP2R1, снижены уровни 25OHD, в отличие от мышей, лишенных CYP27A1, но даже комбинированная делеция CYP2R1 и CYP27A1 не снижает эти уровни более чем на 70% (18).Таким образом, ни CYP27A1, ни CYP2R1 сами по себе не отвечают за всю активность 25-гидроксиаз в организме, что указывает на роль других, еще не описанных 25-гидроксилаз.

Исследования регуляции 25-гидроксилирования не были полностью последовательными, скорее всего, из-за первоначальной неспособности оценить участие по крайней мере двух ферментативных активностей и из-за различий между видами. В целом, 25-гидроксилирование в печени мало зависит от уровня витамина D. Однако экспрессия CYP27A1 в кишечнике (32) и почках (33) снижена на 1,25(OH) 2 D.Неудивительно, что желчные кислоты снижают экспрессию CYP27A1 (34), как и инсулин (35) по неизвестному механизму. Дексаметазон, с другой стороны, увеличивает экспрессию CYP27A1 (36). CYP2R1, по-видимому, опосредован аспектами метаболизма. Ройзен и др. (37) обнаружили, что концентрация в сыворотке 25OHD, но не витамина D, была снижена у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, чтобы вызвать ожирение, по сравнению с мышами с нормальным весом. Кроме того, у этих мышей с ожирением были снижены уровни мРНК и белка CYP2R1. Экспрессия других 25-гидроксилаз (CYP27A1, CYP3A) или катаболизирующего фермента CYP24A1 не изменялась.Aatsinki et al (38) исследовали влияние диеты с высоким содержанием жиров, вызванной ожирением, голоданием и диабетом 2 типа, а также диабетом, вызванным стрептозотоцином (1 типа), на уровни 25OHD у мышей. Все эти метаболические манипуляции снижали концентрацию печеночной мРНК и белка CYP2R1. Затем эти авторы продемонстрировали, что снижение CYP2R1 было опосредовано PPARγ-коактиватором-1α (PGC1α), ключевым метаболическим регулятором, который усиливается при голодании или диабете. Затем они показали, что контроль экспрессии гена CYP2R1 с помощью PGC1α включает другой регулятор транскрипции, рецептор, связанный с эстрогеном α (ERRα), который также связывается с другими ядерными рецепторами, такими как VDR и глюкокортикоидный рецептор (GR).С этим согласуется то, что дексаметазон, лиганд для GR, снижал концентрацию мРНК и белка CYP2R1 в печени по механизму, опосредованному увеличением PGC1α.

Почечная продукция 1,25(OH)

2 D

1,25(OH) 2 D является наиболее активным метаболитом витамина D и опосредует большую часть его гормонального действия. 1,25(OH) 2 D образуется из 25OHD ферментом 25OHD-1α-гидроксилазой (CYP27B1). Клонирование CYP27B1 четырьмя независимыми группами (40-43) положило конец длительным попыткам определить структуру этого критического фермента в метаболизме витамина D.Мутации в этом гене ответственны за редкое аутосомное заболевание псевдовитаминодефицитного рахита D (40, 42, 44, 45). Животная модель, в которой ген нокаутирован путем гомологичной рекомбинации, воспроизводит клинические признаки этого заболевания, включая задержку роста, рахит, гипокальциемию, гиперпаратиреоз и неопределяемый уровень 1,25(OH) 2 D (46). В отличие от мутаций V dr нулевых мышей и мутаций VDR у людей, алопеция не является частью этого фенотипа.

CYP27B1 представляет собой митохондриальную оксидазу со смешанной функцией, имеющую значительную гомологию с другими митохондриальными стероидгидроксилазами, включая CYP27A1 (39%), CYP24A1 (30%), CYP11A1 (32%) и CYP11β (33%) (40).Однако внутри гем-связывающего домена гомология намного выше с идентичностью последовательности 73% и 65% с CYP27A1 и CYP24A1 (40). Эти митохондриальные ферменты Р450 расположены на внутренней мембране митохондрий и служат конечным акцептором для электронов, переносимых от НАДФН через ферродоксинредуктазу и ферродоксин. Экспрессия CYP27B1 наиболее высока в эпидермальных кератиноцитах (40), клетках, в которых ранее было показано, что они содержат высокие уровни этой ферментативной активности (47). Однако почки также экспрессируют этот фермент в почечных канальцах, как и мозг, плацента, яички, кишечник, легкие, молочная железа, макрофаги, лимфоциты, паращитовидная железа, остеобласты и хондроциты (40, 48-51).Тем не менее, почки обычно считаются основным источником циркулирующих уровней 1,25(OH) 2 D, при этом внепочечная активность CYP27B1 обеспечивает местные потребности в нормальных условиях. Однако внепочечные источники могут привести к повышению уровней 1,25(OH) 2 D и кальция при некоторых патологических состояниях, которые будут обсуждаться позже.

Основными регуляторами активности CYP27B1 в почках являются паратиреоидный гормон (ПТГ), FGF23, кальций, фосфат и 1,25(ОН) 2 D.Внепочечная продукция, как правило, стимулируется цитокинами, такими как IFN-гамма и TNF-α, более эффективно, чем ПТГ (52), и может быть менее ингибирована кальцием, фосфатом и 1,25(OH) 2 D в зависимости от ткани. Введение ПТГ in vivo (53) или in vitro (54, 55) стимулирует почечную продукцию 1,25(OH) 2 D. Это действие ПТГ можно имитировать с помощью цАМФ (53, 55) и форсколина (56, 55). 57), что указывает на то, что по крайней мере часть эффекта ПТГ опосредована активацией им аденилатциклазы.Однако активация ПТГ протеинкиназы С (ПКС), по-видимому, также связана с тем, что концентрации ПТГ, достаточные для стимуляции активации ПКС и продукции 1,25(OH) 2 D, ниже тех, которые необходимы для повышения уровня цАМФ (58). Кроме того, было обнаружено, что синтетические фрагменты ПТГ, не обладающие способностью активировать аденилатциклазу, но стимулирующие активность ПКС, увеличивают продукцию 1,25(OH) 2 D (59). Прямая активация PKC эфирами форбола приводит к увеличению продукции 1,25(OH) 2 D.Хотя промотор CYP27B1 содержит несколько элементов ответа AP-1 (PKC активированных) и цАМФ, пока неясно, как ПТГ регулирует экспрессию гена CYP27B1 (60). Однако было предложено несколько механизмов. В одном исследовании, по-видимому, участвует ядерный рецептор 4A2, действующий через консенсусный элемент C/EBP (61). Другой механизм включает VDIR, который, как предполагается, связывается с отрицательным VDRE в промоторе CYP27B1. Когда PKA активируется PTH, VDIR фосфорилируется и рекрутирует комплекс p300 с активностью HAT, индуцируя транскрипцию гена (62).Кальций модулирует способность ПТГ увеличивать продукцию 1,25(OH) 2 D. Кальций сам по себе может снижать активность CYP27B1 (63, 64) и блокировать стимуляцию ПТГ (65). Вводимый in vivo кальций может частично оказывать свое действие за счет снижения секреции ПТГ, но это не объясняет его прямого действия in vitro или его эффектов у животных после паратиреоидэктомии или введения ПТГ. Депривация фосфатов может стимулировать активность CYP27B1 in vivo (66, 67) и in vitro (68). Действие лишения фосфатов in vivo можно заблокировать путем гипофизэктомии (69,70) и частично восстановить с помощью гормона роста (GH) (70,71) и инсулиноподобного фактора роста (IGF-I) (72).Однако, как и в случае с ПТГ, точный механизм, с помощью которого GH и/или IGF-I опосредуют эффекты фосфатов на экспрессию CYP27B1, остается неясным. Совсем недавно было показано, что FGF23 ингибирует активность CYP27B1 in vivo и in vitro (73). FGF23 считается по крайней мере одним из факторов, ответственных за нарушение реабсорбции фосфатов и продукцию 1,25(OH) 2 D при таких состояниях, как X-сцепленный и аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и онкогенная остеомаляция (74,75). FGF23 действует через рецепторы FGF 1 и 3 в сочетании с корецептором Klotho, но механизм, с помощью которого FGF23 регулирует CYP27B1, остается неясным.Высокий уровень фосфатов стимулирует выработку FGF23 в костях, и это, вероятно, основной механизм, с помощью которого фосфаты приводят к снижению активности CYP27B1 (76). 1,25(OH) 2 Введение D приводит к снижению активности CYP27B1. В почках Meyer et al. (77) идентифицировали область в гене Cyp27b1 , делеция которой блокировала продукцию 1,25(OH) 2 D. Однако в других тканях в промоторе гена 1α-гидроксилазы не было идентифицировано ни одного ответного элемента витамина D (60).В кератиноцитах 1,25(OH) 2 D практически не влияет на уровни мРНК и белка CYP27B1 при введении in vitro. Когда активность 24-гидроксилазы заблокирована, введение 1,25(OH) 2 D не приводит к снижению уровней продуцируемого 1,25(OH) 2 D (78,79). Таким образом, очевидная регуляция активности CYP27B1 с помощью 1,25(OH) 2 D в большинстве тканей, за исключением, возможно, почек, по-видимому, связана со стимуляцией CYP24A1 и последующим катаболизмом, а не с прямым эффектом. на экспрессию или активность CYP27B1.Более того, 1,25(OH) 2 D стимулирует продукцию FGF23 и ингибирует продукцию ПТГ. Оба действия будут косвенно снижать способность 1,25(OH) 2 D ингибировать собственное производство (76). Таким образом, почечная и внепочечная регуляция CYP27B1 с помощью 1,25(OH) 2 D может различаться.

Почечная продукция 24,25(OH)

2 D

Почки также являются основным продуцентом второго важного метаболита 25OHD, а именно 24,25(OH) 2 D, ответственным за это ферментом является 25OHD -24-гидроксилаза (CYP24A1) [75].CYP24A1 и CYP27B1 являются гомологичными ферментами, которые сосуществуют в митохондриях тканей, где находятся оба, например, в почечных канальцах. Однако есть гены, расположенные на разных хромосомах (хромосома 20q13 и хромосома 12q14 для CYP24A1 и CYP27B1 соответственно у человека). Они имеют одни и те же компоненты ферродоксин и ферродоксинредуктазу. В то время как CYP27B1 активирует исходную молекулу 25OHD, CYP24A1 инициирует серию катаболических стадий, которые приводят к его инактивации.Однако было показано, что в некоторых тканях 24,25(OH) 2 D оказывает биологическое действие, отличное от 1,25(OH) 2 D, как будет описано ниже. CYP24A1 24-гидроксилирует как 25OHD, так и 1,25(OH) 2 D. Затем за 24-гидроксилированием следует окисление 24OH до 24-кетогруппы, 23-гидроксилирование, расщепление между C23-24 и возможное образование кальцитроевой кислоты, метаболита без биологической активности. CYP24A1 также обладает 23-гидроксилазной активностью, инициируя этапы, которые приводят к образованию лактона 23/26.У разных видов есть CYP24A1, которые различаются по предпочтению пути 24-гидроксилирования по сравнению с путем 23-гидроксилирования. Фермент человека следует пути 24-гидроксилирования. Аналоги с разными боковыми цепями, вероятно, также будут отличаться по используемому пути. CYP24A1 катализирует все этапы этого катаболического пути (81) (82). Хотя CYP24A1 в высокой степени экспрессируется в почечных канальцах, его распределение в тканях довольно широкое. В общем, CYP24A1 можно найти везде, где есть VDR. Сродство к 1,25(OH) 2 D выше, чем к 25OHD, что делает этот фермент эффективным средством для устранения 1,25(OH) 2 D.Таким образом, CYP24A1, вероятно, играет важную роль в защите организма от избытка 1,25(OH) 2 D. Действительно, было обнаружено, что инактивирующие мутации в CYP24A1 лежат в основе идиопатической детской гиперкальциемии (83), проявляющейся как название предполагает повышенный уровень кальция в сыворотке и уровни 1,25(OH) 2 D. Эти люди могут впервые обращаться во взрослом возрасте, часто в связи с повышенной продукцией 1,25(OH) 2 D, как во время беременности (84). Модель животных с нокаутом CYP24A1 также показала очень высокие уровни 1,25(OH) 2 D при лечении витамином D и нарушением минерализации внутримембранной кости (85).Скелетные аномалии можно исправить путем скрещивания этой мыши с мышью, лишенной VDR, что позволяет предположить, что избыток 1,25(OH) 2 D (который действует через VDR), а не недостаток 24,25(OH) 2 D (который не) виноват (85).

Регуляция CYP24A1 в почках является почти зеркальным отражением регуляции CYP27B1 . ПТГ и 1,25(OH) 2 D являются доминирующими регуляторами, но кальций, фосфат, инсулин, FGF23, IGF-I, GH и половые стероиды также могут играть роль.1,25(OH) 2 D индуцирует CYP24A1. Промотор CYP24A1 имеет два элемента ответа на витамин D (VDRE), критически важные для этой индукции (86-88). Активация протеинкиназы С эфирами форбола усиливает эту индукцию на 1,25(OH) 2 D (89). Сайт AP-1 находится рядом с проксимальным VDRE, но мутация этого сайта, по-видимому, не блокирует усиление форболового эфира индукции CYP24A1 с помощью 1,25(OH) 2 D (90). ПТГ, с другой стороны, ингибирует экспрессию CYP24A1 в почках (91).Это действие можно воспроизвести с помощью цАМФ (92) и форсколина (56), что указывает на роль аденилатциклазы, активируемой ПТГ (93). ПТГ не влияет на кишечный CYP24A1 , скорее всего, потому, что в кишечнике нет рецепторов ПТГ. Удивительно, однако, что ПТГ проявляет синергизм с 1,25(OH) 2 D в стимуляции экспрессии и активности CYP24A1 в костных клетках, которые имеют рецепторы ПТГ, опять же посредством механизма, опосредованного цАМФ (94). Этот синергизм дополнительно усиливается при добавлении инсулина (95) (96).FGF23 также индуцирует экспрессию CYP24A1 (97). Удивительно, но для этого требуется VDR (97), так как FGF23 также ингибирует продукцию 1,25(OH) 2 D и, таким образом, можно ожидать снижения CYP24A1 через механизм 1,25(OH) 2 D/VDR. Ограничение пищевого фосфата снижает экспрессию CYP24A1 в соответствии со снижением FGF23, но также блокируется гипофизэктомией (98). GH и IGF-I могут снижать экспрессию CYP24A1 у животных с гипофизэктомией, что свидетельствует о том, что действие фосфатов на CYP24A1, как и его противоположное действие на CYP27B1, опосредовано GH и IGF-I (98), а также FGF23.Недавно были картированы области промотора CYP24A1 , опосредующие эти действия PTH и FGF23, а также 1,25(OH)2D (96). Как и для CYP27B1 , эта регуляция различается в разных типах клеток. Таким образом, хотя разные регуляторы имеют тенденцию оказывать противоположное действие на экспрессию CYP24A1 и CYP27B1 , молекулярные механизмы, с помощью которых происходит регуляция, также различаются для каждого фермента.

Метаболиты витамина D транспортируются кровью в основном в связанном виде с белком, связывающим витамин D (DBP) (85-88%) и альбумином (12-15%) (99-101).Концентрация ДБФ обычно составляет 4-8 мкМ, что намного выше концентрации метаболитов витамина D, так что насыщение ДБФ составляет всего около 2%. ДБФ обладает высоким сродством к метаболитам витамина D (Ka=5×10 8 M -1 для 25OHD и 24,25(OH) 2 D, 4×10 7 M -1 для 1,25(OH) ) 2 D и витамин D), так что в нормальных условиях только приблизительно 0,03% 25OHD и 24,25(OH) 2 D и 0,4% 1,25(OH) 2 D находятся в свободном состоянии (100-102 ).Такие состояния, как заболевания печени и нефротический синдром, приводящие к снижению уровня ДАД и альбумина, приведут к снижению общего уровня 25OHD и 1,25(OH) 2 D, не обязательно влияя на концентрацию свободных веществ (103) (103). Точно так же уровни ДАД снижаются во время острого заболевания, что может затруднять интерпретацию общих уровней 25OHD (104). Более ранние исследования с моноклональными антителами для измерения уровней ДАД показали пониженный уровень у афроамериканцев, соответствующий их более низким общим уровням 25OHD, но эти результаты не были подтверждены с помощью анализов на основе поливалентных антител (105).Интоксикация витамином D может увеличить степень насыщения в достаточной степени, чтобы увеличить свободные концентрации 1,25(OH) 2 D и, таким образом, вызвать гиперкальциемию без обязательного повышения общей концентрации (106).

