Содержание

показания и противопоказания, состав и дозировка – АптекаМос

Лекарственные формы

раствор масляный 100мг/мл 50мл
раствор масляный 100мг/мл 20мл
раствор масляный 300мг/мл 10мл
раствор масляный 300мг/мл 50мл
капсулы 100мг

Международное непатентованное название

?

Витамин Е

Состав Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Активное вещество — токоферола ацетат.

Группа

?

Группа токоферола ацетата (витамина Е)

Производители

ФФ Санкт-Петербург(Россия), Эколаб(Россия), Самарамедпром(Россия)

Показания к применению Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Гиповитаминоз, мышечная дистрофия, дегенеративные изменения связочного аппарата (в т.ч. позвоночника), суставов и мышц, посттравматическая и постинфекционная вторичная миопатия, дерматомиозит, состояние реконвалесценции после заболеваний, протекающих с лихорадочным синдромом, дисменорея, угрожающий аборт, климакс, гипофункция половых желез у мужчин, астенический и неврастенический синдром, неврастения при переутомлении, красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, миокардиодистрофия, спазм периферических сосудов, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистая недостаточность, стенокардия, заболевания печени, дерматозы, трофические язвы, псориаз, пожилой возраст, гипотрофия.

Способ применения и дозировка Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Внутрь. При заболеваниях нервно-мышечной системы по 0,05-0,1 г в сутки в течение 1-2 месяцев, повторные курсы назначают через 2-3 месяца. Мужчинам при нарушении сперматогенеза и потенции — по 0,1-0,3 г в сутки (в сочетании с гормональной терапией) в течение 1 месяца. При угрожающем аборте по 0,1-0,15 г в сутки в течение 7-14 дней. При привычном аборте и ухудшении внутриутробного развития плода — по 0,1-0,15 г в сутки в первые 2-3 месяца беременности ежедневно или через день. При заболеваниях периферических сосудов, миокардиодистрофии, атеросклерозе — по 0,1 г в сутки в течение 20-40 дней, через 3-6 месяцев курс лечения можно повторить. При заболеваниях кожи назначают по 0,05-0,1 г в сутки в течение 20-40 дней. В комплексной терапии сердечно-сосудистых, глазных и других заболеваний дают внутрь по 0,05-0,1 г 1-2 раза в сутки курсами по 1-2-3 недели. Грудным детям при склеродермии, гипотрофии и пониженной резистентности капилляров назначают по 0,005-0,01 г в сутки.

Противопоказания Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Гиперчувствительность, кардиосклероз, инфаркт миокарда. Ограничения к применению: Повышенный риск тромбоэмболий.

Фармакологическое действие

Восполняет дефицит витамина E. Обладает антиоксидантной активностью, участвует в процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, повышение проницаемости и ломкости капилляров, нарушение функции семенных канальцев и яичек, плаценты, нормализует репродуктивную функцию; препятствует развитию атеросклероза, дегенеративно-дистрофических изменений в сердечной мышце и скелетной мускулатуре, улучшает питание и сократительную способность миокарда, снижает потребление миокардом кислорода. Стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов — гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы. Улучшает тканевое дыхание, стимулирует синтез белков (коллагена, ферментных, структурных и сократительных белков скелетных и гладких мышц, миокарда), защищает от окисления витамин A. Тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена. Ингибирует синтез холестерина. Из ЖКТ всасывается медленно, максимальный уровень в крови создается через 4 часа. Депонируется в надпочечниках, гипофизе, семенниках, жировой и мышечной ткани, эритроцитах, печени. Подвергается метаболизму и выделяется из организма с желчью и мочой.

Побочное действие Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Аллергические реакции. При внутримышечном инъекциях возможны болезненность, инфильтраты в месте введения.

Передозировка

Проявляется креатинурией, диареей, болями в эпигастрии, снижением работоспособности. Лечение: Симптоматическое.

Взаимодействие Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) раствор масляный 100мг/мл 20мл

Усиливает эффект стероидных и НПВС, сердечных гликозидов, уменьшает токсичность последних, а также витаминов A и D.

Особые указания

Нет данных.

Условия хранения

Препараты Витамина Е хранят в хорошо укупоренной посуде в защищенном от света месте. Ультрафиолетовые лучи разрушают витамин Е.

Витамин E — это… Что такое Витамин E?

Структурная формула токоферола.

Витамин E — группа жирорастворимых биологически активных веществ (токоферолы и токотриенолы), проявляющих антиоксидантные свойства.

Химический состав

В природе существует в виде смеси четырёх структурных изомеров токоферолов и четырёх соответствующих им токотриенолов, отличающихся[1] биологической активностью и исполняемыми в теле функциями.

Физические свойства

Витамин Е — жирорастворимый витамин, он растворяется и остается в жировых тканях тела, тем самым уменьшая потребность в потреблении больших количеств витамина. Признаки дефицита жирорастворимых витаминов проявляются не сразу, поэтому его трудно диагностировать.

Антиоксидантные свойства

Токоферол — главный антиоксидант в пище. Кроме витамина Е, из антиоксидантов наиболее известны витамин С и бета-каротин.

Норма потребления

По современным российским стандартам, ежедневная норма потребления витамина Е составляет 10 мг. Эти цифры относятся к d-α-токоферолу, который является естественным видом и обладает наивысшей активностью.

Минимальная суточная потребность в витамине Е:

  • Грудные дети 3-4 МЕ (обычно полностью получают с молоком матери)
  • Дети дошкольного возраста — 6-7 МЕ
  • Школьники — 7-8 МЕ
  • Мужчины — 10 МЕ
  • Женщины — 8 МЕ
  • Беременные и кормящие женщины — 10-15 МЕ

Эффективность синтетического витамина Е

Есть весомые основания полагать, что некоторые полезные свойства витамина E — например, способность предотвращать дегенерацию нервной ткани — характерны лишь для токотриенолов[1]. Имеется информация о том, что Синтетический витамин E альфа-токоферол вызывает рак простаты[2]. Хотя другие исследования показывают, что рак простаты – заболевание обусловленное исключительно генетической предрасположенностью[3].

Значение

В этом разделе не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 11 мая 2011.
  • Является главным питательным веществом-антиоксидантом
  • Замедляет процесс старения клеток вследствие окисления
  • Улучшает питание клеток
  • Укрепляет стенки кровеносных сосудов
  • Предотвращает образование тромбов и способствует их рассасыванию
  • Укрепляет миокард

Источники витамина

Витамин Е присутствует во многих продуктах, особенно им богаты некоторые жиры и масла (например, подсолнечное[4][5]).

Содержится в растительном и сливочном маслах, зелени, молоке, яйцах, печени, мясе, а также зародышах злаковых[6]. В качестве пищевой добавки обозначается как E306 (смесь токоферолов), E307 (α-токоферол), E308 (γ-токоферол) и E309 (δ-токоферол).

Фармакологические свойства

Участвует в пролиферации клеток, клеточном дыхании и других процессах метаболизма в клетках.

Витамин Е предотвращает образование тромбов и способствует их рассасыванию. Он также улучшает фертильность, уменьшает и предотвращает приливы в климактерический период. Витамин Е также используется в косметологии для сохранения молодости кожи, он способствует заживлению кожи и уменьшает риск образования рубцовой ткани. Кроме того, токоферол помогает при лечении экземы, язв кожи, герпеса и лишая.

Фармакокинетика

При приёме внутрь в качестве лекарственного средства или вместе с пищей в желудочно-кишечном тракте подвергается действию желчных кислот (эмульгаторов любых жирорастворимых витаминов). После всасывания в кровяное русло путём простой диффузии витамин Е в составе хиломикрона с током крови транспортируется в печень, где депонируется, а далее из печени распределяется по остальным тканям и органам. Невсосавшийся токоферол выводится с калом, а продукты его метаболизма (в виде токоферонной кислоты и её водорастворимых глюкуронидов) — с мочой[7].

Гипер- и гиповитаминозные состояния

Гиповитаминоз α-токоферола как основной антиоксидантной системы организма приводит к нарушению метаболизма витамина А (токоферол — стабилизатор непредельной боковой цепи ретинола), а также к нарушениям в мембранах клеток, так как витамин Е — стерический стабилизатор фосфолипидного слоя биологических мембран. А это в свою очередь ведёт к нарушению транспорта кислорода, бесплодию и т. д.(вследствие деградации мембран эритроцитов и семенников соответственно).

Следует также заметить, что гипо- и гипервитаминозные состояния у человека при сохранении нормальных функций организма не встречаются. Их можно наблюдать при разного рода заболеваниях — таких, как цирроз печени, печёночная липодистрофия и др.[8]

Нехватка витамина E может служить одной из причин вялости и малокровия.

Примечания

  Витамины (АТХ: A11)
Жирорастворимые витамины Ретинол (A1) · Дегидроретинол (A2) · Ламистерол (D1) · Эргокальциферол (D2) · Холекальциферол (D3) · Дигидротахистерол (D4) · 7-дегидротахистерол (D5) · α-, β-, γ-токоферолы (E) · Филлохинон (K1) · Менатетренон (K2) · Менадион (K3) · Менадиол (K4) · Триглицериды жирных кислот Омега-3 и Омега-6 (F)
Водорастворимые витамины Тиамин (B1) · Рибофлавин (B2) · Никотиновая кислота, Никотинамид (PP) · Холин (Β4) · Пантотеновая кислота · Пиридоксин (B6) · Биотин (B7, H) · Инозитол (B8) · Фолиевая кислота (B9, Bc, M) · Пара-аминобензойная кислота (B10, H1, ПАБК) · Левокарнитин (B11, BT, O) · Цианокобаламин (B12) · Оротовая кислота (B13) · Пангамовая кислота (B15) · Аскорбиновая кислота (C) · Тиоктовая кислота (N) · Биофлавоноиды (P) · S-метилметионин (U)
Витаминоподобные вещества Бенфотиамин · Аденин · Флавин (J) · Антраниловая кислота (L1) · Декспантенол
Антивитамины Дикумарол · Варфарин · Пиритиамин · Изониазид · Циклосерин · Мепакрин (акрихин) · Тиаминаза · Аскорбатоксидаза ·
В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Витамин Е MRM Complete E — «Лучший витамин Е с правильным составом (не синтетический) »

Польза и нужность витамина Е для нашего организма огромна, витамин Е является одним из самых важных женских витаминов, а для мужчин он играет свою особенную роль, посмотрите только состав таких препаратов, как например Сператон, Спермон — там один из основных компонентов является витамин Е.

Но, как говорится «век живи — век учись», о пользе то я знала и принимала витамин Е, но как же я ошибалась….

Если мы возьмём и посмотрим состав витаминов Е то, что мы увидим? В 95% случаев там будет написано: dl-Alfa-Tocopherol в таком то количестве. И все…. А теперь давайте смотреть на состав, того самого, правильного витамина Е (википедия) :

Витами́н E — группа природных соединений производных токола. Важнейшими соединениями являются токоферолы и токотриенолы.

✅ Группа!!! Т е в правильный витамин Е должны входить восемь компонентов, а не один!!! альфа, бетта, дельта, гамма токоферолы и альфа, бетта, дельта, гамма токотриенолы!

Что мы имеем? Принимая синтетический витамин Е только с одним компонентом — искусственный аналог альфа токоферола мы только вредим своему организму, так как он ищет остальные, и тянет из нас…

На сайте айхерб при оформлении вводите код ZTT059 чтобы экономить

Кроме полных 8 компонентов витамина Е в состав входит витамин С, коэнзим Q10 и альфа липолиевая кислота.

Да, конкретно этот витамин Е кажется, дороже остальных, но сравнивать их реально нельзя….

Капсулы большие, но глотать их очень легко!

Очень рекомендую этот витамин Е для приема внутрь. А вот натирать себя можно и более простыми «витаминами Е»

Рекомендую к прочтению:

***Густая кровь? С этим может столкнутся каждый — Метод решения (анализы до и после)

***Эта штука нужна каждому !!!! — А ты это имеешь?!

***Правильная Форма фолиевой кислоты — Вот тут

***Женское Здоровье и красота — Масло примулы вечерней

Раствор витамина Е для взрослых Веторон 20мл фл-кап. с бесплатной доставкой на дом из «ВкусВилл»

В состав Веторон входят вещества с доказанным иммуностимулирующим действием: бета-каротин, витамины-антиоксиданты С и Е.

429 руб / шт 429 429

от партнера «Планета здоровья»

Выбрать
любимым Выбран
любимым

Описание

В состав Веторон входят вещества с доказанным иммуностимулирующим действием: бета-каротин, витамины-антиоксиданты С и Е.

Показания к применению

Рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище — источника бета-каротина, дополнительного источника витаминов Е и С

Бренд

Веторон

Производитель

ВТФ

МНН/Действующее вещество

бета-каротин+аскорбиновая кислота+токоферола ацетат

Количество в упаковке, шт

1

Состав

Активные вещества:Токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, бета-каротин. Содержание активных компонентов в 1 мл раствора: Бета-каротина (провитамина А) 20 мг; Витамина Е 40 мг; Витамина С 40 мг. Вспомогательные вещества:Вода очищенная, полиэтиленгликоль

Способ приготовления и применения

Детям с 14 лет в летний и зимний периоды по 0,25 мл (5–6 капель) 1 раз в день во время еды; взрослым в летний период по 0,25 мл (5–6 капель), в зимний период по 0,45 мл (10–11 капель) 1 раз в день во время еды, предварительно растворив в кипяченой воде или ином напитке. Продолжительность приёма — 2 месяца.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость компонентов, беременность и кормление грудью. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом. Не является лекарственным средством.

Условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не хранить в холодильнике. Открытый флакон хранить не более 3х месяцев.

Срок годности

720

Данный товар может поставляться сразу несколькими производителями. По этой причине информация отличаться. Соответствующие конкретному товару данные всегда представлены на этикетке. Внешний вид продукта в магазине также может отличаться от изображения на фото.

Витамин Е 400 мг №30 капс.

Витамин Е

Торговое название

Витамин Е

Международное непатентованное название
Токоферол

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг и 400 мг

Состав  Одна капсула содержит активное вещество —  альфа-токоферилацетат  200 мг и 400 мг вспомогательное вещество — масло подсолнечное,

состав оболочки: глицерин, натрия бензоат Е-211, вода очищенная, желатин.

Описание

Капсулы мягкие желатиновые овальной формы со швом светло-желтого цвета.

Содержимое капсул – маслянистая жидкость светло-желтого цвета. Не допускается наличие прогорклого запаха

Фармакотерапевтическая группа

Витамины. Витамин Е.

Код АТС А11НА03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Из ЖКТ всасывается примерно 50 % введенной дозы, максимальный уровень в крови создается через 4 часа. Для абсорбции необходимо наличие желчных кислот, жиров, нормальной функции поджелудочной железы. В процессе всасывания образует комплекс с липопротеидами, являющимися внутриклеточными переносчиками витамина Е. Поступает, главным образом,01

в лимфу, затем – в общий кровоток, где связывается в основном с альфа1 и бета-липо-протеидами, частично с сывороточным альбумином. При нарушении обмена белков транспорт затрудняется. Депонируется во всех органах и тканях, особенно в жировой ткани. Подвергается метаболизму в печени до производных, имеющих хиноновую структуру (некоторые из них обладают витаминной активностью). Выводится с желчью (свыше 90 %) и мочой (около 6 %) в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Проникает через плаценту в недостаточных количествах: в кровь плода проникает 20 – 30 % от концентрации в крови матери. Проникает в грудное молоко.

Фармакодинамика

Витамин Е является антиоксидантным средством, участвует в процессах пролиферации клеток, тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров.

Препарат препятствует развитию атеросклероза, дегенеративно-дистрофических изменений в сердечной мышце и скелетной мускулатуре, улучшает питание и сократительную способность миокарда, снижает потребление миокардом кислорода. Тормозит свободнорадикальные реакции, предупреждает образование пероксидов, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны. Стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов — гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.

Участвует в метаболизме нуклеиновых кислот и простагландинов, в клеточном дыхательном цикле, в синтезе арахидоновой кислоты.

Улучшает тканевое дыхание, стимулирует синтез белков (коллагена, ферментных, структурных и сократительных белков скелетных и гладких мышц, миокарда), защищает от окисления витамин А, ингибирует синтез холестерина, способствует нормализации уровня липидов в плазме крови. Тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена (компонент микросомальной системы переноса электронов).

Активирует фагоцитоз и используется для поддержания нормальной резистентности эритроцитов. В больших дозах предотвращает агрегацию тромбоцитов. Оказывает выраженное положительное воздействие на репродуктивную систему человека.

Показания к применению

— профилактика и лечение гиповитаминоза Е

— нарушения менструального цикла, дегенеративные и пролиферативные

изменения суставов и связочного аппарата позвоночника, мышечная

дистрофия

— амиотрофический боковой склероз (в комплексной терапии с гормонами)

— состояния реконвалесценции после перенесенных заболеваний

— неполноценное и несбалансированное питание

— повышенные физические нагрузки

Способ применения и дозы

Капсулы 200 мг: взрослым и детям с 12 лет по 1 – 2 капсулы в сутки.

Капсулы 400 мг: взрослым по 1 капсуле в сутки.

Длительность лечения определяется врачом.

Побочные действия

Часто

— гастралгия, тошнота, запор, диарея

— головная боль, утомляемость, слабость

Возможны

— аллергические реакции

Редко

— креатинурия, повышение активности креатинкиназы, повышение уровня холестерина в сыворотке крови, тромбофлебиты, тромбоэмболия легких, тромбоз

  Противопоказания

—      гиперчувствительность к компонентам препарата

—      острый инфаркт миокарда, кардиосклероз

—      детский возраст до 12 лет.

Лекарственные взаимодействия

Повышает эффект противосудорожных средств у больных эпилепсией, у которых обнаружено повышенное содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов.

Усиливает эффект стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, антиоксидантов. Увеличивает эффективность и уменьшает токсичность сердечных гликозидов, а также витаминов А и D. Назначение витамина Е в высоких дозах может вызвать дефицит витамина А в организме.

Одновременное применение витамина Е в дозе более 400 мг/сут с антикоагулянтами (производными кумарина и индандиона) повышает риск развития гипопротромбинемии и кровотечений.

Колестирамин, колестипол, минеральные масла снижают всасывание альфа-токоферилацетата.

Высокие дозы железа усиливают окислительные процессы в организме, что повышает потребность в витамине Е.

При одновременном применении альфа-токоферилацетата с циклоспорином повышается абсорбция последнего.

Особые указания

Необходимо строго соблюдать режим дозирования.

Не рекомендуется назначать в течение длительного времени совместно с другими поливитаминными препаратами, т.к. возможно наступление передозировки жирорастворимого витамина Е.

Диета с повышенным содержанием селена и серосодержащих аминокислот снижает потребность в витамине Е.

При врожденном буллезном эпидермолизе в местах, пораженных аллопецией, могут начать расти белые волосы.

При длительном применении препарата и/или необходимости назначения повторных курсов терапии рекомендуется периодически контролировать показатели свертывания крови, а также уровень холестерина в крови.

Беременность и лактация

Витамин Е применяют при беременности и в период грудного вскармливания только по назначению врача.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: при приеме в течение длительного периода в дозах 400 — 800 мг/сут — нечеткость зрительного восприятия, головокружение, головная боль, тошнота, необычайная усталость, диарея, гастралгия, астения; при приеме более 800 мг/сут в течение длительного периода — увеличение риска развития кровотечений у больных с гиповитаминозом К, нарушение метаболизма тиреоидных гормонов, расстройства сексуальной функции, тромбофлебит, тромбоэмболия, некротический колит, сепсис, гепатомегалия, гипербилирубинемия, почечная недостаточность, кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза, геморрагический инсульт, асцит, гемолиз.

Лечение: отмена препарата; назначают глюкокортикоиды, ускоряющие метаболизм витамина Е в печени; назначают Викасол для уменьшения опасности геморрагий.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках укладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15 °С до                         25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Производитель

УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь,

220075, г. Минск, а/я 112, ул. Инженерная, д. 26

Тел./факс (+ 37517) 344-18-66

Владелец регистрационного удостоверения

УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь

Продукты для здоровья содержащие компонент Витамин Е ☛ Доставка по всей России ★★★ Тенториум

Витамин E или токоферол — «мастер на все руки», хотя его молекула состоит всего из трёх элементов: водорода, кислорода и углерода. Его можно принимать внутрь или применять содержащие витамин Е косметические средства наружно в виде кремов, очищающих пенок, масок для лица. Токоферол хорошо усваивается сам, способствуя при этом усвоению витаминов А и D. Он принимается как для профилактики, так и для лечения, как отдельный препарат или в комплексе с другими. Токоферол — это жирорастворимый витамин, антиоксидант, который защищает клетки от пагубного воздействия свободных радикалов, вырабатываемых токсинами и кислыми жирами. Он участвует в доставке кислорода к органам и тканям организма, повышает устойчивость эритроцитов к распаду. Витамин E обеспечивает функционирование и защиту сердечной мышцы, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров, эффективен при лечении диабета, астмы. Защищает гормоны, производимые эндокринной железой, от чрезмерного окисления. При тромбозе и тромбофлебите его назначают для очистки вен, артерий, капилляров от кровяных сгустков и против образования тромбов в кровеносных сосудах. Он уменьшает вредные последствия от повышенного содержания холестерина, предотвращая накопление бляшек на стенках артерий. Витамин Е принимает активное участие в формировании сетчатки, снижает риск развития катаракты. Токоферол в переводе с греческого означает «приносит потомство», он обеспечивает работу половых желёз, улучшает репродуктивную функцию, защищает половые железы и стенки кровеносных сосудов от экзогенных токсинов. Препятствуя свёртыванию крови, снижает риск возникновения инфарктов и инсультов. Оказывает антитоксическое действие при применении различных лекарственных препаратов и даже химиотерапевтических средств. Принимая витамин Е внутрь можно предотвратить появление солнечных ожогов, поскольку он подавляет образование меланина. Витамин E показан при заболеваниях связочного аппарата и мышц, больших физических нагрузках. Токоферол стимулирует деятельность мышц, способствует накоплению на них гликогена, нормализует обменные процессы, делает мышцы большими и объёмными. Витамин Е в сочетание с аскорбиновой кислотой уменьшает состояние алкогольной интоксикации. Врачи назначают его при заболеваниях кожи, он также эффективен при незначительных ожогах, при заживлении хирургических рубцов и микроскопических трещинок на сухой коже. Потребность в витамине Е возрастает под влиянием ряда факторов, таких как нервное перенапряжение, стрессовые ситуации, неблагоприятная экологическая обстановка, курение, высокие физические нагрузки. Токоферол рекомендуют в пожилом возрасте, при климактерических нарушениях, переутомлении. Гиповитаминоз Е может спровоцировать обострение или развитие различных заболеваний: мышечной слабости и мышечной гипотонии, снижение репродуктивной способности у мужчин, склонность к выкидышам у женщин, развитие атеросклероза. Дефицитом витамина Е являются старческие пятна на руках, стеатоз печени, дегенеративные изменения суставов и позвоночника.  Витамин E — можно принимать внутрь и применять наружно в виде кремов Витамин Е активно добавляется в косметические продукты, особенно предназначенные для сухой и чувствительной кожи, склонной к увяданию. За счёт токоферола клетки эпителия активно обогащаются кислородом, вдобавок токоферол ещё и защищает кремы от окисления, сохраняя их химический состав. Являясь природным антиоксидантом, витамин Е нейтрализует разрушительное воздействие свободных радикалов на коллаген — фибриллярный белок, обеспечивающий прочность и эластичность кожи. Способствует защите фосфолипидов, отвечающих за поддержание структуры клеток и регенерацию повреждённых тканей кожи. Токоферол восстанавливает барьерные свойства кожного покрова, эффективно используется в качестве эффективного увлажняющего компонента.

Содержится в продуктах

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Химический состав витамина Е, биологическая активность и действие на кожу

  • Baumann, L.S. и Spencer, J., 1999. Влияние местного витамина Е на косметический вид рубцов. Дерматологическая хирургия 25, 311–315.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Бернебург М., Гретер-Бек С., Кюртен В., Ружичка Т., Бривиба К., Сиес Х. и Крутманн Дж., 1999. Синглетный кислород опосредует УФА-индуцированное генерация связанной с фотостарением митохондриальной общей делеции Journal of Biological Chemistry 274, 15345–15349.

    КАС Google ученый

  • Бут, С.Л., Голли, И., Сачек, Дж.М., Рубенофф, Р., Даллал, Г.Э., Хамада, К. и Блумберг, Дж.Б., 2004. Влияние добавок витамина Е на статус витамина К у взрослых с нормальным статус коагуляции. Американский журнал клинического питания 80, 143–148.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Боури, В.В., Ингольд, К.У. и Стокер, Р., 1992. Витамин Е в липопротеинах низкой плотности человека. Когда и как этот антиоксидант становится прооксидантом. Биохимический журнал 288, 341–344.

    КАС Google ученый

  • Brigelius-Flohe, R. and Traber, M.G., 1999. Витамин Е: функция и метаболизм. Журнал Фасеб 13, 1145–1155.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Бродкин Р. Х. и Блейберг Дж., 1965.Чувствительность к наружно применяемому витамину Е. Архив дерматологии 92, 76–77.

    Перекрёстная ссылка КАС Google ученый

  • Бертон, Г.В. и Ингольд К.У., 1981. Самоокисление биологических молекул. 1. Антиоксидантная активность витамина Е и родственных фенольных антиоксидантов с разрывом цепи in vitro . Журнал Американского химического общества 103, 6472–6477.

    Перекрёстная ссылка КАС Google ученый

  • Фладер Д., Brandsch, C., Hirche, F. и Eder, K., 2003. Влияние мегадоз пищевого витамина E на антиоксидантный статус крыс, получавших сало или лососевый жир. Международный журнал исследований витаминов и питания 73, 275–283.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Ingold, K.U., Bowry, V.W., Stocker, R. and Walling, C., 1993. Автоокисление липидов и антиоксидантное окисление альфатокоферолом и убихинолом в гомогенном растворе и в водных дисперсиях липидов: непризнанные последствия размера липидных частиц как на примере окисления липопротеинов низкой плотности человека.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 90, стр. 45–49.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Цзян К., Кристен С., Шигенага М.К. и Ames, B.N., 2001. γ-Токоферол, основная форма витамина Е в рационе питания США, заслуживает большего внимания. Американский журнал клинического питания 74, 714–722.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Контуш А., Finckh, B., Karten, B., Kohlschutter, A. и Beisiegel, U., 1996. Антиоксидантная и прооксидантная активность альфа-токоферола в плазме человека и липопротеинов низкой плотности. Журнал исследований липидов 37, 1436–1448.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Kuriyama, K., Shimizu, T., Horiguchi, T., Watabe, M. and Abe, Y., 2002. Мазь с витамином Е в высоких дозах подавляет контактный дерматит у крыс путем стабилизации кератиноцитов.Исследования воспаления 51, 483–489.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Ладеманн, Дж. (редактор), 2010. Физиология фармакологии кожи 23, 1–335.