Метаболиты витамина D, связанные с ДБФ, как правило, недоступны для большинства клеток. Таким образом, свободная или несвязанная концентрация является той, которая имеет решающее значение для клеточного поглощения, как постулируется гипотезой свободного гормона. Подтверждение концепции о том, что роль DBP заключается в обеспечении резервуара для метаболитов витамина D, но что это свободная концентрация, которая проникает в клетки и выполняет биологическую функцию, подтверждается исследованиями на мышах, у которых DBP был удален, и у людей в какой ген мутировал.У мышей с нокаутом DBP метаболиты витамина D предположительно все являются свободными и/или биодоступными. У этих мышей не было признаков дефицита витамина D, если их не переводили на диету с дефицитом витамина D, несмотря на очень низкие уровни 25OHD и 1,25(OH) 2 D в сыворотке (107). Тканевые уровни 1,25(OH) 2 D оказались нормальными у мышей с нокаутом DBP , как и маркеры действия витамина D, такие как экспрессия кишечного TRPV6, кальбиндина 9k, PMCA1b и почечного TRPV5 (108). .Недавно сообщалось о семье, в которой была обнаружена крупная делеция кодирующей части гена DBP (и соседнего гена NPFFR2) (109). Пробанд имел нормальные уровни кальция, фосфата и паратгормона при приеме витамина D, несмотря на очень низкие уровни 25OHD, 24,25(OH) 2 D и 1,25(OH) 2 D, которые не реагировали на массивные дозы. витамина D (перорально или парентерально). Свободный 25OHD был почти нормальным. У брата-носителя уровень метаболита витамина D был между пробандом и нормальным братом или сестрой.Таким образом, оба исследования на DBP нулевых мышах и людях подтверждают гипотезу о свободных гормонах, а также подтверждают роль DBP как циркулирующего резервуара для метаболитов витамина D. Таким образом, в настоящее время ведутся споры о том, является ли, например, свободная концентрация 25OHD лучшим показателем пищевого статуса витамина D, чем общий 25OHD, учитывая, что на уровни DBP и, следовательно, на общие уровни 25OHD могут влиять заболевания печени. нефротический синдром, беременность и воспалительные состояния (110,111).Однако некоторые ткани, такие как почки, плацента и паращитовидная железа, экспрессируют комплекс мегалин/кубилин, который способен транспортировать метаболиты витамина D, связанные с ДБФ, в клетку. Это имеет решающее значение для предотвращения почечной потери метаболитов витамина (112) и может быть важным для транспорта метаболита витамина D к плоду и регуляции секреции ПТГ. Действительно, мыши, лишенные комплекса мегалин/кубилин, имеют плохую выживаемость с признаками остеомаляции, указывающими на его роль в транспорте витамина D в критические клетки, участвующие в передаче сигналов витамина D. стал известен транспортный белок витамина D.Он имеет три общих полиморфизма, которые используются в популяционной генетике. Эти аллели имеют несколько различное сродство к метаболитам витамина D (113), но, по-видимому, не изменяют его функции. DBP представляет собой белок с молекулярной массой 58 кДа, состоящий из 458 аминокислот, который гомологичен альбумину и α-фетопротеину (αFP) (40% гомологии на уровне нуклеотидов, 23% на уровне аминокислот) (114). Эти три гена кластеризуются на хромосоме 4q11-13 (115). ДБФ, подобно альбумину и альфа-ФП, вырабатывается преимущественно, но не исключительно, в печени, другие места включают почки, яички и жир.DBP, как и другие белки, связывающие стероидные гормоны, увеличивается при приеме пероральных (не трансдермальных) эстрогенов и при беременности (100). In vitro было показано, что глюкокортикоиды и цитокины, такие как EGF, IL-6 и TGF-β, увеличивают (глюкокортикоиды, EGF, IL-6) или снижают (TGF-β) продукцию ДАД (116).

Хотя транспорт метаболитов витамина D может быть основной функцией ДАД, у него есть и другие свойства. ДБФ обладает высоким сродством к актину и может служить поглотителем актина, выбрасываемого в кровь во время гибели клеток (117).Также было показано, что ДБФ активирует макрофаги (118) и остеокласты (119). Однако у мышей с дефицитом DBP в результате гомологичной рекомбинации (нокаута) не наблюдалось явных аномалий, за исключением повышенного оборота витамина D и повышенной восприимчивости к остеомаляции на диете с дефицитом витамина D (120). Признаков остеопетроза (указывающего на нарушение функции остеокластов) не обнаружено.

Гормональная форма витамина D, 1,25(OH) 2 D, является лигандом фактора транскрипции, рецептора витамина D (VDR).Большинство, если не все эффекты 1,25(OH) 2 D опосредованы VDR, действующей главным образом за счет регуляции экспрессии генов, промоторы которых содержат специфические последовательности ДНК, известные как элементы ответа на витамин D (VDRE). В гене есть тысячи VDRE, часто на расстоянии тысяч пар оснований от кодирующей части регулируемого гена. Однако некоторые действия 1,25(OH) 2 D являются более непосредственными и могут быть опосредованы связанным с мембраной рецептором витамина D, который менее изучен, чем ядерный VDR, или VDR, действующим вне ядра.С другой стороны, для некоторых действий VDR не требуется его лиганд 1,25(OH) 2 D. Наше понимание механизма, с помощью которого VDR регулирует экспрессию генов, значительно расширилось за последние несколько лет.

VDR и транскрипционная регуляция

VDR был обнаружен в 1969 г. (121) (хотя только как связывающий белок для еще неизвестного метаболита витамина D, впоследствии идентифицированного как 1,25(OH) 2 D), и в конечном итоге клонированы и секвенированы в 1987 г. (122 123).Инактивирующие мутации в VDR приводят к наследственному резистентному к витамину D рахиту (HVDRR) (124). Животные модели, у которых VDR был нокаутирован (125) (126), имеют полный фенотип тяжелого дефицита витамина D, что указывает на то, что VDR является основным медиатором действия витамина D. Единственным важным отличием является алопеция, наблюдаемая у животных с нокаутом HVDRR и VDR , признак, не связанный с дефицитом витамина D, что позволяет предположить, что VDR может иметь функции, независимые от 1,25(OH) 2 D, по крайней мере, в волосяных фолликулах. катание на велосипеде.VDR является членом большого семейства белков (более 150 членов), которое включает рецепторы для стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы, семейство метаболитов витамина А (ретиноидов) и различных метаболитов холестерина, желчных кислот, изопреноидов, жирных кислот. кислоты и эйкозаноиды. Большое количество членов семейства не имеет известных лигандов и называется рецепторами-сиротами. VDR широко, хотя и не повсеместно, распространяется в различных тканях организма (127). Многие из этих тканей изначально не считались тканями-мишенями для 1,25(OH) 2 D.Открытие VDR в этих тканях наряду с демонстрацией того, что 1,25(OH) 2 D изменяет функцию этих тканей, заметно повысило нашу оценку многообразных эффектов 1,25(OH) 2 D.

. VDR представляет собой молекулу приблизительно 50-60 кДа в зависимости от вида. Основная структура показана на . VDR необычен тем, что имеет очень короткий N-концевой домен перед ДНК-связывающим доменом по сравнению с другими ядерными рецепторами гормонов. VDR человека имеет два потенциальных стартовых участка.Обычный полиморфизм (Fok 1) изменяет первый стартовый сайт ATG на ACG. Индивидуумы с этим полиморфизмом начинают трансляцию на три кодона ниже по течению, так что у этих индивидуумов VDR на три аминокислоты короче (424 а.о. против 427 а.о.). Этот полиморфизм коррелирует со сниженной плотностью костей, что позволяет предположить, что он имеет функциональное значение (128). Наиболее консервативным доменом в VDR разных видов и среди ядерных рецепторов гормонов в целом является ДНК-связывающий домен. Этот домен состоит из двух цинковых пальцев.Название происходит от цистеинов в этом участке аминокислот, которые образуют тетраэдрические комплексы с цинком таким образом, что создается петля или палец аминокислот с комплексом цинка в его основании. Проксимальный (N-концевой) цинковый палец обеспечивает специфичность связывания ДНК с VDRE, в то время как второй цинковый палец и следующая за ним область обеспечивают по крайней мере один из сайтов для гетеродимеризации VDR с ретиноидным X-рецептором (RXR). Вторая половина молекулы представляет собой лиганд-связывающий домен, область, ответственную за связывание 1,25(OH) 2 D, но также содержащую области, необходимые для гетеродимеризации в RXR.На С-конце находится основной домен активации, AF-2, который имеет решающее значение для связывания с коактиваторами, такими как коактиваторы стероидных рецепторов (SRC) и белок, взаимодействующий с рецептором витамина D (DRIP), или семейства медиаторов (129). . В исследованиях мутаций гомологичного рецептора щитовидной железы было обнаружено, что корепрессоры связываются в перекрывающихся областях с коактиваторами в спиралях 3 и 5, области, заблокированной спиралью 12 (терминальная часть домена AF2) в присутствии лиганда (130). Делеция спирали 12 способствует связыванию корепрессора, но предотвращает связывание коактиваторов (130).

Лиганд-связывающий домен (LBD) для VDR кристаллизован, и его структура решена (131). Совсем недавно структура гетеродимера VDR/RXR была проанализирована с помощью криоэлектронной микроскопии высокого разрешения (132). Эти исследования показывают, что VDR имеет высокую степень структурной гомологии с другими ядерными рецепторами гормонов. Он состоит из 12 спиралей, соединенных в основном бета-листами. 1,25(OH) 2 D погружен глубоко в лиганд-связывающий карман и покрыт спиралью 12 (терминальная часть домена AF-2).Предполагая аналогию с LBD без лиганда RXRα и связанным с лигандом LBD RARγ (133), связывание 1,25(OH) 2 D с VDR вызывает существенное перемещение спирали 12 из открытого положения в закрытое положение. , закрывая карман для связывания лиганда и помещая спираль 12 в положение с критическими остатками спиралей 3, 4 и 5 для связывания коактиваторов. Коактиваторные комплексы перекрывают разрыв между VDRE и механизмом транскрипции в месте начала транскрипции (134).

Рецепторы ядерных гормонов, включая VDR, дополнительно регулируются белковыми комплексами, которые могут быть активаторами или репрессорами (135).Была продемонстрирована роль корепрессоров в функции VDR (136), но она менее изучена, чем роль коактиваторов. Один из таких корепрессоров, безволосый, обнаружен в коже и может регулировать опосредованную 1,25(OH) 2 D эпидермальную пролиферацию и дифференцировку, а также лиганд-независимую регуляцию VDR цикла волосяных фолликулов (137-139). Коактиваторы, необходимые для функции VDR, образуют два различных комплекса, взаимодействие которых остается неясным (129). Семейство SRC состоит из трех членов, SRC 1-3, каждый из которых может связываться с VDR в присутствии лиганда (1,25(OH) 2 D) (140).Эти коактиваторы привлекают дополнительные коактиваторы, такие как CBP/p300 и p/CAF, которые обладают гистон-ацетилтрансферазной активностью (HAT), ферментом, который путем ацетилирования лизинов в специфических гистонах, по-видимому, помогает распутывать хроматин, позволяя механизму транскрипции выполнять свою работу. Домен в этих молекулах, критический для связывания с VDR и другими ядерными рецепторами гормонов, называется NR-боксом и имеет центральный мотив LxxLL, где L обозначает лейцин, а x обозначает любую аминокислоту. Каждый член семейства SRC содержит три хорошо консервативных NR-бокса в области, критической для связывания ядерных гормональных рецепторов.Комплекс DRIP (Mediator) состоит примерно из 15 белков, некоторые из которых содержат мотивы LxxLL (141). Однако DRIP205 (медиатор 1) является белком, критически важным для связывания комплекса с VDR. Он содержит 2 коробки NR. Различные блоки NR в этих коактиваторах проявляют специфичность к различным ядерным рецепторам гормонов (142). В отличие от комплекса SRC, комплекс DRIP не обладает HAT-активностью (129). Скорее комплекс DRIP охватывает ген от VDRE до сайта начала транскрипции, напрямую связываясь с РНК-полимеразой II и связанными с ней факторами транскрипции.DRIP и SRC конкурируют за привязку к VDR. В кератиноцитах DRIP преимущественно связывается с VDR в недифференцированных клетках, тогда как SRC 2 и 3 связываются с более дифференцированными клетками, в которых уровни DRIP снизились (143). Таким образом, в этих клетках DRIP, по-видимому, регулирует ранние стадии дифференцировки, индуцированной 1,25(OH) 2 D, в то время как SRC может быть более важным на более поздних стадиях, хотя также наблюдается перекрывание генной специфичности (144, 145) (146). . Эти корегуляторы не специфичны для VDR, но взаимодействуют с большим количеством других факторов транскрипции.Комплекс DRIP (Mediator) может маркировать области генома, содержащие большое количество сайтов для факторов транскрипции, включая VDRE. Эти сайты известны как суперэнхансеры, часто регулирующие гены, участвующие в детерминации клеточных судеб (147). Недавно было обнаружено, что SMAD 3, фактор транскрипции пути TGF-β, образует комплекс с членами семейства SRC и VDR, усиливая процесс коактивации (148). Фосфорилирование VDR также может контролировать функцию VDR (149). Кроме того, было показано, что VDR подавляет транскрипционную активность β-катенина (150), тогда как β-катенин усиливает активность VDR (151).Таким образом, контроль активности VDR может включать перекрестные помехи между сигнальными путями, исходящими от рецепторов на плазматической мембране, а также внутри ядра.

VDR действует совместно с другими ядерными рецепторами гормонов, в частности с RXR (152). В отличие от VDR, существуют три формы RXR — α, β, γ — и все три способны связываться с VDR без очевидных различий в функциональном эффекте. RXR и VDR образуют гетеродимеры, которые оптимизируют их сродство к элементам ответа витамина D (VDRE) в регулируемых генах.RXR, по-видимому, отвечает за сохранение VDR в ядре в отсутствие лиганда (153). VDR может также взаимодействовать с другими рецепторами, включая рецептор щитовидной железы (TR) и рецептор ретиноевой кислоты (RAR) (154, 155), но это исключения, тогда как RXR является правилом. Гетеродимеры VDR/RXR связываются с VDRE, которые обычно состоят из двух полусайтов, каждый из которых состоит из шести нуклеотидов, разделенных тремя нуклеотидами неспецифического типа; этот тип VDRE известен как DR3 (прямые повторы с интервалом в три нуклеотида).RXR связывается с вышележащим полусайтом, тогда как VDR связывается с нижестоящим сайтом (156). Однако широкий спектр конфигураций VDRE был обнаружен практически в любом месте внутри гена (5’, 3’, интроны) (157). Более того, разные ткани отличаются тем, какие VDRE активно связывают VDR (158). 1,25(OH) 2 D необходим для высокоаффинного связывания и активации, но лиганд RXR, 9-цис-ретиноевая кислота, может либо ингибировать (159), либо активировать (160) 1,25(OH) 2 D стимуляция транскрипции генов.DR6 был идентифицирован в гене фосфолипазы C-γ1, который распознает гетеродимеры VDR/RAR (154), а DR4 был обнаружен в гене кальбиндина 28k мыши (161). Также были обнаружены перевернутые палинодромы с 7-12 основаниями между половинками (151). Более того, половинные сайты различных известных VDRE демонстрируют заметное вырождение (таблица 1). G во втором положении каждого сайта, по-видимому, является единственным почти инвариантным нуклеотидом. 1,25(OH) 2 D также может ингибировать транскрипцию генов посредством своего VDR.Это может происходить путем прямого связывания VDR с отрицательными VDRE, которые в генах PTH и PTHrP очень похожи по последовательности на положительные VDRE других генов (162, 163). Однако ингибирование может быть и косвенным. Например, 1,25(OH) 2 D ингибирует выработку IL-2, блокируя комплекс факторов транскрипции NFATp/AP-1 от активации этого гена (164) посредством механизма, который еще не ясен. Аналогично, 1,25(OH) 2 D ингибирует CYP27B1, по крайней мере, в одной почечной клеточной линии косвенным механизмом, включающим связывание VDR с VDIR (62,80).Таким образом, множество факторов, включая фланкирующие последовательности генов вокруг VDRE и тканеспецифические факторы, играют большую роль в определении способности 1,25(OH) 2 D регулировать экспрессию генов.