    Google ученый

  • Лонге Дж. (редактор), 2004 г. Энциклопедия альтернативной медицины Гейла, второе издание. Издательство Gale Group Publishing, Детройт, Мичиган, США.

    Google ученый

  • Малафа, М.П., Фокум Ф.Д., Мовлави А., Абусиев М. и Кинг М., 2002а. Витамин Е подавляет рост меланомы у мышей. Хирургия 131, 85–91.

    ПабМед перекрестная ссылка Google ученый

  • Малафа М.П., ​​Фокум Ф.Д., Смит Л. и Луис А., 2002b. Ингибирование ангиогенеза и стимулирование покоя меланомы сукцинатом витамина Е. Анналы хирургической онкологии 9, 1023–1032.

    ПабМед перекрестная ссылка Google ученый

  • Мансано, Д., Aguirre, A., Gardeazabal, J., Eizaguirre, X. и Diaz Perez, J.L., 1994. Аллергический контактный дерматит от токоферилацетата (витамин E) и пальмитата ретинола (витамин A) в увлажняющем креме. Контактный дерматит 31, 324.

    PubMed перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Мигер, Э.А., Барри, О.П., Лоусон, Дж.А., Рокач, Дж. и Фицджеральд, Г.А., 2001. Влияние витамина Е на перекисное окисление липидов у здоровых людей. Журнал Американской медицинской ассоциации 285, 1178–1182.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Мукаи, К., Ито, С. и Моримото, Х., 1992. Кинетическое исследование реакции регенерации витамина Е с биологическими гидрохинонами (восстановленные формы убихинона, витамина К и токоферолхинона) в остановленном потоке. Журнал биологической химии 267, 22277–22281.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Нойзил, Дж., Томасетти М., Чжао Ю., Донг Л.Ф., Биррингер М., Ван X.Ф., Лоу П., Ву К., Сальваторе Б.А. и Ральф, С.Дж., 2007. Аналоги витамина Е, новая группа митоканов в качестве противораковых агентов: важность бесшумности окислительно-восстановительного потенциала. Молекулярная фармакология 71, 1185–1199.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Пакер, Л., Вебер, С.У. и Rimbach, G., 2001. Молекулярные аспекты антиоксидантного действия альфа-токотриенола и передачи сигналов клетками.Журнал питания 131, 369S-373S.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Перрено, Д., Хомбергер, Х.П., Одерсет, П.К., Эмменеггер, Р., Френк, Э., Саур, Дж.Х. и Hauser, C., 1994. Эпидемическая вспышка папулезного и фолликулярного контактного дерматита с токофериллинолеатом в косметике. Дерматология (Базель) 189, 225–233.

    Перекрёстная ссылка КАС Google ученый

  • Портер, Н.А., Колдуэлл, С.Е. и Миллс, К.А., 1995. Механизмы свободнорадикального окисления ненасыщенных липидов. Липиды 30, 277–290.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Сандер, К.С., Чанг, Х., Зальцманн, С. и Мюллер, К.С., Эканаяке-Мудиянселаге, С., Эльснер, П. и Тиле, Дж.Дж., 2002. Фотостарение связано с окислением белков в коже человека в естественных условиях . Журнал исследовательской дерматологии 118, 618–625.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Shi, H., Noguchi, N. и Niki, E., 1999. Сравнительное исследование динамики антиоксидантного действия α-токоферилгидрохинона, убихинола и α-токоферола в отношении перекисного окисления липидов. Свободнорадикальная биология и медицина 27, 334–346.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Тиле Дж.Дж., Вебер С.U. и Packer, L., 1999. Секреция сальных желез является основным физиологическим путем доставки витамина Е в кожу. Журнал исследовательской дерматологии 113, 1006–1010.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Тиле, Дж. Дж., Шретер, К., Хси, С. Н., Подда, М. и Пакер, Л., 2001. Антиоксидантная сеть рогового слоя . Актуальные проблемы дерматологии 29, 26–42.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Вайнберг Р.Б., ВандерВеркен, Б.С., Андерсон, Р.А., Стегнер, Дж.Е. и Томас, М.Дж., 2001. Прооксидантный эффект витамина Е у курильщиков сигарет, потребляющих диету с высоким содержанием полиненасыщенных жиров. Артериосклероз. Тромбоз и сосудистая биология 21, 1029–1033.

    Перекрёстная ссылка КАС Google ученый

  • Вийтманс, М., Пратт, Д.А., Валгимигли, Л. и Ди Лабио, Г.А., 2003. 6-Амино-3-пиридинолы: к антиоксидантам, разрушающим цепь, с регулируемой диффузией.Angewandte Chemie International Edition на английском языке 42, 4370–4373.

    Перекрёстная ссылка КАС Google ученый

  • Yoshida, Y., Niki, E. и Noguchi, N., 2003. Сравнительное исследование действия токоферолов и токотриенолов в качестве антиоксидантов: химические и физические эффекты. Химия и физика липидов 123, 63–75.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Жирорастворимый витамин-антиоксидант, Институт диетотерапии

    Курс по правильному питанию: изучение ваших A, B, C

    Добро пожаловать в десятую часть нашей серии статей о витаминах.

    В последнем блоге серии мы говорили о витамине D.

    Мы выделили:

    • Формы витамина D и их активация
    • Как он регулирует метаболизм кальция и поддерживает здоровье костей
    • Его роль в иммунной функции
    • Как дефицит может повлиять на наше здоровье
    • Рекомендуемое потребление и оптимальные уровни
    • Воздействие солнечного света и источники пищи, а также индивидуальный рецепт салата

    Далее мы переходим к другому жирорастворимому витамину: витамину Е.

    Витамин Е: набор родственных соединений

    Витамин Е представляет собой не одну изолированную химическую структуру, а набор сходных соединений, называемых токоферолами и токотриенолами. В каждой из этих подгрупп есть 4 изомера — альфа, бета, гамма и дельта — что составляет 8 конкретных молекул, которые подпадают под категорию витамина Е.

    На следующем изображении изображен токотриенол. Обратите внимание на двойные связи красного цвета. Если в правой части структуры отсутствуют двойные связи (т.е. уберите красные линии), эта структура представляет собой токоферол. Наиболее известным и хорошо изученным вариантом витамина Е является альфа-токоферол, в котором все группы R являются метильными (-Ch4) группами. В бета-, гамма- и дельта-версиях токоферолов или токотриенолов эти группы представляют собой либо метильные группы, либо атомы водорода, что делает их структурно очень похожими.

    Гидроксильная (-ОН) структура ароматического кольца слева от этой молекулы, называемая хроманолом, делает эту сторону молекулы растворимой в воде, а боковая цепь справа растворима в жире.Следовательно, эта амфипатическая характеристика делает молекулу уникально подходящей для взаимодействия с клеточными мембранами, поскольку внешний слой клетки состоит из фосфолипидов с аналогичными свойствами.

    Как вы можете видеть, в витамине Е происходит много структурных изменений, которые могут привести к большому количеству естественных вариаций в молекулярных формах. Хотя они интересны мне как человеку, увлекающемуся органической химией (и, надеюсь, вам тоже), их знание не имеет решающего значения для оценки питательной функции витамина Е.Однако существует одна структурная концепция, которая важна при определении биологической активности природного и синтетического витамина Е.

    Натуральный и синтетический витамин Е

    Токоферолы содержат 3 хиральных атома углерода, что означает, что углерод присоединен к 4 различным заместителям. Эти заместители, ранжированные в соответствии с приоритетом, могут быть по-разному ориентированы в пространстве, подобно тому, как ваши пальцы прикреплены к правой или левой руке. Если заместители вращаются вправо в соответствии с их приоритетом, молекула обозначается буквой «d» для правовращающего.Если заместители вращаются влево, это обозначается буквой «l» для левовращающего.

    В природе заместители хиральных атомов углерода альфа-токоферола всегда вращаются вправо, образуя d-альфа-токоферол. Синтетический альфа-токоферол содержит смеси d- и l-изомеров в равных пропорциях и называется dl-альфа-токоферолом. D-альфа-токоферол является наиболее биологически активной формой, поэтому вам потребуется вдвое больше синтетического витамина Е, чтобы достичь такой же активности, как у природного витамина Е.

    Альфа-токоферол является основной формой, связанной с пользой для здоровья человека, и его часто используют как синоним витамина Е. Токотриенолы обладают разным уровнем биологической активности, однако они не так широко изучены, скорее всего, из-за их более низкой биодоступности.

    Витамин Е является антиоксидантом

    Этот витамин нейтрализует свободные радикалы напрямую, отдавая электрон. Некоторыми известными получателями щедрого пожертвования витамина Е являются сами другие антиоксиданты, особенно витамин С, глутатион и коэнзим Q10.Эти молекулы поддерживают друг друга — когда одна окисляется, другие налетают, чтобы пожертвовать электрон, чтобы восстановить их до их восстановленного состояния, чтобы они могли продолжать борьбу с окислительным повреждением.

    Витамин Е защищает фосфолипиды клеточных мембран благодаря своей растворимости в жирах, хотя это не единственные вещества на основе липидов, которые защищает витамин Е. Липопротеины, такие как частицы ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, представляют собой специальные транспортные средства, состоящие из белков и молекул липидов, задачей которых является транспортировка жира и холестерина по всему телу через водную среду крови.Витамин Е защищает эти частицы от окисления, что делает их липкими и склонными к слипанию.

    Вне организма витамин Е также защищает жиры в нашей пище, что особенно полезно для полиненасыщенных жиров, таких как омега-3, двойные связи которых особенно уязвимы для окисления. Не говоря уже о его первоначальной роли защиты растений.

    Витамин Е и состояние здоровья

    Исследования относительно поддержки здоровья организма витамином Е в основном сосредоточены на следующих состояниях:

    • Сердечно-сосудистые заболевания
    • Рак
    • Заболевания глаз, такие как возрастная дегенерация желтого пятна
    • Когнитивное снижение

    Стоит отметить, что многие исследования, связанные с этими состояниями, показывают неоднозначные результаты эффективности витамина Е и даже доказательства некоторого вреда, связанного с добавками витамина Е в некоторых случаях.Есть много переменных, которые учитываются в исследованиях такого рода, в частности, использование изолированного альфа-токоферола по сравнению с полной смесью форм витамина Е.

    Кроме того, витамин Е поддерживает здоровую иммунную систему не только благодаря своей способности уменьшать окислительный стресс, но и потому, что он может играть роль в передаче сигналов клетками, улучшая функцию иммунных клеток и регулируя экспрессию генов.

    Дефицит витамина Е

    Согласно недавнему Национальному исследованию здоровья и питания (NHANES), потребление витамина Е является низким для большей части населения – целых 84% из нас! В типичной американской диете не хватает орехов, семян и зеленых листовых овощей, которые, как вы скоро увидите, являются основными источниками этого питательного вещества.

    Хотя среднее потребление общеизвестно низкое, явные симптомы дефицита встречаются редко. К ним относятся:

    • Невропатия и поражение нервов
    • Дегенеративные заболевания нервной системы
    • Потеря зрения
    • Нарушение иммунной системы

    Люди с врожденными заболеваниями, которые ухудшают всасывание жира в пищеварительном тракте, подвергаются наибольшему риску симптомов дефицита витамина Е. Те, у кого проблемы с желчным пузырем или печенью, также могут испытывать трудности с усвоением достаточного количества витамина Е из рациона.Водорастворимые формы, такие как сукцинат токоферола полиэтиленгликоля, доступны для тех, у кого серьезные проблемы с всасыванием жира.

    Рекомендуемое потребление

    Рекомендуемая диетическая доза (RDA) для витамина Е составляет 15 мг/день для взрослых , хотя некоторые предполагают, что более высокое потребление было бы полезно для пожилых людей. Часто вы найдете витамин Е, указанный как эквиваленты альфа-токоферола (ATE) на этикетках пищевых продуктов, если они указаны.

    Недавно FDA изменило требования к маркировке витамина Е с международных единиц (МЕ) на миллиграммы.Вот как конвертировать МЕ в мг.

    • Натуральный витамин Е: 1 МЕ = 0,67 мг АТЭ или 1 мг АТЭ = 1,49 МЕ
    • Синтетический витамин Е: 1 МЕ = 0,45 мг АТЭ или 1 мг АТЭ = 2,22 МЕ

    Верхний допустимый предел (UL) установлен на уровне 1000 мг/день на основании рисков токсичности, включая чрезмерное кровотечение или неспособность должным образом образовывать сгустки. Побочные эффекты связаны с дополнительными дозами, а не с витамином Е в пище.

    Интересно, что форма витамина Е, которая наиболее распространена в диетах американцев, — это гамма-токоферол, а не альфа-токоферол, который используется для количественной оценки потребления витамина Е.Давайте подробнее рассмотрим пищевые источники витамина Е.