Негеномные действия

Различные гормоны, которые служат лигандами для ядерных гормональных рецепторов, также оказывают биологические эффекты, которые, по-видимому, не требуют генной регуляции и могут действовать через мембранные рецепторы, а не через родственные им ядерные гормональные рецепторы. Примеры включают эстроген (165), прогестерон (166), тестостерон (167), кортикостероиды (168) и гормон щитовидной железы (169).Было также показано, что 1,25(OH) 2 D оказывает быстрое воздействие на отдельные клетки, которые, вероятно, не связаны с генной регуляцией и которые, по-видимому, опосредованы другим, вероятно, мембранным рецептором. Модель таких эффектов показана на рис. Подобно другим стероидным гормонам, 1,25(OH) 2 D регулирует активность кальциевых и хлоридных каналов, активацию и распределение протеинкиназы C и активность фосфолипазы C в ряде клеток, включая остеобласты (170), печень (171), мышцы (172) и кишечник (173,174).Эти быстрые эффекты 1,25(OH) 2 D наиболее тщательно изучались в кишечнике. Лаборатория Нормана ввела термин транскальтахия, чтобы описать быстрое начало потока кальция через кишечник у цыплят с высоким содержанием витамина D, перфузированных 1,25(OH) 2 D (175). Этот повышенный поток не мог быть заблокирован предварительной обработкой актиномицином D (176), но был заблокирован ингибиторами потенциалзависимых каналов L-типа (177) и ингибиторами протеинкиназы С (178). Эти животные должны были быть богаты витамином D и содержать VDR, что указывает на то, что основной механизм транспорта кальция не поврежден.С другой стороны, активаторы каналов L-типа, такие как BAY K-8644 (179), и активаторы протеинкиназы С, такие как сложные эфиры форбола (177), могут активировать транскальтахию подобно 1,25(OH) 2 D.

Предполагаемая мембрана Рецептор для 1,25(OH) 2 D (1,25(OH) 2 D связанный с мембраной стероид-связывающий белок быстрого реагирования (1,25D-MARSBP), также известный как ERp57) был выделен из кишечника (180 ), а затем клонированы и секвенированы (181). Его размер составляет примерно 66 кДа.Были получены антитела против этого предполагаемого рецептора (182). Эти антитела блокируют способность 1,25(OH) 2 D стимулировать поглощение кальция изолированными клетками кишечника кур (183) и стимулировать активность протеинкиназы С в хондроцитах зоны покоя, одновременно ингибируя пролиферацию хондроцитов как зоны покоя, так и пролиферирующих хондроцитов. (182). Аналоговые исследования также подтверждают существование отдельного мембранного рецептора для 1,25(OH) 2 D. Из-за разрыва кольца B во время образования витамина D 3 из 7-дегидрохолестерина кольцо A может принимать конформацию аналогична исходной молекуле холестерина (6-s-цис) (обозначен как превитамин D 3 в ) или более часто изображаемой 6-s-транс-форме, в которой кольцо A вращается от остальной части молекулы (показана как витамин D 3 в ).Могут быть получены аналоги 1,25(OH) 2 D, которые благоприятствуют 6-s-цис-конформации или 6-s-транс-конформации. 1,25(OH) 2 -d5-превитамин D 3 является одним из таких аналогов, запертых в 6-s-цис-конформации. Этот аналог обладает лишь слабой активностью в отношении связывания VDR или активации транскрипции, но полностью эффективен в отношении стимуляции транскальтахии и поглощения кальция клетками остеосаркомы по сравнению с 1,25(OH) 2 D (184). Аналоги 6-с-транс неэффективны.Однако некоторые из этих быстрых действий 1,25(OH) 2 D не обнаружены в клетках мышей с нулевым VDR, что позволяет предположить, что VDR может быть необходим для экспрессии и/или функции мембранного рецептора или быть мембранным рецептором. . В других клетках для этих быстрых эффектов 1,25(OH) 2 D необходимы как 1,25D-MARRSBP, так и VDR (185,186).

Модель (), появившаяся в результате этих исследований, заключается в том, что 1,25(OH) 2 D взаимодействует с мембранным рецептором для активации фосфолипазы C, возможно, посредством процесса, связанного с G-белком.Фосфолипаза C затем гидролизует фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP 2 ) в мембране, высвобождая инозитолтрисфосфат (IP 3 ) и диацилглицерин (DG). Эти вторичные мессенджеры могут затем активировать как внутриклеточное высвобождение кальция из внутриклеточных запасов через рецептор IP 3 , так и протеинкиназу С, одна или обе из которых могут стимулировать активность кальциевых каналов, что приводит к дальнейшему повышению уровня внутриклеточного кальция. В кишечнике и почках увеличенный поток кальция через мембрану щеточной каймы затем транспортируется из клетки через базолатеральную мембрану, завершая трансцеллюлярный транспорт.В других клетках повышенный кальций должен быть удален другими механизмами после того, как сигнал, передаваемый повышением уровня кальция, больше не требуется. Предстоит еще много работы, чтобы доказать эту модель, включая физиологическую потребность в уникальном мембранном рецепторе.

Кишечник

Всасывание кальция в кишечнике, в частности активного компонента трансцеллюлярной абсорбции кальция, является одним из старейших и наиболее известных действий витамина D, впервые описанным in vitro Schachter и Rosen (187) в 1959 г. и in vivo Вассерман и др.(188) в 1961 г. Всасывание кальция из содержимого просвета кишечника осуществляется как трансцеллюлярно, так и парацеллюлярно. Трансцеллюлярный путь преобладает в двенадцатиперстной кишке и слепой кишке, и этот путь в основном регулируется 1,25-дигидроксивитамином D (1,25(OH) 2 D) (189), хотя элементы парацеллюлярного пути, такие как клаудины 2 и 12 также регулируются 1,25(OH) 2 D (обзоры в (190,191). показывает модель нашего текущего понимания того, как этот процесс регулируется 1,25(OH) 2 D.Поступление кальция через мембрану щеточной каймы (BBM) происходит по крутому электрическо-химическому градиенту и не требует затрат энергии. Удаление кальция с базолатеральной мембраны должно работать против этого градиента, и для этого требуется энергия. Это достигается с помощью CaATPase (PMCA1b), фермента, индуцируемого 1,25(OH) 2 D в кишечнике. Перемещение кальция через клетку происходит с минимальным повышением концентрации внутриклеточного свободного кальция (192) путем упаковки кальция в содержащие кальбиндин везикулы (193-195), которые формируются в концевой сети после введения 1,25(OH) 2 D.

1,25(OH) 2 D регулирует трансклеточный транспорт кальция, используя комбинацию геномных и негеномных действий. Первый этап, проникновение кальция через BBM, сопровождается изменениями липидного состава мембраны, включая увеличение линолевой и арахидоновой кислот (196, 197) и увеличение соотношения фосфатидилхолин:фосфатидилэтаноламин (198). Эти изменения связаны с повышенной текучестью мембраны (197), что, как мы показали, приводит к усилению потока кальция (199).Изменения липидного состава происходят в течение нескольких часов после введения 1,25(OH) 2 D и не блокируются предварительной обработкой циклогексимидом (198). Кроме того, эпителиальный специфический кальциевый канал, TRPV6, экспрессируется в кишечном эпителии (200). Этот канал имеет высокую степень гомологии с TRPV5, каналом, изначально идентифицированным в почках (201, 202). Тканевые распределения этих каналов перекрываются и могут быть обнаружены в других тканях, но TRPV6, по-видимому, является основной формой в кишечнике (203, 204).Уровни мРНК TRPV6 в кишечнике мышей с дефицитом витамина D заметно повышены на 1,25(OH) 2 D, хотя подобных изменений в почках не обнаружено (205). У мышей с отсутствием TRPV6 снижен транспорт кальция в кишечнике (206).

Кальций, попадающий на щеточную кайму, должен затем перемещаться в цитоплазму и через нее, не нарушая функции клетки. Электронно-микроскопические наблюдения показывают, что у животных с дефицитом витамина D кальций накапливается вдоль внутренней поверхности плазматической мембраны микроворсинок (207, 208).После введения витамина D или 1,25(OH) 2 D кальций покидает микроворсинки и впоследствии может быть обнаружен в митохондриях и везикулах терминальной паутины (193,194,207,208). Везикулы, по-видимому, перемещают кальций к латеральной мембране, где он выкачивается из клетки базолатеральной CaATPase, PMCA1b. Эти морфологические наблюдения были подтверждены прямыми измерениями кальция с помощью рентгеновского микроанализа, которые демонстрируют эквивалентные количества кальция в микроворсинках животных с дефицитом D и животных, получавших 1,25(OH) 2 D, но гораздо более высокие количества кальция в митохондриях. и везикулы животных, получавших 1,25(OH) 2 D (194,209).Такие данные свидетельствуют о том, что 1,25(OH) 2 D контролирует поступление кальция в клетку, главным образом, регулируя его удаление из микроворсинок и накопление субклеточными органеллами в терминальной сети, хотя поток через кальциевые каналы в мембране, такие как TRPV6, также играет главную роль.

Способность 1,25(OH) 2 D стимулировать поступление кальция в микроворсинки и транспорт из них не требует синтеза нового белка (193,198,210). Циклогексимид не блокирует способность 1,25(OH) 2 D повышать способность мембранных везикул щеточной каемки (ВМК) накапливать кальций, хотя блокирует повышение уровня щелочной фосфатазы в тех же ВМК [193].Точно так же циклогексимид не блокирует увеличение митохондриального кальция после введения 1,25(OH) 2 D, хотя блокирует повышение кальбиндина и препятствует нормальному везикулярному транспорту кальция через цитозоль (193, 211). Таким образом, негеномные действия лежат в основе, по крайней мере, некоторых из этих первых стадий 1,25(OH) 2 D, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике внутри микроворсинок, хотя для наблюдения за изменениями требуются часы, а не минуты. Точная роль этих негеномных эффектов на приток кальция по сравнению с ролью TRPV6 еще предстоит выяснить.

Кальмодулин является основным кальцийсвязывающим белком в микроворсинках (212). Его концентрация в микроворсинках повышена на 1,25(OH) 2 D; новый синтез кальмодулина не требуется и не наблюдается после введения 1,25(OH) 2 D (213). Кальмодулин, вероятно, играет важную роль в транспорте кальция внутри микроворсинок, а ингибиторы кальмодулинового блока 1,25(OH) 2 D стимулируют поглощение кальция BBMV (214). Внутри микроворсинок кальмодулин связан с белком массой 110 кДа, миозином 1А (myo1A)) (ранее называвшимся миозином 1 щеточной каймы).1,25(OH) 2 D увеличивает связывание кальмодулина с myo1A в препаратах мембран щеточной каймы (213), хотя связывание кальмодулина с myo1A, прикрепленным к актиновому ядру, после экстракции мембраны детергентом, по-видимому, снижается (215 ). Комплекс кальмодулин/мио1А появляется поздно в развитии щеточной каймы и обнаруживается в самых высоких концентрациях в тех же клетках ворсинок, которые обладают наибольшей способностью к транспорту кальция (216). Myo1A локализован в первую очередь в микроворсинках зрелых эпителиальных клеток кишечника, хотя небольшое количество было обнаружено в ассоциированных с пузырьками терминальной паутине (217).Таким образом, комплекс кальмодулин/myo1A может быть ответственен за перемещение кальция из микроворсинок. Его точная роль в транспорте кальция неясна, поскольку у мышей с отсутствием myo1A не наблюдается снижения транспорта кальция в кишечнике (218)). Calbindin является доминирующим кальций-связывающим белком в цитоплазме (212, 219), где он, по-видимому, играет главную роль в транспорте кальция от терминальной сети к базолатеральной мембране (190). Повышение уровня кальбиндина в цитозоле после введения 1,25(OH) 2 D блокируется ингибиторами синтеза белка (210).Действительно, кальбиндин был первым белком, который, как было обнаружено, индуцируется витамином D (219). Гленни и Гленни (212) заметили, что кальбиндин имеет более высокое сродство к кальцию, чем кальмодулин. Различное распределение кальмодулина и кальбиндина между микроворсинками и цитозолем в сочетании с разным сродством к кальцию привело Гленни и Гленни (212) к предположению, что в ходе транспорта кальция кальций перетекает из кальмодулина в микроворсинках к кальбиндину в цитозоле с минимальными изменениями. в концентрации свободного кальция в любом месте.Тем не менее, роль кальбиндина в кишечном транспорте кальция, по-видимому, не является критической, поскольку мыши, не содержащие кальбиндин9k, нормально растут, имеют нормальный кишечный транспорт кальция, а их уровни кальция в сыворотке и содержание минералов в костях эквивалентны мышам дикого типа независимо от содержания кальция. диеты (220). CaATPase (PMCA1b) на базолатеральной мембране и обменник натрия/кальция (NCX1) ответственны за удаление кальция из клетки против того же крутого электрохимического градиента, что и благоприятный вход кальция в мембрану щеточной каймы (221).Родственные белки обнаруживаются в дистальных канальцах почек. Как следует из названия, для вытеснения кальция из клетки кальциевым насосом требуется АТФ. Этот насос является членом семейства PMCA, и в кишечнике изоформа PMCA1b является основной обнаруженной изоформой. Этот насос индуцируется 1,25(OH) 2 D (222). Кальмодулин активирует помпу, но кальбиндин может делать то же самое (223). Делеция Pmca1b снижает абсорбцию кальция и блокирует стимуляцию 1,25(OH) 2 D, что приводит к снижению роста и минерализации костей (224).Более того, делеция белка 4.1R, который регулирует экспрессию PMCA1b в кишечнике, приводит к снижению транспорта кальция в кишечнике (225). Роль NCX не считается столь важной, как PMCA1b, для транспорта кальция в кишечнике (226).

Парацеллюлярный путь изучен меньше, но на его долю приходится основная часть кишечного транспорта кальция, поскольку на подвздошную кишку приходится около 80% общего всасывания кальция, по существу, всего по парацеллюлярному пути. Парацеллюлярная абсорбция кальция в значительной степени зависит от градиента между концентрациями кальция в просвете и интерстициальными концентрациями кальция.Таким образом, в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки он происходит быстрее, чем в подвздошной кишке, но поскольку время прохождения в подвздошной кишке намного больше, чем в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, в подвздошной кишке происходит большая часть абсорбции кальция. Перемещение растворителя играет большую роль в перемещении кальция через плотные контакты между эпителиальными клетками (227). Поток растворителя следует осмотическому градиенту, который поддерживается дистальнее плотного соединения с помощью Na/K-АТФазы и котранспортера натрий-глюкозы базолатеральной мембраны, которая может стимулироваться 1,25(OH)2D (226,227).Плотный переход сам по себе обеспечивает селективность как по заряду, так и по размеру. Кольцо актомиозина вокруг плотного соединения вносит вклад в селективность по размеру (228). Клаудины и окклюдины способствуют избирательности заряда. Claudin 2, 12, 15 представляют собой отрицательно заряженные белки, позволяющие проходить катионам, таким как натрий и кальций (229, 230). 1,25(OH) 2 D стимулирует экспрессию клаудинов 2 и 12 (231). Пролактин стимулирует экспрессию клаудина 15, который, как полагают, способствует увеличению абсорбции кальция во время беременности (232).