    Пищевые источники витамина Е

    Растения — единственные виды, способные синтезировать витамин Е, поэтому преобладающими пищевыми источниками этого питательного вещества являются растения. Продукты животного происхождения с витамином Е являются результатом того, что животные поедают растения или едят других животных, которые потребляют растения.

    Растительные источники витамина Е включают:
    • Семена подсолнечника
    • Миндаль
    • Фундук
    • Арахис/арахисовое масло
    • Темно-листовая зелень – шпинат, капуста, зелень репы, зелень горчицы, мангольд
    • Авокадо
    • Оливки/оливковое масло
    • Перец чили
    • Брокколи
    • Спаржа
    • Киви
    • Манго
    • Помидор

    Гамма-токоферол содержится в большом количестве в семенах растений, включая семена кукурузы, сои и кунжута, а также в маслах или других продуктах, изготовленных из них.Грецкие орехи, пекан и арахис также являются богатыми источниками гамма-токоферола.

    Источники витамина Е животного происхождения включают:
    • Креветка
    • Морское ушко (улитки)
    • Мясо гуся
    • атлантический лосось
    • Радужная форель
    • Яичный желток

    Дополнение

    Дополнительные формы витамина Е чаще всего представляют собой только альфа-токоферол в натуральной или синтетической форме, хотя некоторые из них содержат смешанные токоферолы и токотриенолы.Большинство дополнительных форм обеспечивают дозы, превышающие RDA.

    Часто витамин Е в форме добавок связывают с другой молекулой для сохранения срока годности в процессе, называемом хелатированием. Хелаты витамина Е обычно представляют собой уксусную кислоту (альфа-токоферилацетат) или янтарную кислоту (альфа-токоферилсукцинат). Люди могут разорвать эти связи в пищеварительном тракте и поглощать альфа-токоферол так же эффективно, как и несвязанные формы.

    Из-за разжижающих кровь свойств витамина Е использование добавок противопоказано с такими лекарствами, как антикоагулянты, антитромбоцитарные препараты и некоторые лекарства, снижающие уровень холестерина.Витамин Е также не рекомендуется во время химиотерапии, так как он может снизить эффективность этих препаратов.

    Пикантная миндальная паста

    Вот рецепт соуса на основе орехов, адаптированный из кулинарной книги Джули Пиатт This Cheese is Nuts. Одна порция (примерно 1/4 рецепта) содержит 8 мг витамина Е, что составляет около 40% дневной нормы.

    Ингредиенты:
    • 1 стакан замоченного миндаля
    • 2 столовые ложки пищевых дрожжей
    • 1 ст.л. чили чесночного соуса
    • 1 ч.л. чесночного порошка
    • 1 ч.л. соли
    Проезд:

    Замочите миндаль на ночь в холодильнике.Слейте миндаль и смешайте его с остальными ингредиентами в кухонном комбайне. При необходимости добавьте небольшое количество воды для достижения желаемой консистенции.

    Наслаждайтесь крекерами, тостами с авокадо (для дополнительного витамина Е!), в качестве начинки для салата или с нарезанными овощами.

    Орехи тебе не нравятся? Попробуйте этот спред из семян подсолнечника, богатый витамином Е, из архива рецептов NTI. Приятного перекуса!

    Общая ссылка: Национальные институты здравоохранения – Управление пищевых добавок

    Об авторе:

    Карин Лейн в настоящее время является студенткой магистерской программы NTI по ​​питанию.Она находит свое образование в области химии полезным инструментом в изучении питания и любит рассматривать себя как лабораторию для новых рецептов и методов приготовления. Вы можете подписаться на нее в Instagram @feel.alive.nourishment.

    Изображение:

    Изображение Kathas_Fotos бесплатно для использования Pixabay

    Изображение Йохана находится под лицензией CC BY-SA 3.0

    Изображение congerdesign бесплатно для Pixabay

    Изображение от buntysmum бесплатно для использования Pixabay

    Узнайте больше о нашей школе, посетив информационный вебинар.

     

    Включение α-токоферола в митохондрии и микросомы при дополнительном употреблении витамина Е | Genes & Nutrition

  • Арнольд Р.Н., Арп С.К., Шеллер К.К., Уильямс С.Н., Шефер Д.М. (1993) Тканевое уравновешивание и субклеточное распределение витамина Е по отношению к миоглобину и окислению липидов в выставленной говядине. J Anim Sci 71: 105–118

    PubMed КАС Google ученый

  • Асгар А., Лин С.Ф., Грей Дж.И., Бакли Д.Дж., Бурен А.М., Кракель Р.Л., Флегал С.Дж. (1989) Влияние окисленного пищевого масла и антиоксидантных добавок на стабильность мембраносвязанных липидов в мясе бройлеров.Br Poult Sci 30:815–823

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Asghar A, Lin CF, Gray JI, Buckley DJ, Booren AM, Flegal CJ ​​(1990) Влияние пищевых масел и добавок α-токоферола на мембранное окисление липидов в мясе бройлеров. J Food Sci 55:46–50

    Статья КАС Google ученый

  • Асгар А., Грей Дж.И., Бурен А.М., Гомаа Э.А., Абузид М.М., Миллер Э.Р. (1991) Влияние сверхпитательных диетических уровней витамина Е на субклеточное отложение α-токоферола в мышцах и на качество свинины.J Sci Food Agric 57:31–41

    Статья КАС Google ученый

  • Аткинсон Дж., Эпанд Р.Ф., Эпанд Р.М. (2008) Токоферолы и токотриенолы в мембранах: критический обзор. Бесплатно Radic Biol Med 44:739–764

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Аткинсон Дж., Харроун Т., Вассал С.Т., Стиллвелл В., Катсарас Дж. (2010) Расположение и поведение α-токоферола в мембранах.Mol Nutr Food Res 54:641–651

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Baoutina A, Dean RT, Jessup W (1998) Добавление макрофагов альфа-токоферолом не влияет на их способность окислять ЛПНП. J Липидный рез 39:114–130

    Google ученый

  • Blatt DH, Pryor WA, Mata JE, Rodriguez-Proteau R (2004) Переоценка относительной эффективности синтетического и природного α-токоферола: экспериментальные и клинические наблюдения.J Nutr Biochem 15:380–395

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Бюттнер Г.Р. (1993) Порядок расстановки свободных радикалов и антиоксидантов: перекисное окисление липидов, альфа-токоферол и аскорбат. Arch Biochemica Biophys 300:535–543

    Статья КАС Google ученый

  • Баттрисс Дж.Л., Диплок А.Т. (1988a) Взаимосвязь между α-токоферолом и фосфолипидными жирными кислотами во фракциях субклеточных мембран печени крысы.Biochim Biophys Acta 962:81–90

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Buttriss JL, Diplock AT (1988b) Содержание α-токоферола и жирных фосфолипидов в подклеточных мембранах печени крыс при дефиците витамина Е и селена. Biochim Biophys Acta 963:61–69

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Can AC, Tran K (1990) Поглощение (R, R, R) α-токоферола эндотелиальными клетками человека в культуре.Липиды 25:17–21

    Статья Google ученый

  • Корнуэлл Д.Г., Уильямс М.В., Вани А.А., Вани Г., Шен Э., Джонс К.Х. (2002) Мутагенность токоферилхининов: эволюционное преимущество избирательного накопления диетического альфа-токоферола. Nutr Cancer 43:111–118

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Engeseth NJ, Gray JI, Booren AM, Asghar A (1993) Улучшение окислительной стабильности липидов и холестерина телятины за счет пищевых добавок с витамином Е.Наука о мясе 35:1–15

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Fariss MW, Zhang JG (2003) Терапия витамином Е при болезни Паркинсона. Токсикология 189:129–146

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Fariss MW, Nicholls-Grzemski FA, Timenstein MA, Zhang JG (2001) Повышенные антиоксидантные и цитопротекторные свойства сукцината витамина Е связаны с быстрым поглощением в гепатоцитах и ​​митохондриях крыс.Бесплатно Радик Биол Мед 31:530–541

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Гилле Г., Сиглер К. (1995) Окислительный стресс и живые клетки. Folia Microbiol 40:131–152

    Статья КАС Google ученый

  • Grey JI, Pearson AM (1987) Прогорклость и перегретый вкус. В: Пирсон А.М., Датсон Т.Р. (ред.) Достижения в исследованиях мяса, 3: реструктурированные продукты из мяса и птицы.Ван Ностранд Рейнхольд, Нью-Йорк, стр. 221–269

    Google ученый

  • Gregor W, Staniek K, Nohl H, Gille L (2006) Распределение токоферилхинона в митохондриальных мембранах и вмешательство в убихинон-опосредованный перенос электронов. Biochem Phamarcol 71:1589–1601

    Статья КАС Google ученый

  • Gumpricht E, Devereaux MW, Traber M, Sokol RJ (2004)Обогащение печеночных органелл крыс витамином Е, вводимым подкожно.Бесплатно Радик Биол Мед 37:1712–1717

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Hafeman DG, Hoekstra WG (1977) Перекисное окисление липидов in vivo при дефиците витамина Е и селена у крыс, контролируемое выделением этана. J Nutr 107:666–672

    PubMed КАС Google ученый

  • Hamilton IMJ, Gilmore WS, Benzie IFF, Mulholland CW, Strain JJ (2000) Взаимодействие между витаминами C и E у людей.Br J Nutr 84: 261–267

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Ibrahim WH, Bhagavan HN, Chopra RK, Chow CK (2000) Пищевые кофермент Q10 и витамин E изменяют статус этих соединений в тканях и митохондриях крыс. J Nutr 130:2343–2348

    PubMed КАС Google ученый

  • Иннис С.М. (1993) Поросенок, лишенный молозива, как модель для изучения детского питания.J Nutr 123:386–390

    PubMed КАС Google ученый

  • Ischiropoulos H, Beckman JS (2003) Окислительный стресс и нитрование при нейродегенерации: причина, следствие или связь? J Clin Invest 111:163–169

    PubMed КАС Google ученый

  • Jensen SK, Lauridsen C (2007) Стереоизомеры α-токоферола. Витамин Горм 76: 281–308

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Lauridsen C, Jensen SK (2005)Влияние добавок all-rac-α-токоферилацетата перед отъемом и витамина С после отъема на α-токоферол и иммунные реакции поросят.J Anim Sci 83: 1274–1286

    PubMed КАС Google ученый

  • Lauridsen C, Morrissey PA, Buckley DJ (1997) Влияние пищевых жиров и добавок витамина Е на уровни α-токоферола и профили жирных кислот во фракциях мембранных мышц кур и на восприимчивость к перекисному окислению липидов. Наука о мясе 46:9–22

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Lauridsen C, Jensen SK, Skibsted LH, Bertelsen G (2000) Влияние сверхпищевого витамина Е и меди на отложение α-токоферола и восприимчивость к окислению липидов мембранных фракций свиньи M.Большая поясничная мышца и длиннейшая мышца спины. Мясная наука 54: 377–384

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Lauridsen C, Hedemann MS, Jensen SK (2001) Гидролиз токофериловых и ретиниловых эфиров свиной гидролазой карбоксильных эфиров зависит от их карбоксилатного фрагмента и желчных кислот. J Nutr Biochem 12:219–224

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Liebler DC (1993) Роль метаболизма в антиоксидантной функции витамина Е.Crit Rev Toxicol 23:147–169

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Ланни Дж. К. (2007) Достижения в области геномики биомедицинских моделей свиней. Int J Biol Sci 3:179–184

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Махлин Л.Дж. (1984) Витамин Е. В: Махлин Л.Дж. (ред.) Справочник по витаминам: пищевые, биохимические и клинические аспекты. Марсель Деккер, Нью-Йорк, стр. 99–145

    Google ученый

  • Мао Г., Краус Г.А., Ким И., Сперлок М.Е., Бейли Т.Б., Бейтц Д.К. (2011)Влияние производного витамина Е, нацеленного на митохондрии, на митохондриальные изменения и системный окислительный стресс у мышей.Br J Nutr 106: 87–95

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Mino M, Kasugai O, Nagita A (1985) Взаимосвязь между концентрацией токоферола в эритроцитах и ​​печени после введения и истощения витамина E. Int J Vitam Nutr Res 55:47–51

    PubMed КАС Google ученый

  • Monahan FJ, Buckley DJ, Morrissey PA, Asghar A, Hanrahan TJ, Lynch PB (1990a) Влияние пищевого витамина Е на стабильность сырой и вареной свинины.Наука о мясе 27: 99–108

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Monahan FJ, Buckley DJ, Morrissey PA, Lynch PB, Gray JI (1990b) Влияние содержания альфа-токоферола в тканях свиньи на восприимчивость к перекисному окислению липидов. Food Sci Nutr 42F:203–212

    Google ученый

  • Монахан Ф.Дж., Грей Дж.И., Асгар А., Хауг А., Ши Б., Бакли Д.Дж. (1993) Влияние пищевых добавок липидов и витамина Е на образование свободных радикалов и окисление липидов в микросомальных фракциях свиных мышц.Пищевая химия 46:1–6

    Google ученый

  • Mowri H, Nakagawa Y, Inoue K, Nojima S (1981) Усиление переноса α-токоферола между липосомами и митохондриями с помощью белка крысиной печени. Eur J Biochem 117:537–542

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Murphy DJ, Mavis RD (1981) Мембранный перенос α-токоферола. J Biol Chem 256:10464–10468

    PubMed КАС Google ученый

  • Мерфи М.П., ​​Смит Р.А. (2007) Направление антиоксидантов в митохондрии путем конъюгации с липофильными катионами.Annu Rev Pharmacol Toxicol 47:629–656

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Mustacich DJ, Leonard SW, Patel NK, Traber MG (2010) β-окисление α-токоферола, локализованное в митохондриях печени крысы. Бесплатно Radic Biol Med 48:73–81

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Nell S, Bahtz R, Bobecker A, Kipp A, Lamndes N, Bumke-Vogt C, Halligan E, Lunec J, Brigelius-Flohe R (2007) ПЦР-подтвержденный микрочиповый анализ и функциональные исследования in vitro указывают на роль альфа-токоферола при везикулярном транспорте.Free Radic Res 41: 930–942

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Onibi GE, Scaife JR, Murray I, Fowler VR (2000) Дополнительный ацетат альфа-токоферола в полножирных рационах на основе семян рапса для свиней: влияние на содержание альфа-токоферола и состав жирных кислот микросомальных и митохондриальные мембраны и мембраны перекисного окисления липидов. J Sci Food Agric 80:1633–1639

    Статья КАС Google ученый

  • Пирсон А.М., Лав Дж.Д., Шорланд Ф.Б. (1977) Приправленный аромат мяса, птицы и рыбы.Adv Food Res 23:1–74

    Статья КАС Google ученый

  • Schultz M, Leist M, Petrzika M, Gassmann B, Brigelius-Flohė R (1995) Новый мочевой метаболит альфа-токоферола, 2,5,7,8-тетраметил-2(2′-карбоксиэтил)-6 -гидроксихроман, как индикатор адекватного снабжения витамином Е? Am J Clin Nutr 62 (приложение): 152S–1534S

    Google ученый

  • Smith RAJ, Porteous CM, Gane AM, Murphy MP (2003) Доставка биоактивных молекул в митохондрии in vivo.Proc Natl Acad Sci Med Sci 100:5407–5412

    Статья КАС Google ученый

  • Зонтаг Т.Дж., Паркер Р.С. (2002)Цитохром P450 омега-гидроксилазный путь катаболизма токоферола: новый механизм регуляции статуса витамина Е. J Biol Chem 277:25290–25296

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Swanson JE, Ben RN, Burton GW, Parker RS ​​(1999) Экскреция 2,7,8-триметил-2-(бета-карбоксиэтил)-6-гидроксихромана с мочой является основным путем выведения гамма-токоферола в людях.J Lipid Res 40:665–671

    PubMed КАС Google ученый

  • Tichivangana JZ, Morrissey PA (1985) Метмиоглобин и неорганические металлы как прооксиданты в сырых и приготовленных мышечных системах. Наука о мясе 15:107–116

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Traber MG, Atkinson J (2007) Витамин Е, антиоксидант и ничего более. Бесплатно Radic Biol Med 43:4–15

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Traber MG, Sokol RJ, Kohlschütter A, Yokota T, Muller DPR, Dufour R, Kayden HJ (1993) Нарушение различения стереоизомеров α-токоферола у пациентов с семейным изолированным дефицитом витамина Е.J Lipid Res 34:201–210

    PubMed КАС Google ученый

  • Wang X, Thomas B, Sachdeva R, Arterburn L, Frye L, Hatcher PG, Cornwell DG, Ma J (2006) Механизм токсичности арилирующего хинона, включающий образование аддукта Михаэля и индукцию стресса эндоплазматического ретикулума. Proc Natl Acad Sci USA 103:3604–3609

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Wen J, Morrissey PA, Buckley DJ, Sheehy PJA (1997) Сверхпищевая добавка витамина Е у свиней: влияние на субклеточное отложение α-токоферола и на окислительную стабильность с помощью традиционной и производной спектрофотометрии.Мясная наука 47:301–310

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Основная химическая структура соединений витамина Е. Единственные…

    Контекст 1

    … токотриенолы представляют собой две подгруппы в семействе соединений витамина Е, но только токотриенолы проявляют мощную противораковую активность в дозах, которые практически не влияют на нормальный рост или функцию клеток. . Токотриенолы являются мощными антиоксидантами, но противоопухолевое действие не зависит от антиоксидантной активности.Точная причина того, почему токотриенолы более эффективны, чем токоферолы, до конца не выяснена, но, по крайней мере, частично причина заключается в большей клеточной аккумуляции. Кроме того, исследования доза-эффект показывают, что ингибирующие рост дозы токотриенолов в 5-6 раз ниже, чем их соответствующие летальные дозы, что свидетельствует о том, что антипролиферативные и цитотоксические эффекты токотриенолов опосредованы различными механизмами. Недавние исследования показали, что индуцированная токотриенолом запрограммированная гибель клеток (апоптоз) является результатом активации специфических внутриклеточных цистеиновых протеаз (каспаз), связанных с активацией рецепторов смерти и передачей сигнала.Кроме того, комбинированное лечение специфическими ингибиторами каспаз блокировало цитотоксические эффекты токотриенолов в злокачественных эпителиальных клетках молочной железы. Напротив, ингибирование токотриенолом клеточной пролиферации, по-видимому, связано с подавлением множественных митогенных сигнальных путей рецепторов гормонов и факторов роста. Хотя необходимы дополнительные исследования для выяснения внутриклеточных механизмов, опосредующих противораковые эффекты токотриенолов, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о том, что пищевые добавки токотриенолов могут обеспечить значительную пользу для здоровья, снижая риск рака молочной железы у женщин.Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин в мире (1). Несмотря на значительные успехи в раннем выявлении и лечении, смертность от рака молочной железы сегодня такая же, как и пятьдесят лет назад (1). Еще более тревожным является тот факт, что заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет в течение последних 50 лет (1). Хотя были идентифицированы определенные гены, такие как BRCA1 и BRCA2, которые предрасполагают женщин к раку молочной железы, эти гены, по оценкам, непосредственно ответственны только за 10-15% всех случаев рака молочной железы (2).Причина остальных 85-90% случаев рака молочной железы у женщин неизвестна. Таким образом, очевидно, что достижения в области профилактики рака молочной железы будут иметь большое значение для значительного снижения риска и смертности от рака молочной железы. Канцерогенез молочной железы представляет собой многостадийный процесс, который инициируется одной геномной мутацией, а последующие мутации приводят к прогрессированию злокачественных фенотипических характеристик, включая усиление анапластической гистологической морфологии, резистентность к противоопухолевой или эндокринной терапии, усиление инвазивного и метастатического потенциала (3-12). ).Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что пищевые добавки с определенными формами витамина Е могут обеспечить значительную защиту на нескольких стадиях канцерогенеза молочной железы (13-18). Поскольку клеточная трансформация и опухолевая прогрессия обычно происходят до обнаружения опухоли, понимание механизмов, опосредующих противораковые эффекты конкретных соединений витамина Е, предоставит важную информацию, необходимую для оценки потенциальной терапевтической ценности, которая может быть результатом пищевых добавок этих соединений для снижения заболеваемости раком молочной железы. и смертность.Избранная информация получена из ссылок (18) и (19). Диетическое потребление витамина Е происходит в основном из потребления растительных масел и жиров. Все соединения витамина Е являются мощными природными антиоксидантами, которые предотвращают порчу, сохраняют вкус и повышают питательную ценность пищевого жира. Тем не менее, природные антиоксиданты также приносят значительную пользу для здоровья, предотвращая разрушительное воздействие реакций перекисного окисления и образования свободных радикалов в организме (19-21). Неконтролируемое производство свободных радикалов связано с повреждением клеточных структур, снижением клеточной функции и является причиной различных заболеваний, таких как артериосклероз и рак (19-21).Пальмовое масло уникально по сравнению с другими пищевыми жирами тем, что пальмовое масло содержит самые высокие из известных концентраций природных антиоксидантов, особенно витамина Е (17, 18, 22, 23). Хотя витамин Е способствует поддержанию хорошего здоровья и профилактике заболеваний, пальмовый витамин Е уникален, поскольку содержит 70-80% токотриенолов (таблица 1), редкую форму витамина Е, которая проявляет мощную противораковую активность. В настоящем обзоре будет предпринята попытка обобщить существующую литературу и прояснить внутриклеточные сигнальные механизмы, участвующие в опосредовании противораковых эффектов токотриенолов.Витамин Е — это общий термин, который относится к семейству соединений, которые далее делятся на две подгруппы, называемые токоферолами и токотриенолами. Токоферолы и токотриенолы имеют одинаковую основную химическую структуру, характеризующуюся длинной фитильной цепью, присоединенной в 1-м положении хроманового кольца (рис. 1). Однако токоферолы имеют насыщенную, а токотриенолы ненасыщенную фитильную цепь (рис. 1). Каждая подгруппа витамина Е содержит несколько изоформ, а отдельные изоформы токоферолов и токотриенолов отличаются друг от друга в зависимости от количества метильных групп, связанных с их хромановым кольцом.Несмотря на то, что они очень похожи по своей химической структуре, многочисленные исследования ясно продемонстрировали, что отдельные изоформы токотриенолов проявляют значительно большую противораковую активность, чем соответствующие им изоформы токоферола (24). Эти результаты особенно интересны, потому что они наблюдаются при использовании лечебных доз, которые практически не влияют на рост или жизнеспособность клеток (25). Кроме того, исследования доза-реакция также показали, что терапевтические дозы, которые ингибировали пролиферацию клеток после 5 дней в культуре на 50% (IC50) для отдельных изоформ токотриенола, были в 5-6 раз ниже, чем их соответствующие цитотоксические дозы, которые вызывали 50% гибель клеток (LD 50). ) после 24-часового периода лечения (24, 25).Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что антипролиферативные и апоптотические эффекты токотриенолов опосредованы различными механизмами. Эти и другие исследования, изучающие внутриклеточные механизмы, ответственные за опосредование антипролиферативных и цитотоксических эффектов токотриенолов, предоставили убедительные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что пищевые добавки токотриенолов могут обеспечить значительную пользу для здоровья в предотвращении или снижении риска рака молочной железы у женщин. Первоначально противораковые эффекты токотриенолов были обнаружены в исследованиях, изучающих влияние высокого потребления пищевых жиров на онкогенез молочной железы у лабораторных животных.Исследования ясно показали, что потребление продуктов с высоким содержанием жиров значительно стимулирует развитие и рост опухолей молочной железы, вызванных канцерогенами, у крыс (7, 16). Последующие исследования попытались определить, было ли это явление связано просто с каким-то неспецифическим метаболическим эффектом, возникающим в результате потребления большого количества жировых калорий, или конкретно связанным с типом потребляемого жира (16). В целом, эти исследования показали, что потребление диет с высоким содержанием жиров стимулировало онкогенез молочной железы у мышей независимо от того, были ли диеты составлены из животных или растительных жиров или состояли из различных количеств насыщенных и ненасыщенных жиров (16).Заметным исключением из этого вывода было наблюдение, что высокое потребление пальмового масла с пищей, в отличие от других диет с высоким содержанием жиров, составленных из других типов растительных масел, подавляло канцероген-индуцированный онкогенез молочной железы у экспериментальных животных (16). Таблица 1 показывает, что пальмовое масло отличается от других диетических липидов тем, что оно естественно содержит очень высокие уровни редкой формы витамина Е, называемой токотриенолом (17, 18, 22, 23). Кроме того, исследования также показали, что потребление диеты с высоким содержанием пальмового масла, лишенной токотриенолов, больше не обеспечивало защитного эффекта против онкогенеза молочной железы у этих животных (26).Эти данные были первыми экспериментальными доказательствами противораковой активности токотриенолов у лабораторных животных и позволили предположить, что эта конкретная форма витамина Е может иметь потенциальное применение в качестве химиотерапевтического средства для профилактики и/или лечения рака молочной железы у женщин. Токоферолы и токотриенолы содержат фенольную гидроксильную группу, расположенную на атоме углерода номер 6 хроманового кольца, которая функционирует как реактивный центр, отвечающий за опосредование антиоксидантной активности этих соединений.Хотя токоферолы и токотриенолы являются мощными антиоксидантами, которые ингибируют реакции перекисного окисления и контролируют образование свободных радикалов в организме (19), прямые сравнения между конкретными изоформами токоферола и токотриенола показали большие различия в антиоксидантной активности. Исследования показали, что альфа-токотриенол проявлял в 40-60 раз большую эффективность в предотвращении перекисного окисления липидов в микросомальных мембранах печени крыс и в 6-7 раз большую активность в предотвращении окислительного повреждения цитохрома Р-450 по сравнению с альфа-токоферолом (27-29).Значительно более высокая антиоксидантная активность токотриенолов по сравнению с токоферолами обусловлена ​​несколькими факторами. Во-первых, токотриенолы демонстрируют гораздо большую эффективность рециркуляции, чем токоферолы (27-29). Кроме того, токотриенолы демонстрируют равномерное распределение в липидном бислое микросомальной мембраны и более эффективное взаимодействие со свободными радикалами липидов по сравнению с токоферолами (27-29). Тем не менее, хотя токотриенолы обладают значительно более мощными антиоксидантными свойствами, чем токоферолы, большинство противораковых эффектов, вызванных токотриенолами, не связаны с антиоксидантной активностью или активностью (13, 20, 21, 26, 30, 31).Отдельные токоферолы и изомеры токотриенолов обнаруживают большие различия в абсорбционном транспорте в крови и лимфе, а также в накоплении в тканях (32-34). В большинстве тканей альфа-токоферол обнаруживается в самых высоких концентрациях благодаря наличию специфического связывающего белка, который связывает и удерживает альфа-изомер в клетке (32-34). Различные типы клеток, как правило, содержат разные уровни …