Несмотря на то, что транспорт фосфатов в кишечнике менее изучен, он также находится под контролем витамина D. Впервые это было продемонстрировано Harrison and Harrison (233) в 1961 г. Активный транспорт фосфатов является самым высоким в тощей кишке, в отличие от активного транспорта кальция, который является наибольшим. в двенадцатиперстной кишке. Циклогексимид блокирует 1,25(OH) 2 D, стимулируя транспорт фосфатов (234), указывая на участие в синтезе белка. Для транспорта фосфатов как на щеточной кайме, так и на базолатеральных мембранах требуется натрий.Транспортер фосфата натрия в тонком кишечнике (NaP i -IIb), гомологичный переносчику фосфата натрия типа IIa в почках, был клонирован и секвенирован (235). Экспрессия NaP i -IIb увеличивается на 1,25(OH) 2 D (236). Транспорт фосфата через цитозоль от одной мембраны к другой плохо изучен. Однако было показано, что цитохалазин В, разрушающий микрофиламенты, нарушает этот процесс (237), указывая на то, что, как и в случае с кальцием, внутриклеточный транспорт фосфатов происходит в везикулах.

Кости

Пищевой дефицит витамина D, измененная чувствительность к витамину D, например, мутации рецептора витамина D (наследственный резистентный к витамину D рахит) и недостаточное производство 1,25(OH) 2 D, например, мутации в гене CYP27B1 ( псевдодефицит витамина D) все они имеют рахит в качестве основного фенотипа. Это предполагает, что витамин D, и в частности 1,25(OH) 2 D, имеет решающее значение для костей. Кроме того, VDR обнаружены в костных клетках (238, 239), и было показано, что метаболиты витамина D регулируют многие процессы в костях.Тем не менее, рахит, возникающий в результате дефицита витамина D или мутаций (или нокаутов) VDR, можно скорректировать введением достаточного количества кальция и фосфатов либо инфузиями, либо перорально [214–217]. Более того, удаление VDR из костных клеток не приводит к рахиту (240). Это может свидетельствовать либо о том, что метаболиты витамина D не воздействуют непосредственно на кости, либо о том, что в систему встроена значительная избыточность. Тем не менее, доводом в пользу физиологически необоснованного прямого действия витамина D на кости является развитие остеопороза и снижение костеобразования у этих мышей с нулевым VDR или CYP27B1, которые не корректируются диетой с высоким содержанием кальция/фосфатов (241).Еще одним фактором, усложняющим определение роли метаболитов витамина D в костях, является множество эффектов, которые эти метаболиты оказывают на системные механизмы гомеостаза кальция, которые сами влияют на кость. Недостаток витамина D приводит к гипокальциемии и гипофосфатемии, которых, как указано выше, достаточно, чтобы вызвать рахит. Более того, часть скелетного фенотипа при дефиците витамина D также связана с гиперпаратиреозом, который развивается при дефиците витамина D, поскольку ПТГ оказывает свое собственное действие на кости и хрящи.Кроме того, в костях метаболиты витамина D могут изменять экспрессию и/или секрецию большого количества скелетных факторов, включая инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I) (242), его рецептор (243) и связывающие белки (242). 244,245), трансформирующий фактор роста β (TGFβ) (246), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (247), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (248), ИЛ-4 (249) и рецепторы эндотелина (250) все они могут оказывать влияние на кости сами по себе, а также модулировать действие метаболитов витамина D на кости.Понимание влияния метаболитов витамина D на кости дополнительно осложняется различиями между видами, различиями в чувствительности клеток кости и хряща в зависимости от степени их дифференцировки и различиями в чувствительности с точки зрения исследуемого метаболита витамина D. Таким образом, изучение влияния витамина D на кости имеет сложную историю, и остается неясным, насколько важными являются прямые действия метаболитов витамина D на кости для образования и резорбции кости.

Кость развивается внутримембранно (например, череп) или из хряща (эндохондральное образование кости, например, длинные кости с пластинками роста). Интрамембранозное образование кости происходит, когда клетки-предшественники остеопороза пролиферируют и продуцируют остеоид, матрикс, богатый коллагеном I типа. Клетки-предшественники остеогенеза дифференцируются в остеобласты, которые затем откладывают кристаллы фосфата кальция в матрикс, образуя тканую кость. Эта кость ремоделируется в зрелую пластинчатую кость. Формирование эндохондральной кости инициируется дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток в хондробласты, которые продуцируют богатый протеогликанами коллагеновый матрикс II типа.Эти клетки продолжают дифференцироваться в гипертрофированные хондроциты, которые переходят от выработки коллагена типа II к выработке коллагена типа X. Эти клетки также инициируют деградацию и кальцификацию матрикса, секретируя матриксные везикулы, заполненные деградирующими ферментами, такими как металлопротеиназы и фосфолипазы, щелочная фосфатаза (считается, что она имеет решающее значение для процесса минерализации) и кристаллы фосфата кальция. Инвазия сосудов и резорбция остеокластов стимулируются продукцией VEGF и других хемотаксических факторов деградировавшим матриксом.Гипертрофированные хондроциты также начинают продуцировать маркеры остеобластов, такие как остеокальцин, остеопонтин и коллаген I типа, что приводит к начальному отложению остеоида. Более того, по крайней мере некоторые из этих хондроцитов в дальнейшем дифференцируются (или трансдифференцируются) в остеобласты (251). Терминальная дифференцировка гипертрофированных хондроцитов и последующая кальцификация матрикса заметно нарушаются при дефиците витамина D, что приводит к расширению концов длинных костей и рахитическим четкам вдоль реберно-хрящевых соединений ребер, что является классическими признаками рахита.Хотя поступление достаточного количества кальция и фосфата может исправить большинство этих дефектов терминальной дифференцировки и кальцификации, метаболиты витамина D, 1,25(OH) 2 D и 24,25(OH) 2 D, показано, что они играют различные роли в процессе эндохондрального формирования кости.

VDR впервые появляется у плода крысы на 13-й день беременности в уплотненной мезенхиме позвоночника, а затем к 17-му дню в остеобластах и ​​пролиферирующих и гипертрофированных хондроцитах (252).Тем не менее, развитие плода у крыс с дефицитом витамина D (253) и мышей с нокаутом VDR (126) является вполне нормальным, что свидетельствует о том, что витамин D и VDR не являются критическими для формирования скелета. Рахит развивается постнатально, особенно проявляясь после отлучения от груди. Нарушение образования эндохондральной кости, наблюдаемое при дефиците витамина D, связано со снижением активности щелочной фосфатазы гипертрофированных хондроцитов (254), изменениями липидного состава матрикса (255), возможно, вторичными по отношению к снижению активности фосфолипазы (256) и изменением протеогликанов. деградация (257) из-за изменения активности металлопротеиназы (257, 258).И 1,25(OH) 2 D, и 24,25(OH) 2 D необходимы для оптимального формирования эндохондральной кости (259). Однако у мышей с нокаутом CYP24A1, которые не могут продуцировать какие-либо 24-гидроксилированные метаболиты витамина D, скелетное поражение представляет собой дефектную минерализацию внутримембранной (не эндохондральной) кости. Более того, скелетная аномалия, по-видимому, связана с высокими уровнями циркулирующего 1,25(OH) 2 D, поскольку скрещивание этой мыши с мышью, лишенной VDR, устраняет проблему (85).Отражает ли это видовые различия между мышами и другими видами (в большинстве исследований, демонстрирующих роль 24,25(OH) 2 D в костях и хрящах, использовались крысы и цыплята), остается неизвестным. Хондроциты из зоны покоя пластинки роста крыс, как правило, более чувствительны к 24,25(ОН) 2 Д, чем к 1,25(ОН) 2 Д, тогда как для хондроцитов из зоны роста верно обратное. в отношении стимуляции активности щелочной фосфатазы (260), регуляции фосфолипазы А2 (стимуляция 1,25(ОН) 2 Д, ингибирование 24,25(ОН) 2 Д) (261), изменения в мембранах текучесть (увеличение на 1,25(OH) 2 D, снижение на 24,25(OH) 2 D) (262) и стимуляция активности протеинкиназы C (263).Эти действия 1,25(OH) 2 D и 24,25(OH) 2 D не требуют VDR и являются негеномными в том смысле, что они осуществляются с изолированными матриксными везикулами и мембранными препаратами из этих клеток ( 260). Как обсуждалось ранее, в хондроцитах были обнаружены мембранные рецепторы для этих метаболитов витамина D, которые могут опосредовать эти негеномные действия (264). Остеобласты также различаются по своей реакции на 1,25(OH) 2 D в зависимости от степени их созревания (265). На последних стадиях дифференцировки остеобласты крыс реагируют на 1,25(ОН) 2 Д увеличением продукции остеокальцина (266), но не реагируют на 1,25(ОН) 2 Д на ранних стадиях. .Мыши, однако, отличаются от крыс тем, что 1,25(OH) 2 D ингибирует экспрессию остеокальцина (266). Точно так же эффекты 1,25(OH) 2 D на щелочную фосфатазу (267) и коллаген типа I (268) являются ингибирующими на ранних стадиях дифференцировки остеобластов, но стимулирующими на более поздних стадиях (265). Остеопонтин лучше стимулируется 1,25(OH) 2 D на ранних стадиях, чем на поздних стадиях дифференцировки (265,269). Остеокальцин и остеопонтин в клетках человека и крысы имеют хорошо описанные VDRE в своих промоторах (270-272) (у мыши нет) (273).Однако щелочная фосфатаза и гены COL1A1 и COL1A2 , продуцирующие коллаген типа I, не имеют четко определенных VDRE, поэтому остается неясным, как эти гены регулируются 1,25(OH) 2 D. Эти эффекты, зависящие от созревания 1,25(OH) 2 D на функцию костных клеток может объяснить удивительную способность избытка 1,25(OH) 2 D блокировать минерализацию, ведущую к гиперостеоидозу (274,275), поскольку такие дозы могут препятствовать нормальному созреванию костной ткани. остеобласты.

В дополнение к своей роли в формировании костной ткани, 1,25(OH) 2 D также способствует резорбции костей за счет увеличения количества и активности остеокластов (276). Вопрос о том, содержат ли зрелые остеокласты VDR и регулируются ли они напрямую с помощью 1,25(OH) 2 D, остается спорным (277,278), но VDR в предшественниках остеокластов не требуется для остеокластогенеза. Скорее, стимуляция остеокластогенеза 1,25(OH) 2 D опосредована остеобластами. Родан и Мартин (279) первоначально предложили гипотезу о том, что остеобласты необходимы для остеокластогенеза, и теперь этот механизм выяснен (280).Остеобласты продуцируют связанный с мембраной белок, известный как RANKL (лиганд активатора рецептора ядерного фактора (NF)-kB), который активирует RANK на остеокластах и ​​их гемопоэтических предшественниках. Этот межклеточный контакт в сочетании с m-CSF, также продуцируемым остеобластами, стимулирует дифференцировку предшественников остеокластов и способствует их активности. 1,25(OH) 2 D регулирует этот процесс, индуцируя RANKL (281), а также PTH, PGE2 и IL-11, которые стимулируют остеокластогенез.1,25(OH) 2 D для этой цели требуется VDR в остеобластах, хотя другие гормоны и цитокины этого не делают. Остеобласты от мышей, нокаутированных по V dr, не могут поддерживать индуцированный 1,25(OH) 2 D остеокластогенез, тогда как предшественники остеокластов от мышей, нокаутированных по V dr, могут быть индуцированы 1,25(OH) 2 D с образованием остеокласты в присутствии остеобластов животных дикого типа (282).

Почки

Регуляция транспорта кальция и фосфатов метаболитами витамина D в почках изучена меньше, чем в кишечнике, но эти две ткани имеют сходные, хотя и не идентичные механизмы.Каждый день клубочки фильтруют восемь граммов кальция, и 98% из них реабсорбируются. Большая часть реабсорбируется в проксимальных канальцах. Это парацеллюлярный, натрийзависимый процесс, практически не регулируемый ПТГ и 1,25(OH) 2 D. Приблизительно 20% кальция реабсорбируется в толстой восходящей части петли Генле, 10-15% — в толстой восходящей части петли Генле. дистальном канальце и 5% в собирательном канальце (283). Регуляция витамином D происходит в дистальных канальцах, где кальций движется против электрохимического градиента (предположительно трансцеллюлярно) независимым от натрия образом (284).Фосфаты, с другой стороны, примерно на 80% реабсорбируются в проксимальных канальцах, и этот процесс регулируется ПТГ (285). У животных после паратиреоидэктомии (PTX) Puschett et al. (286-288)) продемонстрировали острое влияние 25OHD и 1,25(OH) 2 D на реабсорбцию кальция и фосфатов. Последующие исследования показали, что ПТГ может усиливать или необходим для стимуляции реабсорбции кальция и фосфатов метаболитами витамина D (289, 290).

Молекулами, критически важными для реабсорбции кальция в дистальных канальцах, являются VDR, кальбиндин, TRPV5 и кальциевый насос BLM (PMCA1b, как в кишечнике), ситуация аналогична механизму транспорта кальция в кишечнике.Однако кальбиндин в почках у большинства видов составляет 28 кДа, тогда как форма 9 кДа обнаруживается у большинства видов в кишечнике. В почках в основном присутствует TRPV5, тогда как в кишечнике преимущественно TRPV6. Кальциевый насос представляет собой одну и ту же изоформу в обеих тканях (PMCA1b), хотя присутствуют и другие формы PMCA. Кальмодулин и миозин I, подобный белку щеточной каймы, также обнаружены в щеточной кайме почек, но их роль в почечном транспорте кальция не исследована. VDR, calbindin, TRPV5 и PMCA1b совместно локализуются в дистальных канальцах, но не все дистальные канальцы содержат этот набор белков (201, 202, 291, 292), что указывает на то, что не все дистальные канальцы участвуют в транспорте кальция.1,25(OH) 2 D активирует VDR (234), действие, противоположное ПТГ (237). Кальбиндин также индуцируется 1,25(OH) 2 D в почках (293,294). Активность кальциевого насоса повышается на 1,25(OH) 2 D (295), но неясно, индуцируется ли сам белок. Повышенная активность может быть связана с индукцией кальбиндина, что повышает его активность. Влияние 1,25(OH) 2 D на экспрессию TRPV5 является стимулирующим (205).

Реабсорбция фосфатов в проксимальных канальцах опосредуется на щеточной кайме с помощью натрийзависимых переносчиков фосфатов (NaPi-2a и NaPi-2c), которые полагаются на Na,K-АТФазу базолатеральной мембраны для поддержания градиента натрия, управляющего процессом транспорта (296).Неясно, регулирует ли 1,25(OH) 2 D экспрессию или активность этих переносчиков, как это происходит в кишечнике, хотя ПТГ явно это делает. Подобно ПТГ, FGF23 блокирует реабсорбцию фосфатов, предположительно путем блокирования активности NaPi-2a. В отличие от ПТГ, FGF23 также блокирует почечную продукцию 1,25(OH) 2 D, как обсуждалось ранее. Связь между реабсорбцией фосфатов и образованием 1,25(OH) 2 D остается неясной.

Витамин D (кальцитриол)

Витамин D (кальцитриол)

Биоактивный витамин D или кальцитриол — это стероидный гормон, который давно известен своей важной ролью в регулировании уровня кальция и фосфора в организме и в минерализации костей.Совсем недавно стало ясно, что рецепторы витамина D присутствуют в самых разных клетках и что этот гормон обладает биологическими эффектами, выходящими далеко за пределы контроля минерального метаболизма.

Структура и синтез

Термин «витамин D», к сожалению, является неточным термином, относящимся к одному или нескольким членам группы стероидных молекул. Витамин D 3 , также известный как холекальциферол , вырабатывается в коже животных, когда световая энергия поглощается молекулой-предшественником 7-дегидрохолестеролом.Таким образом, витамин D не является истинным витамином, потому что люди, подвергающиеся достаточному воздействию солнечного света, не нуждаются в пищевых добавках. Существуют также пищевые источники витамина D, в том числе яичный желток, рыбий жир и ряд растений. Растительная форма витамина D называется витамином D 2 или эргостеролом. Тем не менее, естественные диеты, как правило, не содержат достаточного количества витамина D, и для предотвращения дефицита необходимы воздействие солнечного света или потребление продуктов, целенаправленно обогащенных витамином D.

Витамин D, как D 3 или D 2 , не обладает значительной биологической активностью. Скорее, он должен метаболизироваться в организме в гормонально-активную форму, известную как 1,25-дигидроксихолекальциферол. Это преобразование происходит в два этапа, как показано на диаграмме справа:

  1. В печени холекальциферал гидроксилируется до 25-гидроксихолекальциферола ферментом 25-гидроксилазой.
  2. В почках 25-гидроксихолекальциферол служит субстратом для 1-альфа-гидроксилазы с образованием 1,25-дигидроксихолекальциферола , биологически активной формы.

Каждая из форм витамина D является гидрофобной и транспортируется кровью в связанном виде с белками-носителями. Основной переносчик называется витамин D-связывающим белком. Период полувыведения 25-гидроксихолекальциферола составляет несколько недель, а 1,25-дигидроксихолекальциферола — всего несколько часов.

Контроль синтеза витамина D

Печеночный синтез 25-гидроксихолекальциферола регулируется слабо, и уровни этой молекулы в крови в значительной степени отражают количество витамина D, вырабатываемого в коже или поступающего внутрь.Напротив, активность 1-альфа-гидроксилазы в почках жестко регулируется и служит основным контрольным пунктом в производстве активного гормона. Основным индуктором 1-альфа-гидроксилазы является паратиреоидный гормон; это также вызвано низким уровнем фосфатов в крови.

Существуют интересные различия между видами в способности синтезировать витамин D с помощью описанного выше пути, опосредованного солнечным светом. Кожа человека, лошадей, свиней, крыс, крупного рогатого скота и овец содержит достаточное количество 7-дегидрохолестерина, который может эффективно преобразовываться в холекальциферол.Напротив, кожа собак и кошек содержит значительно меньшее количество 7-дегидрохолестерина, чем у других видов, и его фотохимическое превращение в холекальциферол совершенно неэффективно; Таким образом, собаки и кошки полагаются на потребление витамина D с пищей больше, чем другие животные.

Рецептор витамина D и механизм действия

Активная форма витамина D связывается с внутриклеточными рецепторами, которые затем функционируют как факторы транскрипции, модулируя экспрессию генов.Подобно рецепторам других стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы, рецептор витамина D имеет домены, связывающие гормоны, и домены, связывающие ДНК. Рецептор витамина D образует комплекс с другим внутриклеточным рецептором, рецептором ретиноида-X, и именно этот гетеродимер связывается с ДНК. В большинстве изученных случаев эффект заключается в активации транскрипции, но известны также ситуации, когда витамин D подавляет транскрипцию.

Рецептор витамина D связывает несколько форм холекальциферола.Его сродство к 1,25-дигидроксихолекальциферолу примерно в 1000 раз больше, чем к 25-гидроксихолекальциферолу, что объясняет их относительную биологическую эффективность.

Физиологические эффекты витамина D

Витамин D хорошо известен как гормон, участвующий в минеральном обмене и росте костей. Его наиболее выраженный эффект заключается в облегчении всасывания кальция в кишечнике, хотя он также стимулирует всасывание ионов фосфатов и магния. В отсутствие витамина D кальций из пищи не усваивается эффективно.Витамин D стимулирует экспрессию ряда белков, участвующих в транспортировке кальция из просвета кишечника через эпителиальные клетки в кровь. Наиболее изученным из этих переносчиков кальция является кальбиндин , внутриклеточный белок, который переносит кальций через эпителиальные клетки кишечника.

Были продемонстрированы многочисленные эффекты витамина D на кости. Являясь регулятором транскрипции белков костного матрикса, он индуцирует экспрессию остеокальцина и подавляет синтез коллагена I типа.В клеточных культурах витамин D стимулирует дифференцировку остеокластов. Однако исследования людей и животных с дефицитом витамина D или мутациями в рецепторе витамина D показывают, что эти эффекты, возможно, не имеют большого физиологического значения и что решающее влияние витамина D на кости заключается в обеспечении надлежащего баланса кальция и фосфора. для поддержки минерализации.

Оказывается, рецепторы витамина D присутствуют в большинстве, если не во всех клетках организма. Кроме того, эксперименты с использованием культивируемых клеток показали, что витамин D оказывает сильное влияние на рост и дифференцировку многих типов клеток.Эти данные свидетельствуют о том, что физиологические эффекты витамина D гораздо шире, чем роль в минеральном гомеостазе и функции костей. Например, многие иммунные клетки не только экспрессируют рецепторы витамина D, но и способны синтезировать активный витамин D, а дефицит витамина D связан с повышенной частотой аутоиммунных заболеваний и восприимчивостью к ним.

Болезненные состояния

Дефицит витамина D: Классическим проявлением дефицита витамина D является рахит, который наблюдается у детей и приводит к деформациям костей, включая искривление длинных костей.Дефицит у взрослых приводит к заболеванию остеомаляция. И рахит, и остеомаляция отражают нарушение минерализации вновь синтезированного костного матрикса и обычно являются результатом сочетания недостаточного воздействия солнечного света и снижения потребления витамина D с пищей.

Дефицит или недостаточность витамина D возникает в нескольких других ситуациях, которые можно предсказать на основе описанного выше синтетического пути:

Генетические дефекты рецептора витамина D : у людей выявлен ряд различных мутаций, которые приводят к наследственной резистентности к витамину D.

Тяжелое заболевание печени или почек : это может препятствовать выработке биологически активной формы витамина D.

Недостаточное воздействие солнечного света : Пожилые люди, которые остаются дома и плохо питаются, часто имеют, по крайней мере, субклиническую недостаточность. По иронии судьбы оказывается, что гиповитаминоз D очень распространен в некоторых из самых солнечных стран мира — причиной этой проблемы является культурное требование, согласно которому женщины должны носить густую чадру, когда находятся на публике.

Солнцезащитные средства, особенно те, у которых рейтинг SPF выше 8, эффективно блокируют синтез витамина D в коже. Однако люди, которые неукоснительно используют такие солнцезащитные кремы, живут в промышленно развитых странах, где многие продукты питания содержат витамин D, и дефицит витамина D таким образом предотвращается с помощью диетического питания.

Токсичность витамина D: Токсичность витамина D является неизбежным результатом передозировки добавок витамина D.Безусловно, добавки с витамином D являются ценным средством для людей с его дефицитом. Однако прием избыточного (миллиграмм) количества витамина D в течение нескольких недель или месяцев может быть очень токсичным для людей и животных, в первую очередь из-за гиперкальциемии. Фактически, приманки, содержащие большое количество витамина D, очень эффективно используются в качестве родентицидов. Чрезмерное воздействие солнечного света редко приводит к перепроизводству витамина D.

Добавки с витамином D для предотвращения рака и сердечно-сосудистых заболеваний: Значительный интерес вызывает потенциал добавок с витамином D для подавления развития рака или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.Большая часть этого энтузиазма основана на исследованиях с лабораторными животными, но испытания на людях не подтвердили благотворное влияние добавок витамина D на предотвращение таких заболеваний.

Каталожные номера
  • Aranow C. Витамин D и иммунная система. J Исследовательская Мед. 2011 г.; 59:881–886.
  • Хау Дж.А., Хейзвинкл Х.А.У., Мол Дж.А. Диетическая зависимость кошек и собак от витамина D из-за неадекватного кожного синтеза витамина D. Gen Comp Endocrinol 1994; 96:12-18.
  • Мэнсон Дж. Э., Кук Н. Р., Ли И. М. и др.Добавки витамина D и профилактика онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Новый англ J Med 2019; 380:33-44.
  • Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J и др. Токсичность витамина D – клиническая перспектива. Frontiers Endocrinol 2018; 9:550.
Расширенные и дополнительные темы

Обновлено в декабре 2021 г. Отправить комментарии по адресу [email protected]

Голландский перевод этой страницы Бранки Фиагич доступен на сербском переводе

Сербский перевод этой страницы Бранки Фиагич доступен по адресу Сербский перевод

Витамин D и здоровье кожи | Институт Лайнуса Полинга

1.Холик МФ. Воскрешение дефицита витамина D и рахита. Джей Клин Инвест. 2006;116(8):2062-2072. (ПубМед)

2. Брюнет М.Г., Чан М., Ферриер С., Робертс К.Д. Место синтеза 1,25(OH)2 витамина D3 в почках. Природа. 1978;276(5685):287-289. (ПубМед)

3. Бикле Д.Д., Неманик М.К., Джи Э., Элиас П. Производство 1,25-дигидроксивитамина D3 кератиноцитами человека. Кинетика и регуляция. Джей Клин Инвест. 1986;78(2):557-566. (ПубМед)

4. Бикле Д.Д., Неманик М.К., Уитни Д.О., Элиас П.В.Кератиноциты крайней плоти новорожденного человека продуцируют 1,25-дигидроксивитамин D3. Биохимия. 1986;25(7):1545-1548. (ПубМед)

5. Леманн Б., Заутер В., Кнушке П., Дресслер С., Мейрер М. Демонстрация индуцированного УФ-В синтеза 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола) в коже человека с помощью микродиализа. Арка Дерматол Рез. 2003;295(1):24-28. (ПубМед)

6. Абрамовиц В. Мазь с кальцитриолом 3 мкг/г: эффективное и безопасное дополнение к арсеналу препаратов для местной терапии псориаза.J Препараты Дерматол. 2009;8(8 Приложение):s17-22. (ПубМед)

7. Герритсен М.Дж., Ван Де Керкхоф П.С., Лангнер А. Долгосрочная безопасность мази кальцитриола 3 мкг г(-1) для местного применения. Бр Дж Дерматол. 2001; 144 Приложение 58:17-19. (ПубМед)

8. Ризова Е., Корроллер М. Местный кальцитриол — исследования местной переносимости и системной безопасности. Бр Дж Дерматол. 2001;144 Приложение 58:3-10. (ПубМед)

9. Мейсон А.Р., Мейсон Дж., Корк М., Дули Г., Эдвардс Г. Местное лечение хронического бляшечного псориаза.Кокрановская система базы данных, ред. 2009(2):CD005028. (ПубМед)

10. Мерфи Г., Райх К. На связи с псориазом: местное лечение и текущие рекомендации. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25 Приложение 4:3-8. (ПубМед)

11. Холик М.Ф., Маклафлин Дж.А., Кларк М.Б. и соавт. Фотосинтез превитамина D3 в коже человека и физиологические последствия. Наука. 1980;210(4466):203-205. (ПубМед)

12. Холик М.Ф., Маклафлин Дж.А., Доппельт С.Х. Регуляция кожного фотосинтеза превитамина D3 у человека: пигмент кожи не является важным регулятором.Наука. 1981;211(4482):590-593. (ПубМед)

13. Уэбб А.Р., ДеКоста Б.Р., Холик М.Ф. Солнечный свет регулирует кожную выработку витамина D3, вызывая его фотодеградацию. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68(5):882-887. (ПубМед)

14. Чен Т.С., Персонс К.С., Лу З., Матье Дж.С., Холик М.Ф. Оценка биологической активности и сродства связывания с рецептором витамина D фотоизомеров витамина D3 и превитамина D3. Дж. Нутр Биохим. 2000;11(5):267-272. (ПубМед)

15.Циарас В.Г., Вайншток М.А. Факторы, влияющие на статус витамина D. Акта Дерм Венерол. 2011;91(2):115-124. (ПубМед)

16. Уэбб А.Р., Клайн Л., Холик М.Ф. Влияние времени года и широты на кожный синтез витамина D3: воздействие зимнего солнечного света в Бостоне и Эдмонтоне не будет способствовать синтезу витамина D3 в коже человека. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(2):373-378. (ПубМед)

17. Холик М.Ф. Витамин d: d-легкий раствор для здоровья. J Исследовательская Мед. 2011;59(6):872-880.(ПубМед)

18. Холик М.Ф. Дефицит витамина D. N Engl J Med. 2007;357(3):266-281. (ПубМед)

19. Маклафлин Дж., Холик М.Ф. Старение снижает способность кожи человека вырабатывать витамин D3. Джей Клин Инвест. 1985;76(4):1536-1538. (ПубМед)

20. Мацуока Л.И., Иде Л., Вортсман Дж., Маклафлин Дж.А., Холик М.Ф. Солнцезащитные средства подавляют синтез кожного витамина D3. J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(6):1165-1168. (ПубМед)

21. Джонс Г., Стругнелл С.А., ДеЛука Х.Ф.Современное понимание молекулярного действия витамина D. Physiol Rev. 1998;78(4):1193-1231. (ПубМед)

22. Jurutka PW, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Haussler CA, Haussler MR. Молекулярная природа рецептора витамина D и его роль в регуляции экспрессии генов. Rev Endocr Metab Disord. 2001;2(2):203-216. (ПубМед)

23. Одланд Г.Ф. Структура кожи. В: Голдсмит Л.А., изд. Физиология, биохимия и молекулярная биология кожи. 2-е изд. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1991:3-62.

24. Фрейнкель Р.К., Вудли Д. Биология кожи. Нью-Йорк: паб Парфенон. Группа; 2001.

25. Бикле ДД. Метаболизм и функция витамина D в коже. Мол Селл Эндокринол. 2011;347(1-2):80-89. (ПубМед)

26. Bikle DD, Pillai S. Витамин D, кальций и дифференцировка эпидермиса. Endocr Rev. 1993;14(1):3-19. (ПубМед)

27. Скория К., Кокс М., Сиск Дж. М. и соавт. Лиганд-независимое действие рецептора витамина D поддерживает гомеостаз волосяного фолликула.Мол Эндокринол. 2005;19(4):855-862. (ПубМед)

28. Сакаи Ю., Демай М.Б. Оценка пролиферации и дифференцировки кератиноцитов у мышей с нокаутом рецептора витамина D. Эндокринология. 2000;141(6):2043-2049. (ПубМед)

29. Ли Ю.С., Пирро А.Е., Амлинг М. и соавт. Целенаправленное удаление рецептора витамина D: животная модель витамин D-зависимого рахита II типа с алопецией. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(18):9831-9835. (ПубМед)

30. Маллой П.Дж., Фельдман Д.Роль мутаций рецептора витамина D в развитии алопеции. Мол Селл Эндокринол. 2011;347(1-2):90-96. (ПубМед)

31. Бикле ДД. Витамин D и кожа. J Bone Miner Метаб. 2010;28(2):117-130. (ПубМед)

32. Ли Дж., Юн Джи. Фотозащитный эффект 1,25-дигидроксивитамина D3 на повреждение кератиноцитов, вызванное ультрафиолетовым светом B, и механизм его действия. J Дерматол Sci. 1998;18(1):11-18. (ПубМед)

33. Вонг Г., Гупта Р., Диксон К.М. и соавт.1,25-дигидроксивитамин D и три аналога с низким содержанием кальция уменьшают повреждение ДНК, вызванное УФ-излучением, посредством механизма быстрого ответа. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90(1-5):567-570. (ПубМед)

34. De Haes P, Garmyn M, Degreef H, Vantieghem K, Bouillon R, Segaert S. 1,25-дигидроксивитамин D3 ингибирует вызванный ультрафиолетом B апоптоз, активацию киназы Jun и выработку интерлейкина-6 в первичных кератиноцитах человека. Джей Селл Биохим. 2003;89(4):663-673. (ПубМед)

35. Диксон К.М., Део С.С., Вонг Г. и др.Профилактика рака кожи: возможная роль 1,25-дигидроксивитамина D3 и его аналогов. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1-2):137-143. (ПубМед)

36. Диксон К.М., Део С.С., Норман А.В. и др. Актуальность in vivo для фотозащиты путем быстрого ответа витамина D. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3-5):451-456. (ПубМед)