    Контекст 2

    … и токотриенолы представляют собой две подгруппы в семействе соединений витамина Е, но только токотриенолы проявляют мощную противораковую активность в дозах, которые мало или совсем не имеют влияние на нормальный рост или функцию клеток.Токотриенолы являются мощными антиоксидантами, но противоопухолевое действие не зависит от антиоксидантной активности. Точная причина того, почему токотриенолы более эффективны, чем токоферолы, до конца не выяснена, но, по крайней мере, частично причина заключается в большем клеточном накоплении. Кроме того, исследования доза-эффект показывают, что ингибирующие рост дозы токотриенолов в 5-6 раз ниже, чем их соответствующие летальные дозы, что свидетельствует о том, что антипролиферативные и цитотоксические эффекты токотриенолов опосредованы различными механизмами.Недавние исследования показали, что индуцированная токотриенолом запрограммированная гибель клеток (апоптоз) является результатом активации специфических внутриклеточных цистеиновых протеаз (каспаз), связанных с активацией рецепторов смерти и передачей сигнала. Кроме того, комбинированное лечение специфическими ингибиторами каспаз блокировало цитотоксические эффекты токотриенолов в злокачественных эпителиальных клетках молочной железы. Напротив, ингибирование токотриенолом клеточной пролиферации, по-видимому, связано с подавлением множественных митогенных сигнальных путей рецепторов гормонов и факторов роста.Хотя необходимы дополнительные исследования для выяснения внутриклеточных механизмов, опосредующих противораковые эффекты токотриенолов, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о том, что пищевые добавки токотриенолов могут обеспечить значительную пользу для здоровья, снижая риск рака молочной железы у женщин. Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин в мире (1). Несмотря на значительные успехи в раннем выявлении и лечении, смертность от рака молочной железы сегодня такая же, как и пятьдесят лет назад (1).Еще более тревожным является тот факт, что заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет в течение последних 50 лет (1). Хотя были идентифицированы определенные гены, такие как BRCA1 и BRCA2, которые предрасполагают женщин к раку молочной железы, эти гены, по оценкам, непосредственно ответственны только за 10-15% всех случаев рака молочной железы (2). Причина остальных 85-90% случаев рака молочной железы у женщин неизвестна. Таким образом, очевидно, что достижения в области профилактики рака молочной железы будут иметь большое значение для значительного снижения риска и смертности от рака молочной железы.Канцерогенез молочной железы представляет собой многостадийный процесс, который инициируется одной геномной мутацией, а последующие мутации приводят к прогрессированию злокачественных фенотипических характеристик, включая усиление анапластической гистологической морфологии, резистентность к противоопухолевой или эндокринной терапии, усиление инвазивного и метастатического потенциала (3-12). ). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что пищевые добавки с определенными формами витамина Е могут обеспечить значительную защиту на нескольких стадиях канцерогенеза молочной железы (13-18).Поскольку клеточная трансформация и опухолевая прогрессия обычно происходят до обнаружения опухоли, понимание механизмов, опосредующих противораковые эффекты конкретных соединений витамина Е, предоставит важную информацию, необходимую для оценки потенциальной терапевтической ценности, которая может быть результатом пищевых добавок этих соединений для снижения заболеваемости раком молочной железы. и смертность. Избранная информация получена из ссылок (18) и (19). Диетическое потребление витамина Е происходит в основном из потребления растительных масел и жиров.Все соединения витамина Е являются мощными природными антиоксидантами, которые предотвращают порчу, сохраняют вкус и повышают питательную ценность пищевого жира. Тем не менее, природные антиоксиданты также приносят значительную пользу для здоровья, предотвращая разрушительное воздействие реакций перекисного окисления и образования свободных радикалов в организме (19-21). Неконтролируемое производство свободных радикалов связано с повреждением клеточных структур, снижением клеточной функции и является причиной различных заболеваний, таких как артериосклероз и рак (19-21).Пальмовое масло уникально по сравнению с другими пищевыми жирами тем, что пальмовое масло содержит самые высокие из известных концентраций природных антиоксидантов, особенно витамина Е (17, 18, 22, 23). Хотя витамин Е способствует поддержанию хорошего здоровья и профилактике заболеваний, пальмовый витамин Е уникален, поскольку содержит 70-80% токотриенолов (таблица 1), редкую форму витамина Е, которая проявляет мощную противораковую активность. В настоящем обзоре будет предпринята попытка обобщить существующую литературу и прояснить внутриклеточные сигнальные механизмы, участвующие в опосредовании противораковых эффектов токотриенолов.Витамин Е — это общий термин, который относится к семейству соединений, которые далее делятся на две подгруппы, называемые токоферолами и токотриенолами. Токоферолы и токотриенолы имеют одинаковую основную химическую структуру, характеризующуюся длинной фитильной цепью, присоединенной в 1-м положении хроманового кольца (рис. 1). Однако токоферолы имеют насыщенную, а токотриенолы ненасыщенную фитильную цепь (рис. 1). Каждая подгруппа витамина Е содержит несколько изоформ, а отдельные изоформы токоферолов и токотриенолов отличаются друг от друга в зависимости от количества метильных групп, связанных с их хромановым кольцом.Несмотря на то, что они очень похожи по своей химической структуре, многочисленные исследования ясно продемонстрировали, что отдельные изоформы токотриенолов проявляют значительно большую противораковую активность, чем соответствующие им изоформы токоферола (24). Эти результаты особенно интересны, потому что они наблюдаются при использовании лечебных доз, которые практически не влияют на рост или жизнеспособность клеток (25). Кроме того, исследования доза-реакция также показали, что терапевтические дозы, которые ингибировали пролиферацию клеток после 5 дней в культуре на 50% (IC50) для отдельных изоформ токотриенола, были в 5-6 раз ниже, чем их соответствующие цитотоксические дозы, которые вызывали 50% гибель клеток (LD 50). ) после 24-часового периода лечения (24, 25).Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что антипролиферативные и апоптотические эффекты токотриенолов опосредованы различными механизмами. Эти и другие исследования, изучающие внутриклеточные механизмы, ответственные за опосредование антипролиферативных и цитотоксических эффектов токотриенолов, предоставили убедительные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что пищевые добавки токотриенолов могут обеспечить значительную пользу для здоровья в предотвращении или снижении риска рака молочной железы у женщин. Первоначально противораковые эффекты токотриенолов были обнаружены в исследованиях, изучающих влияние высокого потребления пищевых жиров на онкогенез молочной железы у лабораторных животных.Исследования ясно показали, что потребление продуктов с высоким содержанием жиров значительно стимулирует развитие и рост опухолей молочной железы, вызванных канцерогенами, у крыс (7, 16). Последующие исследования попытались определить, было ли это явление связано просто с каким-то неспецифическим метаболическим эффектом, возникающим в результате потребления большого количества жировых калорий, или конкретно связанным с типом потребляемого жира (16). В целом, эти исследования показали, что потребление диет с высоким содержанием жиров стимулировало онкогенез молочной железы у мышей независимо от того, были ли диеты составлены из животных или растительных жиров или состояли из различных количеств насыщенных и ненасыщенных жиров (16).Заметным исключением из этого вывода было наблюдение, что высокое потребление пальмового масла с пищей, в отличие от других диет с высоким содержанием жиров, составленных из других типов растительных масел, подавляло канцероген-индуцированный онкогенез молочной железы у экспериментальных животных (16). Таблица 1 показывает, что пальмовое масло отличается от других диетических липидов тем, что оно естественно содержит очень высокие уровни редкой формы витамина Е, называемой токотриенолом (17, 18, 22, 23). Кроме того, исследования также показали, что потребление диеты с высоким содержанием пальмового масла, лишенной токотриенолов, больше не обеспечивало защитного эффекта против онкогенеза молочной железы у этих животных (26).Эти данные были первыми экспериментальными доказательствами противораковой активности токотриенолов у лабораторных животных и позволили предположить, что эта конкретная форма витамина Е может иметь потенциальное применение в качестве химиотерапевтического средства для профилактики и/или лечения рака молочной железы у женщин. Токоферолы и токотриенолы содержат фенольную гидроксильную группу, расположенную на атоме углерода номер 6 хроманового кольца, которая функционирует как реактивный центр, отвечающий за опосредование антиоксидантной активности этих соединений.Хотя токоферолы и токотриенолы являются мощными антиоксидантами, которые ингибируют реакции перекисного окисления и контролируют образование свободных радикалов в организме (19), прямые сравнения между конкретными изоформами токоферола и токотриенола показали большие различия в антиоксидантной активности. Исследования показали, что альфа-токотриенол проявлял в 40-60 раз большую эффективность в предотвращении перекисного окисления липидов в микросомальных мембранах печени крыс и в 6-7 раз большую активность в предотвращении окислительного повреждения цитохрома Р-450 по сравнению с альфа-токоферолом (27-29).Значительно более высокая антиоксидантная активность токотриенолов по сравнению с токоферолами обусловлена ​​несколькими факторами. Во-первых, токотриенолы демонстрируют гораздо большую эффективность рециркуляции, чем токоферолы (27-29). Кроме того, токотриенолы демонстрируют равномерное распределение в липидном бислое микросомальной мембраны и более эффективное взаимодействие со свободными радикалами липидов по сравнению с токоферолами (27-29). Тем не менее, хотя токотриенолы обладают значительно более мощными антиоксидантными свойствами, чем токоферолы, большинство противораковых эффектов, вызванных токотриенолами, не связаны с антиоксидантной активностью или активностью (13, 20, 21, 26, 30, 31).Отдельные токоферолы и изомеры токотриенолов обнаруживают большие различия в абсорбционном транспорте в крови и лимфе, а также в накоплении в тканях (32-34). В большинстве тканей альфа-токоферол обнаруживается в самых высоких концентрациях благодаря наличию специфического связывающего белка, который связывает и удерживает …

    Фармакология и фармакокинетика витамина Е: нанопрепараты по EN

    Введение

    Витамин Е был впервые обнаружен в 1922 году в зеленых листовых овощах и считался важным питательным веществом для воспроизводства человека. 1 Затем было доказано, что он эффективен в предотвращении перекисного окисления липидов и нейтрализации свободных радикалов; следовательно, он признан мощным антиоксидантом. 2,3 С тех пор было проведено множество исследований по изучению других терапевтических эффектов витамина Е и его фармакокинетики. 4

    Витамин Е представляет собой семейство жирорастворимых соединений, состоящее из двух основных групп, а именно токоферолов и токотриенолов. Каждая группа может быть дополнительно разделена на четыре различных изомера, то есть альфа, бета, гамма и дельта, в зависимости от наличия и положения метильной группы (групп) в качестве боковой цепи.Как правило, витамин Е состоит из хроманолового кольца и изопреноидной или фитильной боковой цепи. Токоферолы имеют длинную и насыщенную боковую цепь, тогда как токотриенолы отличаются от токоферолов наличием ненасыщенных двойных связей в боковой цепи (рис. 1). Это также объясняет более высокое сродство токотриенолов к липидной мембране по сравнению с токоферолами. 5

    Рисунок 1 Химическая структура токоферола и токотриенола.Различные изоформы витамина Е определяются на основе наличия и положения метильных групп в качестве боковых цепей на хроманольном кольце.

    Витамин Е, особенно α-токоферол, может быть легко получен и употреблен подавляющим большинством населения мира. Он повсеместно содержится в различных основных продуктах питания, таких как растительные масла, пальмовое масло, рисовые отруби, зародыши пшеницы, оливки, ячмень, соя, орехи и зерновые. Между тем, токотриенолы также содержатся во многих различных природных источниках.Подобно токоферолам, процентное содержание токотриенолов отличается от одного источника к другому, например, рисовые отруби (50%), пальмовое масло (75%) и аннато (99,9%). 6

    Как токоферолы, так и токотриенолы хорошо известны своими мощными антиоксидантными свойствами. Они способны удалять активные формы кислорода (АФК) и свободные радикалы. Присутствие гидроксильной группы в хроманольном кольце способствует этой антиоксидантной активности, легко отдавая атом водорода для уменьшения свободных радикалов. 7 Помимо антиоксидантных свойств, витамин Е также обладает противовоспалительным действием. 8 Эти свойства витамина Е вызвали большой интерес у исследователей, желающих изучить его терапевтический потенциал для профилактики и лечения различных заболеваний.

    Несмотря на растущее число исследований токотриенолов, их применение в области нутрицевтической терапии все еще ограничено из-за плохой пероральной биодоступности. В предыдущем исследовании сообщалось, что абсолютная биодоступность токотриенолов у крыс, получавших 50% обогащенную токотриенолом фракцию (TRF), была относительно низкой для γ-, δ- и α-токотриенолов (9.1%, 8,5% и 27,7% соответственно). 9 Таким образом, этот обзор был направлен на обсуждение фармакологических и фармакокинетических свойств витамина Е, а также на разработку потенциальных стратегий нанокомпозиций для улучшения доставки и биодоступности витамина Е. Ограничения и рекомендации для будущих исследований также будут обсуждаться в этом обзоре. рассмотрение.