37. Гупта Р., Диксон К.М., Део С.С. и др. Фотозащита 1,25-дигидроксивитамином D3 связана с повышением уровня р53 и снижением продукции оксида азота.Джей Инвест Дерматол. 2007;127(3):707-715. (ПубМед)

38. Мейсон Р.С., Секейра В.Б., Диксон К.М. и соавт. Фотозащита 1альфа,25-дигидроксивитамином D и аналогами: дальнейшие исследования механизмов и последствий УФ-повреждения. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1-2):164-168. (ПубМед)

39. Ревелли А., Массобрио М., Тесарик Дж. Негеномные эффекты 1альфа, 25-дигидроксивитамина D(3). Тенденции Эндокринол Метаб. 1998;9(10):419-427. (ПубМед)

40. Ван Т.Т., Нестель Ф.П., Бурдо В. и соавт.Передовой опыт: 1,25-дигидроксивитамин D3 является прямым индуктором экспрессии генов противомикробных пептидов. Дж Иммунол. 2004;173(5):2909-2912. (ПубМед)

41. Гомбарт А.Ф., Боррегаард Н., Коффлер Х.П. Ген человеческого кателицидинового антимикробного пептида (CAMP) является прямой мишенью рецептора витамина D и сильно активируется в миелоидных клетках 1,25-дигидроксивитамином D3. Фасеб Дж. 2005;19(9):1067-1077. (ПубМед)

42. Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G, et al. Антимикробный пептид кателицидин LL-37 участвует в реэпителизации кожных ран человека и отсутствует в эпителии хронических язв.Джей Инвест Дерматол. 2003;120(3):379-389. (ПубМед)

43. Фром М., Агерберт Б., Ахангари Г. и соавт. Экспрессия гена, кодирующего антибактериальный пептид LL-37, индуцируется в кератиноцитах человека при воспалительных заболеваниях. Дж. Биол. Хим. 1997;272(24):15258-15263. (ПубМед)

44. Кочулла Р., фон Дегенфельд Г., Купатт С. и соавт. Ангиогенная роль человеческого пептидного антибиотика LL-37/hCAP-18. Джей Клин Инвест. 2003;111(11):1665-1672. (ПубМед)

45.Weber G, Heilborn JD, Chamorro Jimenez CI, Hammarsjo A, Torma H, Stahle M. Витамин D индуцирует противомикробный белок hCAP18 в коже человека. Джей Инвест Дерматол. 2005;124(5):1080-1082. (PubMed)

Витамин D: светлая сторона солнца

  • Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE et al . (2009). Статус витамина D и ответ на лечение постменопаузального остеопороза. Osteoporos Int 20 , 239–244.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ан Дж., Ю. К., Столценберг-Соломон Р., Саймон К. С., Маккалоу М. Л., Галличчио Л. и др. .(2010). Полногеномное ассоциативное исследование уровней циркулирующего витамина D. Hum Mol Genet 19 , 2739–2745.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Алоя Дж. Ф., Чен Д. Г., Йе Дж. К., Чен Х. (2010). Метаболиты витамина D в сыворотке и эффективность всасывания кальция в кишечнике у женщин. Am J Clin Nutr 92 , 835–840.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Apperly FL (1941).Связь солнечной радиации со смертностью от рака в Северной Америке. Рак Res 1 , 191–195.

    Google ученый

  • Аткинс Г.Дж., Андерсон П.Х., Финдли Д.М., Веллдон К.Дж., Винсент С., Заннеттино А.С. и др. . (2007). Метаболизм витамина D3 в остеобластах человека: свидетельство аутокринной и паракринной активности 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3. Кость 40 , 1517–1528.

    КАС Google ученый

  • Отье П., Гандини С. (2007).Добавки витамина D и общая смертность: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med 167 , 17:30–17:37.

    Артикул КАС Google ученый

  • Авенелл А., Гиллеспи В.Дж., Гиллеспи Л.Д., О’Коннелл Д. (2009). Витамин D и аналоги витамина D для профилактики переломов, связанных с инволюционным и постменопаузальным остеопорозом. Cochrane Database Syst Rev CD000227.

  • Белл Н.Х., Годсен Р.Н., Генри Д.П., Шари Дж., Эпштейн С. (1988). Влияние упражнений для наращивания мышечной массы на метаболизм витамина D и минералов. J Bone Miner Res 3 , 369–373.

    Артикул КАС Google ученый

  • Берлин Т, Бьорхем I (1988). Влияние потребления кальция на уровень 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови. Eur J Clin Invest 18 , 52–55.

    Артикул КАС Google ученый

  • Бервик М., Армстронг Б.К., Бен-Порат Л., Файн Дж., Крикер А., Эберле С. и др. .(2005). Воздействие солнца и смертность от меланомы. J Natl Cancer Inst 97 , 195–199.

    Артикул Google ученый

  • Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE, Theiler R и др. . (2009). Профилактика падений с помощью дополнительных и активных форм витамина D: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Brit Med J 339 , b3692.

    Артикул КАС Google ученый

  • Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Hu FB, Zhang Y, Karlson EW и др. .(2004). Более высокие концентрации 25-гидроксивитамина D связаны с лучшей функцией нижних конечностей как у активных, так и у неактивных людей в возрасте > или = 60 лет. Am J Clin Nutr 80 , 752–758.

    Артикул КАС Google ученый

  • Боонен С., Липс П., Буйон Р., Бишофф-Феррари Х.А., Вандершурен Д., Хентьенс П. (2007). Потребность в дополнительном кальции для снижения риска перелома бедра при приеме витамина D: данные сравнительного метаанализа рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Endocrinol Metab 92 , 1415–1423.

    Артикул КАС Google ученый

  • Брок К., Кант Р., Клемсон Л., Мейсон Р.С., Фрейзер Д.Р. (2007). Влияние диеты и физических упражнений на уровень витамина D (25(OH)D) в плазме у пожилых вьетнамских иммигрантов в Сиднее, Австралия. J Steroid Biochem Mol Biol 103 , 786–792.

    Артикул КАС Google ученый

  • Чиу К.С., Чу А., Го ВЛВ, Саад М.Ф. (2004).Гиповитаминоз D связан с резистентностью к инсулину и дисфункцией бета-клеток. Am J Clin Nutr 79 , 820–825.

    КАС Статья Google ученый

  • Клементс М.Р., Чалмерс Т.М., Фрейзер Д.Р. (1984). Энтерогепатическая циркуляция витамина D: переоценка гипотезы. Ланцет 1 , 1376–1379.

    Артикул КАС Google ученый

  • Клементс М.Р., Дэвис М., Фрейзер Д.Р., Ламб Г.А., Мавер Э.Б., Адамс П.Х. (1987a).Метаболическая инактивация витамина D усиливается при первичном гиперпаратиреозе. Clin Sci 73 , 659–664.

    Артикул КАС Google ученый

  • Клементс М.Р., Фрейзер Д.Р. (1988). Обеспечение плода и новорожденного крысы витамином D. J Clin Invest 81 , 1768–1773.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Клементс М.Р., Джонсон Л., Фрейзер Д.Р. (1987b).Новый механизм индуцированного дефицита витамина D при депривации кальция. Природа 325 , 62–65.

    Артикул КАС Google ученый

  • Дамиан Д.Л., Ким Ю.Дж., Диксон К.М., Холлидей Г.М., Джавери А., Мейсон Р.С. (2010). Местный кальцитриол защищает от УФ-индуцированного генетического повреждения, но подавляет кожный иммунитет у людей. Exp Dermatol 19 , e23–e30.

    Артикул Google ученый

  • Дэвис М., Хейс С.Э., Селби П.Л., Берри Дж.Л., Мавер Э.Б. (1997).Повышенный катаболизм 25-гидроксивитамина D у пациентов с резекцией желудка и повышенный уровень 1,25-дигидроксивитамина D. Последствия метаболического заболевания костей. J Clin Endocrinol Metab 82 , 209–212.

    КАС пабмед Google ученый

  • Доусон-Хьюз Б., Митал А., Бонжур Дж. П., Боонен С., Буркхардт П., Фулейхан Г.Э. и др. . (2010). Заявление о позиции IOF: рекомендации по витамину D для пожилых людей. Osteoporos Int 21 , 1151–1154.

    Артикул КАС Google ученый

  • де Винтер С., Винк А.А., Роза Л., Павел С (2001). Солнечная адаптация кожи и ее влияние на последующее УФ-индуцированное повреждение эпидермальной ДНК. J Invest Dermatol 117 , 678–682.

    Артикул КАС Google ученый

  • Diamond TH, Eisman JA, RS M, Nowson CA, Pasco JA, Sambrook PN и др. .(2005). Витамин D и здоровье костей взрослых в Австралии и Новой Зеландии: заявление с изложением позиции. Med J Aus 182 , 281–285.

    Google ученый

  • ДИПАРТ (2010 г.). Объединенный анализ на уровне пациентов 68500 пациентов из семи крупных исследований переломов витамина D в США и Европе. Brit Med J 340 , b5463.

    Артикул Google ученый

  • Диксон К.М., Секейра В.Б., Кэмп А.Дж., Мейсон Р.С. (2010).Витамин D-забор. Photochem Photobiol Sci 9 , 564–570.

    Артикул КАС Google ученый

  • Добниг Х., Пильц С., Шарнагл Х., Реннер В., Зеелхорст У., Велниц Б. и др. . (2008). Независимая связь низкого уровня 25-гидроксивитамина d и 1,25-дигидроксивитамина d в ​​сыворотке крови со смертностью от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний. Arch Intern Med 168 , 1340–1349.

    Артикул КАС Google ученый

  • Durvasula S, Kok C, Sambrook PN, Cumming RG, Lord SR, March LM и др. .(2010). Солнечный свет и здоровье: отношение пожилых людей, живущих в учреждениях промежуточного ухода на юге Австралии. Арх Геронтол Гериатр 51 , e94–e99.

    Артикул Google ученый

  • ЕВРОДИАБ (1999). Добавка витамина D в раннем детстве и риск развития сахарного диабета 1 типа (инсулинозависимого). Диабетология 42 , 51–54.

    Артикул Google ученый

  • Франкель Т.Л., Мейсон Р.С., Херси П., Мюррей Э., Позен С. (1983).Синтез метаболитов витамина D клетками меланомы человека. J Clin Endocrinol Metab 57 , 627–631.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гандини С., Бониол М., Хаукка Дж., Бирнс Г., Кокс Б., Снейд М.Дж. и др. . (2010). Мета-анализ обсервационных исследований уровней 25-гидроксивитамина D в сыворотке и колоректального рака, рака молочной железы и предстательной железы и колоректальной аденомы. Int J Рак 128 , 1414–1424.

    Артикул КАС Google ученый

  • Garland CF, Garland FC (1980). Снижают ли солнечный свет и витамин D вероятность рака толстой кишки? Int J Epidemiol 9 , 227–231.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джованнуччи Э., Лю Ю., Римм Э.Б., Холлис Б.В., Фукс К.С., Штампфер М.Дж. и др. .(2006). Проспективное исследование предикторов статуса витамина D, заболеваемости и смертности от рака у мужчин. J Natl Cancer Inst 98 , 451–459.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Glass DM, Lens M, Swaminathan R, Spector TD, Bataille V (2009). Пигментация и метаболизм витамина D у представителей европеоидной расы: низкий уровень витамина D в сыворотке крови у людей со светлой кожей в Великобритании. PLoS Один 4 , e6477.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гоф Х., Гоггин Т., Биссесар А., Бейкер М., Кроули М., Каллаган Н. (1986). Сравнительное исследование относительного влияния различных противосудорожных препаратов, воздействия УФ-излучения и диеты на метаболизм витамина D и кальция у амбулаторных пациентов с эпилепсией. Q J Med 59 , 569–577.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Грин AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM (2010).Уменьшение меланомы после регулярного использования солнцезащитного крема: последующее рандомизированное исследование. J Clin Oncol 29 , 257–263.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гровер С.Р., Морли Р. (2001). Дефицит витамина D у женщин с чадрой или смуглой кожей. Med J Aust 175 , 251–252.

    КАС пабмед Google ученый

  • Halsall JA, Osborne JE, Potter L, Pringle JH, Hutchinson PE (2004).Новый полиморфизм в промоторной области 1А рецептора витамина D связан с измененной чувствительностью и прогнозом при злокачественной меланоме. Брит Джей Рак 91 , 765–770.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хини Р.П., Холик М.Ф. (2011). Почему рекомендации МОМ по витамину D недостаточны. J Bone Miner Res 26 , 455–457.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хини Р.П., Хорст Р.Л., Каллен Д.М., Армас Л.А. (2009).Распределение и статус витамина D3 в организме. J Am Coll Nutr 28 , 252–256.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хини Р.П., Рекер Р.Р., Гроте Дж., Хорст Р.Л., Armas LAG (2011). Витамин D3 более эффективен, чем витамин D2 в организме человека. J Clin Endocrin Metab 96 , E447–E452.

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф. (1981).Кожный фотосинтез превитамина D3: уникальная фотоэндокринная система. J Invest Dermatol 77 , 51–58.

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф. (2002 г.). Витамин D: недооцененный гормон D-lightful, который важен для здоровья скелета и клеток. Curr Opin Endocrinol Diabetes 9 , 87–98.

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф. (2006 г.).Воскрешение дефицита витамина D и рахита. J Clin Invest 116 , 2062–2072.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Холик М.Ф. (2007). Дефицит витамина D. N Engl J Med 357 , 266–281.

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф., Бьянкуццо Р.М., Чен Т.К., Кляйн Э.К., Янг А., Бибулд Д. и др. .(2008). Витамин D2 столь же эффективен, как и витамин D3, в поддержании циркулирующих концентраций 25-гидроксивитамина D. J Clin Endocrinol Metab 93 , 677–681.

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф., Мацуока Л.И., Вортсман Дж. (1989). Возраст, витамин D и солнечный ультрафиолет. Ланцет 2 , 1104–1105.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hutchinson PE, Osborne JE, Lear JT, Smith AG, Bowers PW, Morris PN и др. .(2000). Полиморфизмы рецепторов витамина D связаны с изменением прогноза у пациентов со злокачественной меланомой. Clin Cancer Res 6 , 498–504.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hyponnen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM (2001). Потребление витамина D и риск развития диабета 1 типа: когортное исследование. Ланцет 358 , 1500–1503.

    Артикул Google ученый

  • IOM (2011) Институт медицины (IOM). Справочная норма потребления кальция и витамина D с пищей . Издательство национальных академий: Вашингтон, округ Колумбия.

  • Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T и др. . (2010). Связь между додиагностической концентрацией циркулирующего витамина D и риском развития колоректального рака в популяциях Европы: вложенное исследование случай-контроль. Brit Med J 340 , b5500.

    Артикул Google ученый

  • Джесудасон Д., Нид А.Г., Горовиц М., О’Лафлин П.Д., Моррис Х.А., Нордин Б.Е. (2002).Взаимосвязь между сывороточным 25-гидроксивитамином D и маркерами резорбции кости при недостаточности витамина D. Кость 31 , 626–630.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Касукабэ Т., Хонма Ю., Ходзуми М., Суда Т., Нисии Ю. (1987). Контроль пролиферативного потенциала клеток миелоидного лейкоза при длительном лечении аналогами витамина D3 и другими индукторами дифференцировки в сочетании с противолейкозными препаратами: исследования in vitro и исследования in vivo . Рак Res 47 , 567–572.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кучук Н.О., ван Шур Н.М., Плюйм С.М., Чайнс А., Липс П. (2009). Статус витамина D, функция паращитовидной железы, обмен костной ткани и МПК у женщин в постменопаузе с остеопорозом: глобальная перспектива. J Bone Miner Res 24 , 693–701.

    Артикул КАС Google ученый

  • Лаппе Дж.М., Трэверс-Густафсон Д., Дэвис К.М., Рекер Р.Р., Хини Р.П. (2007).Добавки с витамином D и кальцием снижают риск развития рака: результаты рандомизированного исследования. Am J Clin Nutr 85 , 1586–1591.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Латам Н.К., Андерсон К.С., Рид И.Р. (2003). Влияние добавок витамина D на силу, физическую работоспособность и частоту падений у пожилых людей: систематический обзор. J Am Geriatr Soc 51 , 1219–1226.

    Артикул Google ученый

  • Lawson DE, Fraser DR, Kodicek E, Morris HR, Williams DH (1971). Идентификация 1,25-дигидроксихолекальциферола, нового почечного гормона, контролирующего метаболизм кальция. Природа 230 , 228–230.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Леманн Б., Генер Т., Кнушке П., Пицш Дж., Мейрер М. (2001).Преобразование 7-дегидрохолестерола в 1-альфа, 25-дигидроксивитамин D3 под действием УФ-В в модели in vitro , эквивалентной коже человека. J Invest Dermatol 117 , 1179–1185.

    Артикул КАС Google ученый

  • Губы П (2010). Мировой статус питания с витамином D. J Steroid Biochem Mol Biol 121 , 297–300.

    Артикул КАС Google ученый

  • Липс П., ван Шур Н.М., Бравенбур Н. (2008).Заболевания, связанные с витамином D. В: Rosen CJ, Compston JE, Lian JB (eds). Букварь по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена , 7-е изд. Опубликовано Американским обществом исследований костей и минералов: Вашингтон, округ Колумбия, США, стр. 329–335.

    Глава Google ученый

  • Лю П.Т., Стенгер С., Ли Х., Венцель Л., Тан Б.Х., Круцик С.Р. и др. . (2006). Толл-подобный рецептор запускает опосредованный витамином D антимикробный ответ человека. Наука 311 , 1770–1773 гг.

    Артикул КАС Google ученый

  • Маевски С., Скопинска М., Марчак М., Шмурло А., Боллаг В., Яблонска С. (1996). Витамин D3 является мощным ингибитором ангиогенеза, индуцированного опухолевыми клетками. J Invest Dermatol Symp Proc 1 , 97–101.

    КАС Google ученый

  • Малабанан А., Вероникис И.Е., Холик М.Ф. (1998).Новое определение недостаточности витамина D. Ланцет 351 , 805–806.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мартино А.Р., Тиммс П.М., Ботамли Г.Х., Ханифа И., Ислам К., Клакстон А.П. и др. . (2011). Высокие дозы витамина D3 во время интенсивной фазы антимикробного лечения туберкулеза легких: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 377 , 242–250.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мейсон Р.С., Франкель Т., Чан Ю.Л., Лисснер Д., Позен С. (1984).Преобразование витамина D гомогенатом саркоидных лимфатических узлов. Ann Intern Med 100 , 59–61.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мейсон Р.С., Позен С. (1979). Актуальность измерений 25-гидроксикальциферола при лечении гипопаратиреоза. Clin Endocrinol (Oxf) 10 , 265–269.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мейсон Р.С., Прайк А.М., Рэнсон М., Томас Х.Е., Позен С. (1988).Клетки меланомы человека: функциональная модуляция кальциотропными гормонами. J Invest Dermatol 90 , 834–840.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мейсон Р.С., Секейра В.Б., Диксон К.М., Гордон-Томсон С., Побре К., Дилли А. и др. . (2010). Фотозащита 1альфа,25-дигидроксивитамином D и аналогами: дальнейшие исследования механизмов и последствий УФ-повреждения. J Steroid Biochem Mol Biol 121 , 164–168.

    Артикул КАС Google ученый

  • Матье С., Ван Эттен Э., Декаллонн Б., Гильетти А., Гисманс С., Буйон Р. и др. . (2004). Витамин D и 1,25-дигидроксивитамин D3 как модуляторы иммунной системы. J Steroid Biochem Mol Biol 89–90 , 449–452.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мацуока Л.И., Иде Л., Вортсман Дж., Маклафлин Дж.А., Холик М.Ф. (1987).Солнцезащитные средства подавляют синтез кожного витамина D3. J Clin Endocrinol Metab 64 , 1165–1168.

    Артикул КАС Google ученый

  • Меламед М.Л., Мичос Э.Д., Пост В., Астор Б. (2008). Уровни 25-гидроксивитамина D и риск смертности среди населения в целом. Arch Intern Med 168 , 1629–1637.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Munns C, Zacharin MR, Rodda CP, Batch JA, Morley R, Cranswick NE и др. .(2006). Профилактика и лечение дефицита витамина D у младенцев и детей в Австралии и Новой Зеландии: консенсусное заявление. Med J Aust 185 , 268–272.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Need AG, Morris HA, Horowitz M, Nordin C (1993). Влияние толщины кожи, возраста, жировых отложений и солнечного света на уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке. Am J Clin Nutr 58 , 882–885.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Need AG, O’Loughlin PD, Horowitz M, Nordin BE (2005).Взаимосвязь между уровнем глюкозы в сыворотке натощак, возрастом, индексом массы тела и уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке у женщин в постменопаузе. Clin Endocrinol (Oxf) 62 , 738–741.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ньютон-Бишоп Дж.А., Бесвик С., Рандерсон-Мур Дж., Чанг Ю.М., Аффлек П., Эллиотт Ф. и др. . (2009). Уровни 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке связаны с толщиной бреслоу при постановке диагноза и выживаемостью при меланоме. J Clin Oncol 27 , 5439–5444.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нордин Б.Е. (1997). Кальций и остеопороз. Питание 13 , 664–686.

    Артикул КАС Google ученый

  • Нордин Б.Е., Моррис Х.А. (2010). Пересчет потребности в кальции у взрослых мужчин. Am J Clin Nutr 93 , 442–445.

    Артикул КАС Google ученый

  • Норман А.В., Франкель Б.Дж., Хельдт А.М., Гродский Г.М. (1980). Дефицит витамина D подавляет секрецию инсулина поджелудочной железой. Наука 209 , 823–825.

    Артикул КАС Google ученый

  • Nowson CA, McGrath J, Ebeling PR, Haikerwal A, Daly RM, Sanders K et al . Витамин D и здоровье взрослых в Австралии и Новой Зеландии: заявление с изложением позиции.(Отправлено).

  • Ooi LL, Zhou H, Kalak R, Zheng Y, Conigrave AD, Seibel MJ и др. . (2010). Дефицит витамина D способствует росту рака молочной железы человека в мышиной модели метастазирования в кости. Рак Res 70 , 1835–1844.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ooms ME, Lips P, Roos JC, van der Vijgh WJ, Popp-Snijders C, Bezemer PD и др. . (1995). Статус витамина D и глобулин, связывающий половые гормоны: детерминанты костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани у пожилых женщин. J Bone Miner Res 10 , 1177–1184.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пеллер С., Стефенсон К.С. (1937). Раздражение кожи и рак в ВМС США. Am J Med Sci 194 , 326–333.

    Артикул Google ученый

  • Пфайфер М., Бегеров Б., Минн Х.В., Абрамс С., Нахтигалл Д., Хансен С. (2000).Влияние краткосрочного приема витамина D и кальция на колебания тела и гиперпаратиреоз у пожилых женщин. J Bone Miner Res 15 , 1113–1118.

    Артикул КАС Google ученый

  • Питтас А.Г., Лау Дж., Ху Ф.Б., Доусон-Хьюз Б. (2007). Роль витамина D и кальция при сахарном диабете 2 типа. Систематический обзор и метаанализ. J Clin Endocrinol Metab 92 , 2017–2029 гг.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Примель М., фон Домарус С., Клатте Т.О., Кесслер С., Шли Дж., Мейер С. и др. . (2010). Дефекты минерализации костей и дефицит витамина D: гистоморфометрический анализ биоптатов костей гребня подвздошной кости и циркулирующий 25-гидроксивитамин D у 675 пациентов. J Bone Miner Res 25 , 305–312.

    Артикул КАС Google ученый

  • Равид А., Рокер Д., Махленкин А., Ротем С., Хохман А., Кесслер-Айсексон Г. и др. .(1999). 1,25-Дигидроксивитамин D3 повышает восприимчивость клеток рака молочной железы к окислительному повреждению, вызванному доксорубицином. Рак Res 59 , 862–867.

    КАС пабмед Google ученый

  • Редди Г.С., Цернг К.Ю. (1989). Кальцитроевая кислота, конечный продукт почечного метаболизма 1,25-дигидроксивитамина D3 посредством пути окисления С-24. Биохимия 28 , 1763–1769.

    Артикул КАС Google ученый

  • Rhodes LE, Webb AR, Fraser HI, Kift R, Durkin MT, Allan D и др. .(2010). Рекомендуемые уровни воздействия летнего солнечного света могут давать достаточные (> или = 20 нг мл (-1)), но не предлагаемые оптимальные (> или = 32 нг мл (-1)) уровни 25 (OH) D на широтах Великобритании. J Invest Dermatol 130 , 1411–1418.

    Артикул КАС Google ученый

  • Sambrook PN, Cameron ID, Chen JS, Cumming RG, Dursavula S, Herrmann M и др. . (2011). Работает ли повышенное воздействие солнечного света как стратегия улучшения статуса витамина D у пожилых людей: кластерное рандомизированное контролируемое исследование. Остеопорос Инт ; электронный паб перед печатью 3 марта 2011 г .; doi: 10.1007/s00198-011-1590-5.

  • Сантоночито С., Капицци Р., Конколино П., Лавьери М.М., Парадизи А., Джентилески С. и др. . (2007). Связь между меланомой кожи, толщиной Бреслоу и полиморфизмом BsmI рецептора витамина D. Br J Дерматол 156 , 277–282.

    Артикул КАС Google ученый

  • Скрэгг Р., Холдуэй И., Джексон Р., Лим Т. (1992).Плазменный 25-гидроксивитамин D3 и его связь с физической активностью и другими факторами риска сердечных заболеваний у населения в целом. Энн Эпидемиол 2 , 697–703.

    Артикул КАС Google ученый

  • Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, Plebani M, Shoenfeld Y, Wang TJ и др. . (2010). Витамин D и здоровье опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунитет и рак: рекомендации для клинической практики. Autoimmun Rev 9 , 709–715.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Спрингбетт П., Бугласс С., Янг А.Р. (2010). Фотозащита и статус витамина D. J Photochem Photobiol B 101 , 160–168.

    Артикул КАС Google ученый

  • Стен Л.С., Ульриксен Дж., Магнус П., Йонер Г. (2001).Использование масла печени трески во время беременности связано с более низким риском развития диабета 1 типа у потомства. Диабетология 43 , 1093–1098.

    Артикул Google ученый

  • Студзински Г.П., Мур С. (1995). Солнечный свет — может ли он предотвратить рак, а также вызвать его? Рак Res 55 , 4014–4022.

    КАС пабмед Google ученый

  • Тан Б.М., Эслик Г.Д., Ноусон С., Смит С., Бенсуссан А. (2007).Использование кальция или кальция в сочетании с добавками витамина D для предотвращения переломов и потери костной массы у людей в возрасте 50 лет и старше: метаанализ. Ланцет 370 , 657–666.

    Артикул КАС Google ученый

  • Туохимаа П., Тенканен Л., Ахонен М., Лумме С., Джелум Э., Холлсман Г. и др. . (2004). Как высокий, так и низкий уровень витамина D в крови связаны с более высоким риском развития рака предстательной железы: продольное гнездовое исследование случай-контроль в странах Северной Европы. Int J Рак 108 , 104–108.

    Артикул КАС Google ученый

  • ван дер Мей И.А., Посонби А.Л., Энгельсен О., Паско Дж.А., МакГрат Дж.Дж., Эйлс Д.В. и др. . (2007). Высокая распространенность недостаточности витамина D среди населения Австралии лишь частично объясняется сезоном и географической широтой. Environ Health Perspect 115 , 1132–1139.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • ван Эттен Э., Матье К. (2005).Иммунорегуляция 1,25-дигидроксивитамином D3: основные понятия. J Steroid Biochem Mol Biol 97 , 93–101.

    Артикул КАС Google ученый

  • фон Херст П.Р., Стоунхаус В., Коуд Дж. (2010). Добавка витамина D снижает резистентность к инсулину у женщин из Южной Азии, живущих в Новой Зеландии, с резистентностью к инсулину и дефицитом витамина D — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Бр Ж Нутр 103 , 4549–4555.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ван Т.Дж., Чжан Ф., Ричардс Дж.Б., Кестенбаум Б., ван Мерс Дж.Б., Берри Д. и др. . (2010). Общие генетические детерминанты недостаточности витамина D: исследование ассоциации всего генома. Ланцет 376 , 180–188.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уэбб А.Р., Энгельсен О. (2006).Расчетные уровни воздействия ультрафиолета для здорового статуса витамина D. Фотохим Фотобиол 82 , 1697–1703.

    Артикул КАС Google ученый

  • Белый JH (2010). Витамин D как индуктор экспрессии антимикробного пептида кателицидина: прошлое, настоящее и будущее. J Steroid Biochem Mol Biol 121 , 234–238.

    Артикул КАС Google ученый

  • Wicherts IS, van Schoor NM, Boeke AJ, Visser M, Deeg DJ, Smit J и др. .(2007). Статус витамина D предсказывает физическую работоспособность и ее снижение у пожилых людей. J Clin Endocrinol Metab 92 , 2058–2065.

    Артикул КАС Google ученый

  • Винзенберг Т., Пауэлл С., Шоу К.А., Джонс Г. (2011). Влияние добавок витамина D на плотность костей у здоровых детей: систематический обзор и метаанализ. Brit Med J 342 , c7254.

    Артикул Google ученый

  • Вортсман Дж., Мацуока Л.И., Чен Т.С., Лу З., Холик М.Ф. (2000).Снижение биодоступности витамина D при ожирении. Am J Clin Nutr 72 , 690–693.

    Артикул КАС Google ученый

  • Польза витамина D — WebMD

    Витамины, такие как C и E, по-прежнему остаются любимцами многих любителей пищевых добавок. Но эти витаминные суперзвезды вынуждены делить свой трон с давно забытым витамином D, которому наконец-то уделяется внимание, которого он, возможно, всегда заслуживал.

    Без сомнения, вы, вероятно, знакомы с ролью витамина D в поддержании здоровья костей, в основном за счет улучшения усвоения кальция. «Если у вас дефицит витамина D, особенно в пожилом возрасте, это может привести к остеопорозу или остеомаляции [размягчению костей]», — говорит Лона Сандон, доктор медицинских наук, доцент кафедры клинического питания Техасского юго-западного университета в Далласе.

    Но в последнее время появляется все больше доказательств связи низкого уровня витамина с повышенным риском развития диабета 1 типа, болей в мышцах и костях и, возможно, более серьезного рака молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, пищевода и лимфатическая система.

    Если вы хотите снизить кровяное давление, витамин D может быть именно тем, что вам прописал врач. Если вы пытаетесь снизить риск развития диабета или снизить вероятность сердечных приступов, ревматоидного артрита или рассеянного склероза, то витамин D должен быть на первом месте в вашем ежедневном рационе.

    D-fense для вашего здоровья

    Поскольку исследования витамина D накапливаются, трудно понять, с чего начать похвалу. «Активированный витамин D — один из самых мощных ингибиторов роста раковых клеток», — говорит Майкл Ф.Холик, доктор медицинских наук, руководитель Лаборатории исследований витамина D, кожи и костей в Медицинской школе Бостонского университета. «Он также стимулирует поджелудочную железу к выработке инсулина. Он регулирует вашу иммунную систему».