    Витамин Е

    Фармакодинамика: витамин Е гораздо больше, чем просто антиоксидант

    Витамин Е привлек внимание исследователей как потенциальная адъювантная терапия различных заболеваний благодаря своим превосходным антиоксидантным и противовоспалительным свойствам. 10 Воспаление является результатом усиленного иммунного ответа организма и характеризуется повышенной выработкой свободных радикалов и провоспалительных медиаторов, что может привести к чрезмерному повреждению тканей хозяина. 11 На его возникновение указывает наличие маркеров, таких как цитокины и С-реактивный белок (СРБ). Кроме того, секреция таких веществ, как эйкозаноиды и провоспалительные цитокины, наносит ущерб, поскольку они не только приводят к воспалению, но и могут впоследствии спровоцировать рост и инвазивность опухоли, что приводит к раку. 12 Что касается противовоспалительных свойств витамина Е, несколько исследований показали, что витамин Е может ингибировать секрецию молекул, опосредующих воспаление, таких как эйкозаноиды и фермент циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). 13,14 Витамин Е также подавляет провоспалительные сигнальные пути, такие как ядерный фактор каппа-бета (NF-kβ) и сигнальные пути, опосредованные преобразователем и активатором транскрипции 3 (STAT-3). 15

    Антиоксидантные и противовоспалительные свойства витамина Е очень полезны для будущего терапевтического использования.Был проведен ряд исследований, чтобы продемонстрировать преимущества витамина Е в различных аспектах здоровья, включая нейропротекцию и сердечно-сосудистую систему, здоровье кожи и костей, а также для лечения рака (рис. 2А). Различные способы введения витамина Е могут применяться для различных терапевтических целей (рис. 2В).

    Рисунок 2 ( A ) Различные фармакологические свойства витамина Е. ( B ) Различные способы введения витамина Е и его терапевтическое применение.

    Витамин Е обладает нейропротекторным действием, что было доказано в клинических испытаниях и на моделях различных неврологических расстройств, включая черепно-мозговую травму (ЧМТ), болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием взрослых с тяжелой травмой головы (n = 100) показало, что внутримышечная инъекция витамина Е (400 МЕ/день) приводила к значительно более низкому уровню смертности по сравнению с группами, получавшими витамин С и плацебо. 16 Исследование in vivo с участием белых крыс, подвергшихся ЧМТ, показало низкие уровни малонового диальдегида (МДА) и показатели смертности при введении α-токоферола (отдельно или в сочетании с витамином С) по сравнению с группой без ЧМТ. 17

    В моделях AD на животных было обнаружено, что витамин E замедляет прогрессирование заболевания путем ингибирования активации сигнального пути p38, что предотвращает индуцированное бета-амилоидом (Aβ) гиперфосфорилирование тау. 18 С другой стороны, в другом исследовании с использованием модели AD на трансгенных мышах было продемонстрировано, что добавление витамина Е (200 мг/кг) значительно снижает высокий уровень повреждения ДНК.В совокупности эти результаты позволяют предположить, что витамин Е можно использовать в качестве альтернативного лечения БА. 19 Тем временем, в контексте болезни Паркинсона, когортное исследование с участием двух групп населения показало, что потребление с пищей витамина Е и β-каротина было связано с низким риском заболевания. 20

    Витамин Е, особенно токотриенолы, также был тщательно изучен на предмет его потенциала в предотвращении метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). 21,22 Эти эффекты опосредованы его антиоксидантными механизмами, противовоспалительными эффектами, ингибированием фермента ГМГ-КоА-редуктазы и снижением экспрессии молекул адгезии.

    Исследования с использованием моделей животных с ожирением показали, что витамин Е может действовать как потенциальное средство против ожирения. 23,24 Добавление γ-токотриенола (50 мг/кг) значительно реверсировало повышенное содержание глюкозы в крови, инсулина и жира натощак, массу тела, массу печени и секрецию провоспалительных цитокинов у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров . 24 Исследование на крысах с диабетом показало, что добавка TRF (200 мг/кг/день) снижает уровень глюкозы в крови натощак и окислительный стресс, а также улучшает состояние сосудистых стенок. 25 Тем временем добавление витамина Е (100 мг/кг) в животную модель атеросклероза также ослабляло атеросклеротические поражения, хотя это наблюдалось только на ранних стадиях. 26

    Кроме того, витамин Е также широко используется в области дерматологии из-за его антиоксидантного действия и защитного действия от ультрафиолетового (УФ) излучения, которые обеспечивают фотозащиту и замедляют старение кожи. 14 Исследование, проведенное на коже ягодичных мышц человека, показало, что предварительная обработка новым препаратом для местного применения с витамином Е (10% токоферолов и 0.3% токотриенолов) приводит к улучшенной фотозащите от минимального УФ-излучения. 27 Витамин Е также оказывает омолаживающее действие благодаря своей способности усиливать синтез коллагена и предотвращать деградацию коллагена. 28 Кроме того, было показано in vitro, что добавка пальмового TRF (500 мкг/мл) подавляет избыточную выработку меланина в первичных меланоцитах кожи человека. 29 Это связано с повышенной экспрессией белков стыковки/слияния эндосом, что способствует деградации меланосом путем стыковки с лизосомами. 30

    Было доказано, что витамин Е

    обеспечивает превосходную защиту кожи при использовании в сочетании с другими антиоксидантами. Простое слепое контролируемое исследование, проведенное Mireles-Rocha et al. с участием 45 здоровых добровольцев, показало, что комбинированное лечение витаминами С и Е обеспечивает лучший защитный эффект от УФ-излучения по сравнению с отдельными видами лечения. 31 На кератиноцитах человека было показано, что однократная или комбинированная обработка α-токоферолом с коэнзимом Q10, маслом криля, липоевой кислотой, ресвератролом, маслом виноградных косточек и селеном снижает образование АФК и секрецию цитокинов, что может способствовать фотозащитному эффекту . 32

    Что касается его потенциального применения для лечения рака, витамин Е обладает многообещающими противораковыми свойствами, такими как подавление пролиферации раковых клеток, предотвращение ангиогенеза, модулирование факторов роста, содействие остановке клеточного цикла и индукция апоптоза. 33 Об этих особых свойствах токотриенолов сообщалось в различных исследованиях in vitro с использованием различных клеточных линий (рак молочной железы, легких, печени, поджелудочной железы, кожи и мочевого пузыря). 34,35 Несколько исследований in vivo также показали, что токотриенолы успешно накапливаются в раковых клетках, но не в нормальных тканях. 36,37 Предыдущие исследования показали, что δ-токотриенол (200 мг/кг) значительно повышает эффективность гемцитабина в отношении ингибирования роста и выживания рака поджелудочной железы in vitro и in vivo путем подавления активности NF-kB. 37,38 Другое исследование ксенотрансплантатов мышиной меланомы показало, что лечение дельта-токотриенолом (100 мг/кг) значительно уменьшает объем опухоли и замедляет прогрессирование опухоли. 39

    Витамин Е, особенно токотриенолы, полезен для повышения прочности костей, индуцируя образование костей и активность остеобластов (клеток, формирующих кости), а также подавляя остеокласты (клетки, опосредующие процесс резорбции кости). 40,41 Исследование с использованием комбинированной терапии токотриенолами аннатопроизводного (60 мг/кг) и ловастатином (750 мкг/кг) на животной модели постменопаузального остеопороза показало, что лечение вызывает увеличение поверхности остеобластов, уменьшение количества остеокластов поверхность, уменьшенную эродированную поверхность и больший объем кости по сравнению с необработанной группой. 42,43 Другое исследование с использованием той же модели на животных показало, что добавка TRF (60 мг/кг) снижает перекисное окисление липидов во время раннего заживления переломов за счет снижения уровня свободных радикалов, ответственных за замедление процесса заживления. 44

    Токотриенолы также значительно улучшают потерю костной массы, опосредованную воспалением, например, при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрите (ОА). Недавнее исследование, проведенное Zainal et al. с использованием модели ревматоидного артрита у животных, показало, что пероральный прием TRF (30 мг/кг) способен уменьшать воспаление суставов, наблюдаемое на лапах, и снижать уровни провоспалительных цитокинов в плазме (IL-1β, IL-6 и TNF-α) и CRP у обработанных крыс по сравнению с необработанными контролями. 45 На модели ОА у животных было показано, что добавка токотриенола, полученного из аннато (100 мг/кг), предотвращает деградацию хряща, что может предотвратить прогрессирование ОА. 46

    Биодоступность и фармакокинетика витамина Е: последние достижения и проблемы

    Хотя множество эффектов витамина Е многообещающе для будущего терапевтического использования, его применение сильно затруднено из-за его плохой пероральной биодоступности, особенно для токотриенолов. Биодоступность, как определено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), представляет собой скорость и степень всасывания лекарственного средства или активного фармацевтического соединения и становится доступным в месте действия.Фармакокинетические ограничения токотриенолов обусловлены рядом факторов, включая их растворимость, всасывание, распределение и скорость выведения.

    Подобно другим жирорастворимым витаминам, всасывание витамина Е в значительной степени зависит от пищевых жиров в организме, солей желчных кислот и ферментов поджелудочной железы. При пероральном приеме витамин Е упаковывается в хиломикроны (крупный липопротеин, богатый триглицеридами, вырабатываемый из липидов, в основном жирных кислот и холестерина) в кишечнике и поступает в кровоток через лимфатические узлы.Как только витамин Е упакован в хиломикроны, его можно отправить либо в ткани, либо в печень. Гидролиз хиломикронов под действием ферментов липопротеинлипазы в кровотоке обеспечивает перенос липидов и витамина Е в ткани. 47 Остатки хиломикронов также поглощаются печенью. Большая часть витамина Е в остатках хиломикронов будет объединена с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП), а остальная часть будет выделяться с желчью. Затем витамин Е метаболизируется посредством гидроксилирования и окисления его боковых цепей цитохромом Р450.Конечные метаболиты, которые представляют собой карбоксиэтилгидроксихроманы (CEHC) и карбоксиметилбутилгидроксихроманы (CMBHC), будут затем выводиться с мочой и фекалиями. 48,49

    В предыдущем исследовании с участием здоровых людей-добровольцев Yap et al. показали, что 24-часовая площадь под кривой (AUC0-∞) TRF увеличилась примерно в 2 раза в состоянии после еды по сравнению с состоянием натощак. 50 Более короткое время для достижения максимальной концентрации в плазме и более высокая концентрация TRF, зарегистрированная добровольцами в состоянии сытости, показали, что потребление пищи увеличивает абсорбцию витамина Е, тем самым улучшая его биодоступность. 50 Более поздние исследования показали, что время, необходимое для достижения пиковой концентрации в плазме (T max ) токотриенолов при пероральном приеме, составляло от 3 до 4 часов после еды, в отличие от токоферола, который достиг своего T max при приеме внутрь. примерно через 6 часов после еды. 51,52 Результаты этих исследований также показали, что пиковая концентрация α-токоферола в плазме (C max ) намного выше, чем у токотриенолов (1,82–2,92 мкМ и 0,89–1,92 мкМ соответственно).Сообщалось, что период полувыведения (t 1/2 ) α-токоферола у людей составляет приблизительно 20 часов; 6 однако для различных изомеров токотриенола t 1/2 составляло от 2,3 до 4,4 часов. 53 Таким образом, частота приема токотриенола обычно рекомендуется два раза в день для поддержания его биологически активного уровня.

    Помимо перорального введения, витамин Е также можно вводить парентерально путем внутривенной, подкожной, внутримышечной и внутрибрюшинной инъекции.Парентеральное введение токотриенолов обеспечивает гораздо более высокую скорость всасывания, чем пероральное введение. Сравнение между исследованиями показало, что пероральное введение TRF (300 мг) обеспечивает значение T max в течение 3–4 часов, 50 при однократном подкожном введении токотриенола (δ-токотриенола в дозе 300 мг/кг). показал значение T max через 1 час после инъекции. 54 Внутримышечные и внутрибрюшинные инъекции токотриенолов крысам приводили к более низким концентрациям в плазме по сравнению с пероральным введением, 9 что предполагает минимальное всасывание токотриенола при этих путях введения.Известно, что внутримышечные и внутрибрюшинные инъекции не предполагают образования смешанных мицелл для усиленного всасывания, в отличие от перорального пути введения.

    Было показано, что по сравнению с другими жирорастворимыми витаминами витамин Е более равномерно распределяется в организме, особенно в плазме, печени и жировой ткани. 55,56 В исследовании in vivo группа мышей, получавших лишенную токоферола диету (AIN76m), содержащую 0,05% γ-токотриенола, продемонстрировала, что токотриенол и его метаболиты также могут быть обнаружены в других органах, включая легкие, селезенку и двоеточие. 49 В другом исследовании было обнаружено, что токотриенолы преимущественно поглощаются жировой тканью у крыс; однако это поглощение ослаблялось в присутствии токоферола. 57 В присутствии токоферола токотриенолы конкурируют за связывание с транспортным белком альфа-токоферола (α-TTP), основным транспортным белком витамина Е в кровообращении. Широко известно, что α-ТТФ обладает более высоким сродством к α-токоферолу, чем другие изоформы витамина Е. Однако другое исследование, проведенное Khanna et al., показало, что пероральный прием α-токотриенола (5 мг/кг) приводит к успешному переносу несколько жизненно важных органов. 58 Это говорит о том, что распределение токотриенолов все еще может быть достигнуто с помощью другого механизма, отличного от α-ТТФ, хотя и в меньшей степени.