    Только взгляните на эти недавние исследования:

    • В Бостонском университете после того, как люди с высоким кровяным давлением подвергались воздействию лучей UVA и UVB в течение трех месяцев, их уровень витамина D увеличился более чем на 100% — и, что более впечатляюще, их высокий уровень нормализовалось артериальное давление. «Мы наблюдали за ними в течение девяти месяцев, и их гипертония по-прежнему находится в стадии ремиссии», — говорит Холик, профессор медицины, физиологии и биофизики Бостонского университета.Одна из теорий о том, как витамин D снижает артериальное давление: он снижает выработку гормона ренина, который, как считается, играет роль в гипертонии.
    • В исследовании, опубликованном в Journal of the American Medical Association в декабре 2003 г., приняли участие более 3000 ветеранов (в возрасте от 50 до 75 лет) в 13 медицинских центрах по делам ветеранов, которые потребляли более 645 МЕ витамина D в день. наряду с более чем 4 граммами в день зерновой клетчатки на 40% снизился риск развития предраковых полипов толстой кишки.
    • В отчете, опубликованном в Journal of the American Geriatrics Society в феврале 2004 года, исследователи из Базельского университета в Швейцарии показали, что пожилые женщины, принимавшие добавку витамина D плюс кальций в течение трех месяцев, снизили риск падения на 49%. по сравнению с потреблением только кальция. Те женщины, которые неоднократно падали в прошлом, по-видимому, получали наибольшую пользу от витамина D. мультивитаминные добавки — не менее 400 международных единиц — на 40% менее склонны к развитию рассеянного склероза по сравнению с теми, кто не принимает безрецептурные добавки.

    Ваш план действий на день «Д»

    Многие исследователи витамина D убеждены, что рекомендации правительства по адекватному потреблению витамина D намного ниже того, что действительно необходимо вашему организму. Эти рекомендации предусматривают прием 200 МЕ в день в возрасте до 50 лет, 400 МЕ в возрасте от 51 до 70 лет и 600 МЕ в возрасте старше 70 лет. против хронических заболеваний нужна оптимальная доза 1000 МЕ витамина D в день.Витамин хорошо усваивается из таких продуктов, как обогащенное молоко и витаминные таблетки, принимаемые отдельно или в сочетании с другими продуктами.

    Так как же получить достаточное количество этого забытого витамина? Большинство продуктов не наполнены до краев витамином D — это далеко не так. Вы можете получить 425 МЕ в порции лосося весом 3 унции и 270 МЕ в 3,5 унции консервированных сардин. Но большинство продуктов содержат гораздо более скромные количества витамина D, от яичных желтков (25 МЕ на яйцо) до сыра чеддер (2,8 МЕ на унцию).

    «Вы получите 200 МЕ витамина D, выпив два стакана обогащенного молока», — говорит Сандон, представитель Американской ассоциации диетологов. Но в возрасте 70 лет даже достижение рекомендуемого правительством уровня в 600 МЕ только за счет диеты может быть проблемой. «Эти люди, вероятно, не пьют шесть стаканов молока в день по разным причинам, в том числе из-за более высокой частоты непереносимости лактозы у пожилых людей», — говорит она WebMD.

    «Нам нужно больше продуктов, обогащающих [с] витамином D», — говорит Сьюзен Салливан, доктор наук, доктор медицинских наук, доцент кафедры пищевой науки и питания человека в Университете штата Мэн.«Мы должны облегчить людям задачу удовлетворения их потребностей в витамине D за счет продуктов питания».

    Часть этого укрепления уже происходит. Помимо молока все больше производителей продуктов питания добавляют витамин D в йогурт, сухие завтраки, маргарин и апельсиновый сок. Чашка обогащенного апельсинового сока, например, содержит 100 МЕ витамина D.

    Here Comes the Sun

    солнце как ваш спаситель витамина D.Регулярное пребывание на солнце может стимулировать кожу человека к выработке витамина D в количествах, которые намного превышают ваши потребности. Без тени сомнения, солнечный свет является крупнейшим источником витамина D для большинства людей.

    Но прежде чем вы возьмете пляжное полотенце и отправитесь на берег моря, имейте в виду, что, особенно в более высоких северных широтах, уровень витамина D может быть проблематичным. Если вы живете выше 40 градусов северной широты — к северу от Филадельфии, например, или Денвера — вы не будете получать много витамина D зимой.

    Исследование, проведенное в Университете штата Мэн, отслеживало уровень витамина D у 23 девочек (в возрасте 10–13 лет, все жители Бангора, штат Мэн). Согласно результатам, представленным Американским обществом исследований костей и минералов в сентябре прошлого года (2003 г.), почти у половины этих девочек уровень витамина D в крови был недостаточным в марте, в то время года, когда уровень витамина D, как правило, самый низкий из-за уменьшения количества солнечного света. экспозиция зимой.

    «Я был удивлен некоторыми нашими выводами, — говорит Салливан WebMD.«Это были здоровые, активные, светлокожие девушки, которые проводили много времени на свежем воздухе. Они придерживались хорошо сбалансированной диеты, и многие из них пили молоко. Это были бы они. Но к марту их уровень был довольно низким. Мы находимся в центральной части штата Мэн, примерно на 44 градусе северной широты, и витамин D не вырабатывается в нашей коже пять месяцев в году — с ноября по март».

    Такой дефицит солнца может сказаться на здоровье человека.«Есть поразительные доказательства того, что чем дальше на север, тем больше заболеваемость некоторыми видами рака, — говорит Салливан. «На севере чаще встречается рак предстательной железы и толстой кишки, чем у тех, кто живет ближе к экватору».

    Корреляция аналогична для рассеянного склероза. Исследования показали, что иммунное расстройство чаще встречается в районах с меньшим количеством часов солнечного света. Например, рассеянный склероз чаще встречается в Канаде и северных штатах США, чем в южных штатах.

    Опасности поклонения солнцу

    Солнце, конечно, не всегда хорошо. Любой дерматолог охотно скажет вам, что слишком много солнца может привести к гораздо большему риску, чем сильный солнечный ожог. Регулярная передозировка на солнце может привести к опасному для жизни раку кожи. С другой стороны, если вы полностью боитесь солнца от восхода до заката, вы можете расплачиваться количеством витамина D, вырабатываемого вашим телом, предупреждает Холик, автор книги The UV Advantage.

    Так сколько же вы смеете подвергать себя воздействию солнца? Холик подсчитал, что если вы будете загорать в купальном костюме достаточно долго, чтобы вызвать легкое покраснение кожи, вы выработаете эквивалент 10 000–25 000 МЕ перорального витамина D.

    «Допустим, вы находитесь на Кейп-Коде или на пляже в Нью-Джерси летом, — рассказывает Холик WebMD. «Всего пять-десять минут на солнце два-три раза в неделю, открывая руки, ноги и руки, более чем достаточно для удовлетворения ваших потребностей в витамине D, и вы вряд ли значительно увеличите риск рак кожи в процессе. Затем, после пяти-десяти минут воздействия, нанесите солнцезащитный крем с SPF 15 или выше на оставшееся время на солнце».

    Хорошая новость заключается в том, что вы не можете получить передозировку витамина D, вырабатываемого вашей кожей.Но что касается витамина D в пище и в таблетках, Сэндон говорит, что верхний предел составляет 2000 МЕ в день. «Витамин D — это жирорастворимый витамин, поэтому он хранится в организме», — говорит она. «Если вы принимаете добавку, которая составляет более 2000 МЕ в день, вы можете получить токсический эффект или эффект передозировки, что может привести к образованию камней в почках или повреждению почек, мышечной слабости или чрезмерному кровотечению».

    %PDF-1.5 % 113 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 113 98 0000000016 00000 н 0000002768 00000 н 0000002870 00000 н 0000003574 00000 н 0000003609 00000 н 0000003748 00000 н 0000003887 00000 н 0000004187 00000 н 0000004545 00000 н 0000005012 00000 н 0000005381 00000 н 0000005493 00000 н 0000005607 00000 н 0000005685 00000 н 0000005748 00000 н 0000005776 00000 н 0000006171 00000 н 0000006660 00000 н 0000006974 00000 н 0000007417 00000 н 0000007851 00000 н 0000009067 00000 н 0000010085 00000 н 0000010968 00000 н 0000011292 00000 н 0000012231 00000 н 0000012344 00000 н 0000013424 00000 н 0000013919 00000 н 0000014447 00000 н 0000015052 00000 н 0000015143 00000 н 0000015576 00000 н 0000016127 00000 н 0000016755 00000 н 0000017165 00000 н 0000017718 00000 н 0000018155 00000 н 0000018790 00000 н 0000019241 00000 н 0000019723 00000 н 0000020138 00000 н 0000020539 00000 н 0000020684 00000 н 0000021912 00000 н 0000023152 00000 н 0000023207 00000 н 0000023290 00000 н 0000023520 00000 н 0000023626 00000 н 0000023772 00000 н 0000023869 00000 н 0000023971 00000 н 0000024026 00000 н 0000024109 00000 н 0000024363 00000 н 0000027773 00000 н 0000030802 00000 н 0000032564 00000 н 0000038079 00000 н 0000041602 00000 н 0000050874 00000 н 0000054284 00000 н 0000054319 00000 н 0000054397 00000 н 0000055589 00000 н 0000055908 00000 н 0000055974 00000 н 0000056091 00000 н 0000056161 00000 н 0000056241 00000 н 0000056798 00000 н 0000057088 00000 н 0000057249 00000 н 0000057276 00000 н 0000057582 00000 н 0000058867 00000 н 0000059198 00000 н 0000059557 00000 н 0000061646 00000 н 0000061989 00000 н 0000062384 00000 н 0000062494 00000 н 0000062591 00000 н 0000062737 00000 н 0000062844 00000 н 0000062990 00000 н 0000063306 00000 н 0000063384 00000 н 0000063509 00000 н 0000063764 00000 н 0000067801 00000 н 0000095125 00000 н 0000095633 00000 н 0000098076 00000 н 0000098182 00000 н 0000098288 00000 н 0000002256 00000 н трейлер ]/предыдущая 311786>> startxref 0 %%EOF 210 0 объект >поток hb«a`4c`g`> Ȁ

    Метаболизм и функция витамина D

    Понимание метаболизма и функции витамина D

    Витамин D представляет собой стероидный гормон, участвующий в абсорбции кальция в кишечнике и регуляции гомеостаза кальция, дифференциации костей и иммунного ответа.Термин «витамин D» относится к нескольким различным формам этого витамина.

    Существует два основных типа витамина D:

    1. Витамин D2 (эргокальциферол) – синтезируется растениями и не вырабатывается человеческим организмом.
    2. Витамин D3 (холекальциферол) – вырабатывается в больших количествах в коже, когда солнечный свет попадает на голую кожу. Он также может поступать из животных источников.

     Видео, созданное Animated Technologies для Abbott Labs

     

    Депозитный тип витамина D, а именно 25-гидроксивитамин D, образуется в печени.Гормон 1,25-дигидроксивитамин D (гормон D) образуется на втором этапе гидроксилирования в почках. Ответственный фермент, почечная 1-альфа-гидроксилаза, подвергается жесткому контролю с помощью гормонов (особенно паратиреоидного гормона), и на его активность влияют концентрации кальция и фосфата в сыворотке крови.

    Формы витамина D

    25 Гидрокси

    25-OH Витамин D играет ключевую роль в поддержании минерального баланса и целостности скелета.Долго связывают только с его ролью в формировании костей; Витамин D на самом деле активен во всем организме человека, влияя на реакцию иммунной системы и клеточную защиту.

    25-гидроксивитамин D (25OHD) является основной циркулирующей формой витамина D и предшественником активной формы (1,25-дигидроксивитамина D). Из-за длительного периода полураспада измерения 25OHD полезны для оценки статуса витамина D. Витамин D существует в двух формах: витамин D3 (холекальциферол) и витамин D2 (эргокальциферол). Большинство современных методов не различают две формы: сообщается только об общих концентрациях 25OHD.

    Референтный диапазон для общего 25OHD (20–100 нг/мл) основан на корреляции 25OHD с физиологическими параметрами, включая концентрацию паратиреоидного гормона и абсорбцию кальция. 4-8 Диапазон не основан на распределении уровней в предположительно здоровой популяции. Референсные диапазоны для 25OHD2– и 25OHD3– недоступны.

    Общий витамин D (25-гидрокси) Диапазоны интерпретации 1

    Эти референтные диапазоны представляют собой значения клинического решения, применимые к мужчинам и женщинам всех возрастов, а не референтные значения, основанные на популяции.

    * Может быть связан с остеомаляцией или рахитом
    ** Может быть связан с повышенным риском остеопороза или вторичного гиперпаратиреоза
    *** Оптимальные уровни в нормальной популяции
    **** 80 нг/мл — самый низкий зарегистрированный уровень, связанный с токсичностью у пациентов без первичного гиперпаратиреоза с нормальной функцией почек.

    1,25 Дигидрокси

    Из всех стероидных гормонов 1,25(OH)2D представляет собой наиболее сложную задачу для биохимика-аналитика в отношении количественного определения.1,25(OH)2D циркулирует в пмольных концентрациях (слишком низких для прямого количественного определения в УФ или МС), обладает высокой липофильностью, а его предшественник, 25(OH)D, циркулирует в нмольных концентрациях. 2

    1,25-дигидроксивитамин D (также известный как кальцитиол) является наиболее активным метаболитом витамина D. Он стимулирует всасывание кальция в кишечнике, а его производство строго регулируется за счет концентрации сывороточного кальция, фосфора и паратиреоидного гормона. Кальцитриол вырабатывается в клетках проксимальных канальцев нефрона в почках под действием 25-гидроксивитамина D3 1-альфа-гидроксилазы, митохондриальной оксигеназы и фермента, катализирующего гидроксилирование 25-гидроксихолекальциферола (кальцифедиола).Активность фермента стимулируется ПТГ. Реакция является важной контрольной точкой в ​​гомеостазе Са2+.

    Кальцитриол повышает уровень кальция в крови ([Ca2+]), способствуя всасыванию кальция из пищи из желудочно-кишечного тракта и увеличивая реабсорбцию кальция в почечных канальцах, тем самым уменьшая потерю кальция с мочой. Кальцитриол также стимулирует высвобождение кальция из костей, воздействуя на определенный тип костных клеток, называемых остеобластами, заставляя их высвобождать RANKL, который, в свою очередь, активирует остеокласты. 4

    Кальцитриол действует совместно с паратгормоном (ПТГ) во всех трех этих ролях. Например, ПТГ также стимулирует остеокласты. Однако основной эффект ПТГ заключается в увеличении скорости выделения почками неорганического фосфата (Pi), противоиона Ca2+. Возникающее в результате снижение содержания фосфатов в сыворотке вызывает растворение Ca5(PO4)3OH из костей, что приводит к увеличению содержания кальция в сыворотке. ПТГ также стимулирует выработку кальцитриола. 3

    Различные исследования показали, что уровень 1,25 является показанием для:

    • Нарушения функции почек:
      • Хроническая почечная недостаточность
      • Гемодиализ после пересадки почки
    • Почечная остеопатия
    • Остеомаляция от различных видов нарушений обмена витамина D
    • Мониторинг терапии активными метаболитами витамина D
    • Идиопатическая гиперкальциурия
    • Гиперкальциемия

    Каталожные номера

    1.http://cclnprod.cc.nih.gov/dlm/testguide.nsf/Index/353F860EA5F1704585256BA700666862?OpenDocument/
    2. Брюс В. Холлис, Брюс и Хорста, Рональд К. (2007). J Steroid Biochem Mol Biol. Март; 103 (3-5): 473–476.
    3. Воет, Дональд; Воет, Джудит Г. (2004). Биохимия. Том первый. Биомолекулы, механизмы действия ферментов и метаболизм, 3-е издание, стр. 663–664. Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья. ISBN 0-471-25090-2.
    4. Брингхерст, Ф. Р.; Демей, Мари Б.; Крейн, Стивен М .; Кроненберг, Генри М. «Костный и минеральный обмен в здоровье и болезнях», глава 233 в Фаучи, Энтони С.; Браунвальд, Э.; Каспер, Д.Л.; Хаузер, С.Л.; Лонго Д.Л.; Джеймсон, JL; Лоскальцо, Дж. (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона, 17-е издание. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-159991-7

    Чао Юань, Джастин Косевик, Сян Хэ, Марта Козак и Сихэ Ван (2011). Чувствительное измерение 1α,25-дигидроксивитамина D в сыворотке с помощью
    жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии после устранения помех с помощью иммуноаффинной экстракции.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.