    В последнее десятилетие был предложен и реализован ряд стратегий с целью повышения биодоступности витамина Е. Одна из стратегий заключалась в корректировке состава изомеров токотриенола во фракции. В предыдущем исследовании с участием людей добавление фракции токотриенола, содержащей только изомеры γ и δ (75% и 25% соответственно), приводило к превосходной биодоступности изомеров γ-, но не δ-токотриенола по сравнению с обычным TRF. 59 Более высокая биодоступность изомера γ-токотриенола у субъектов, принимавших токотриенолы, содержащие только γ и δ, была представлена ​​более высокими значениями AUC0-∞ 41 091,37 по сравнению с 24 256,29 мкг/л*ч в группе, получавшей обычный TRF.

    В других исследованиях также изучалось комплексообразование эмульсий витамина Е с циклодекстрином, циклическим олигосахаридом, в качестве стратегии повышения его биодоступности за счет улучшения его растворимости. 60,61 Циклодекстрин — одобренное FDA вещество, обычно используемое в качестве солюбилизирующего агента для различных лекарств.В исследовании Ikeda et al. было обнаружено, что крысы, которым вводили 72,8 мг комплекса γ-токотриенола/β-циклодекстрина (γ-T3/β-CD), имели более высокие концентрации токотриенолов в плазме по сравнению с крысами, которым вводили только 13,9 мг токотриенола. или комбинация 13,9 мг токотриенола и 62,2 мг β-CD (значения C max 0,09, 0,05 и 0,04 нмоль/мл соответственно). 60 Аналогичным образом, другое исследование, в котором изучался потенциал циклодекстрина в улучшении биодоступности токотриенолов, показало, что мыши, получавшие комплекс TRF/γ-циклодекстрин (TRF/γ-CD) (14.5 мг, разведенные в 200 мкл кукурузного масла), имели более высокую концентрацию токотриенолов в плазме (C max , значение 11,4), чем контрольная группа, получавшая TRF (2,79 мг, разведенные в 200 мкл кукурузного масла), с C max. значение 7,9 мкМ. 61 Также наблюдалось примерно 1,4-кратное увеличение AUC0-∞ комплекса TRF/γ-CD по сравнению с одним TRF. В совокупности комплексообразование циклодекстрина с витамином Е может улучшить биодоступность за счет повышения растворимости препарата.Однако у этого подхода были некоторые ограничения, такие как возможность нестабильности состава через час после приготовления, 60 , а также пригодность циклодекстрина в качестве солюбилизирующего агента для витамина Е. Следует учитывать гликемический индекс циклодекстрина. внимание, так как это форма углеводного остатка, который может повышать уровень сахара в крови, особенно у пациентов с диабетом.

    Другая стратегия, которая может быть предложена для улучшения биодоступности токотриенолов, заключается в применении нанопрепаратов.Нанопрепараты обладают многими преимуществами, включая повышенную эффективность активных фармацевтических ингредиентов, биосовместимость, пониженную токсичность и повышенную биодоступность благодаря небольшому размеру и большой площади поверхности. 62 По сравнению с другими подходами, упомянутыми выше, нанопрепараты, по-видимому, предлагают более широкий спектр стратегий для изучения, учитывая, что нанопрепараты существуют во многих формах.

    Нанопрепараты и приложения

    Нанопрепараты широко изучались для применения в качестве доставки лекарств.Они включают использование наноматериалов размером от 1 до 100 нм. Благодаря небольшому размеру и большой площади поверхности соединения с наночастицами превосходят их по растворимости, эффективности, безопасности и фармакокинетике. 63 Применение нанопрепаратов для доставки липофильных лекарственных средств и/или активных соединений обеспечивает ряд преимуществ, включая защиту от деградации в желудочно-кишечном тракте, пролонгированное системное кровообращение, контролируемое высвобождение лекарственного средства и улучшенное всасывание в кишечнике. 64 Они, в свою очередь, улучшают биодоступность и повышают эффективность вводимых лекарств или активных фармацевтических соединений.

    Чтобы преодолеть низкую биодоступность витамина Е, были использованы различные стратегии наноформулирования для решения проблемы потенциального терапевтического применения. 65 Эти стратегии включают загрузку витамином Е в нановезикулы, твердые липидные наночастицы (SLN) и наноструктурированные липидные носители (NLC), наноэмульсии и полимерные наночастицы (рис. 3).Результаты различных исследований с участием нанопрепаратов витамина Е представлены в таблице 1.

    Таблица 1 Резюме результатов различных исследований нанопрепаратов витамина Е

    Рисунок 3 Схемы различных стратегий приготовления нанокомпозиций витамина Е. ( A ) Липосомы и ниосомы, ( B ) твердые липидные наночастицы (SLN) и наноструктурированные липидные носители (NLC), ( C ) наноэмульсии и ( D ) полимерные наночастицы.

    Системы наночастиц на основе липидов – ниосомы, липосомы, твердолипидные наночастицы, наноструктурированные липидные носители и наноэмульсии

    Ниосомы и липосомы

    Ниосомы и липосомы представляют собой нановезикулы на основе липидов, которые весьма перспективны для доставки липофильных лекарств и активных соединений. Ниосомы представляют собой пластинчатые структуры, состоящие из неионогенных поверхностно-активных веществ и холестерина. С другой стороны, липосомы представляют собой структуры, состоящие из водного ядра, окруженного одним или несколькими бислоями фосфолипидов.Хотя для сравнения они имеют почти схожие физические и химические свойства, тем не менее показано, что ниосомы обладают более высокой проницаемостью для небольших растворенных веществ и ионов, чем липосомы. 66 Как и в случае с липосомами, применение ниосом в качестве средства доставки лекарств также подходит, поскольку они нетоксичны, дешевле и более стабильны. 67

    Широко известно, что токотриенолы проявляют противораковые свойства in vitro против многих видов рака, включая рак печени, легких, поджелудочной железы и молочной железы. 38,68,69 Тем не менее, эффект подавления опухоли не всегда наблюдается in vivo, что можно объяснить плохой биодоступностью. На сегодняшний день было начато ограниченное количество исследований по изучению потенциального использования нановезикул для усиления противораковых свойств токотриенолов. 65 Однако исследования фармакокинетического профиля этой системы, включая ее биодоступность и безопасность, еще предстоит изучить.

    В рамках стратегии по усилению противоопухолевого эффекта токотриенолов in vivo Fu и соавт. впервые разработали ниосому на основе D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцината (TPGS) (состоящего из Span 60, TPGS, холестерина и диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE)) связан с трансферриновым рецептором для инкапсуляции TRF.TRF захватывали в везикуле посредством обработки зонда ультразвуком перед перекрестным связыванием с рецептором трансферрина с последующим ультрацентрифугированием для удаления незахваченного TRF. Эта система, по-видимому, значительно увеличивала поглощение токотриенола in vitro (с использованием клеточных линий A431, B16F10 и T98G) и, следовательно, улучшала терапевтическую эффективность по сравнению с незахваченным TRF. 70 В более позднем исследовании Tan et al. разработали ниосомы на основе 6- O -пальмитоил-аскорбиновой кислоты (AP) (состоящие из AP, TPGS, холестерина и 1,2-дистеароил-sn-глицеро- 3-фосфоэтаноламин-N-[карбокси(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-PEG(2000)-карбоновая кислота)) нацелен на рецепторы трансферрина для внутривенного введения γ-токотриенола с целью лечения рака молочной железы. 71 Нагруженные γ-токотриенолом ниосомы в этом исследовании были приготовлены с использованием метода выпаривания растворителя, при котором растворители (гексан и метанол) удаляли из смеси γ-токотриенола с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. 71 Исследования in vitro и in vivo показали, что ниосомы, нацеленные на опухоль, значительно улучшают терапевтическую эффективность γ-токотриенола. 71 Авторы также сообщили, что после введения ниосом, нагруженных γ-токотриенолом, в течение 10 дней не наблюдалось побочных эффектов, что указывает на безопасность состава нановезикул для терапевтического применения.Таким образом, вышеупомянутые исследования показали, что нановезикулы могут быть подходящим носителем для улучшенной доставки и повышения эффективности витамина Е.

    Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители

    SLN и NLC являются альтернативой липосомам, поскольку они используют различные липидные компоненты, которые обеспечивают лучшую эффективность загрузки лекарственного средства и подходят для крупномасштабных производственных процессов. 72 СЛУ состоят из липидного монослоя, окружающего гидрофобное твердо-липидное ядро, которое позволяет включать жирорастворимые соединения, в то время как НЛЦ известны как СЛУ второго поколения.НЛЦ отличаются от СЛУ составом липидного ядра, состоящего из аморфного твердого и жидкого масляного матрикса. Наличие этого уникального липофильного ядра как в СЛУ, так и в НЖК делает их идеальным носителем для различных жирорастворимых соединений, поскольку оно снижает подвижность вещества, тем самым обеспечивая контролируемое высвобождение лекарственного средства. И SLN, инкапсулированные витамином E, и NLC были приготовлены с использованием метода испарения растворителя, который обычно включает методы гомогенизации с высоким усилием сдвига или горячей гомогенизации под высоким давлением с последующей обработкой ультразвуком для получения стабильного состава наночастиц. 73–77 Предыдущее исследование показало, что НЖК превосходят СЛУ с точки зрения их стабильности и нагрузочной способности. 78

    Было доказано, что использование СЛУ повышает проницаемость γ-токотриенола в кишечнике, что впоследствии приводит к увеличению биодоступности при пероральном приеме. 79 Было обнаружено, что СЛУ, содержащие γ-токотриенол, увеличивают проницаемость кишечника in situ примерно в 10 раз по сравнению с контролем, который был приготовлен в мицеллярном растворе. 79 В том же исследовании также сообщалось, что препарат СЛУ (10 мг/кг) имел более высокие значения C max и AUC0-∞ (938 нг/мл и 12.1 мкг/ч/мл соответственно), чем мицеллярный раствор той же дозы (212 нг/мл и 3,9 мкг/ч/мл соответственно).

    Имеются также данные, показывающие, что НЛЦ также усиливают противораковые свойства токотриенола. В исследовании, оценивающем противораковое действие на опухолевые +SA эпителиальные клетки молочной железы, было обнаружено, что НЛЦ, нагруженные TRF (IC 50 : 2,12 ± 0,21 мкМ), обладают более мощной противораковой активностью, чем свободный TRF (IC ). 50 : 2,73 ± 0,11 мкМ). 76 Кроме того, СЛУ и НЛЦ, содержащие витамин Е, также были признаны безопасными, поскольку оба состава не вызывали раздражения кожи при местном применении. 80,81 В совокупности эти исследования показывают, что использование препаратов СЛУ или НЛЦ полезно для улучшения биодоступности и эффективности токотриенолов.

    Наноэмульсии

    Наноэмульсии представляют собой кинетически стабильную дисперсию, содержащую две несмешивающиеся фазы, водную и масляную, в присутствии поверхностно-активных веществ. Методы приготовления обычно включают высокоэнергетические процессы, такие как гомогенизация под высоким давлением, микрофлюидизация и эмульгирование при температуре инверсии фаз (PIT) для производства стабильных наноэмульсий.Получение витамина Е с использованием этих методов дает более стабильные наночастицы, характеризующиеся их низкой вязкостью и длительной коллоидной стабильностью против расслоения и седиментации по сравнению с обычными методами. 82,83 Было показано, что наноэмульсии витамина Е, приготовленные с использованием гомогенизации под высоким давлением, образуют более мелкие капли (размер от 80 до 300 нм), что приводит к более высокой скорости переваривания липидов. 83,84

    Предыдущие исследования показали, что токотриенолы, приготовленные в форме самоэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), улучшают пероральную биодоступность. 85,86 Alqahtani et al. успешно разработали составы SEDDS δ- и γ-токотриенола (0,05, 0,25 и 2,5 мг/кг) и сравнили их пероральную биодоступность с эквивалентной дозой коммерчески доступных мягких гелевых капсул δ- и γ-токотриенола в крысы. 86 Было обнаружено, что группы, получавшие составы SEDDS, имели более высокое значение C max (δ-токотриенол: 192, 255 и 544 нг/мл; γ-токотриенол: 395, 60 и 102 нг/мл) по сравнению с в мягкие гелевые капсулы (δ-токотриенол: 38, 69 и 460 нг/мл; γ-токотриенол: 282, 47 и 71 нг/мл). 86 Значение абсолютной биодоступности, определенное по AUC0-∞ SEDDS δ-токотриенола (0,5 мг/кг), было примерно в семь раз выше, чем у мягкой гелевой капсулы. 86 В отдельном исследовании абсолютная биодоступность γ-токотриенола SEDDS (10, 25 и 50 мг/кг) была в два раза выше по сравнению с коммерческим TRF, вводимым в тех же дозах. 87 Кроме того, исследование in vitro также показало, что составы SEDDS имеют значительно более высокое поглощение клетками (независимо от состава токотриенолов в составе), что указывает на то, что состав SEDDS может усиливать всасывание токотриенолов в кишечнике. 86

    Эффективность витамина Е также повышается при его приготовлении в виде наноэмульсий. Предыдущее исследование показало, что введение наноэмульсии α-токоферола (30 мг/кг) крысам с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ), значительно снижало уровень маркера окислительного стресса – реактивного вещества тиобарбитуровой кислоты (TBARS) в печени по сравнению с таковыми у крыс. обработаны контрольной наноэмульсией и контрольным мицеллярным раствором α-токоферола. 88 В другом исследовании, проведенном Ledet et al., изучалась эффективность пероральной наноэмульсии γ-токотриенола в качестве радиозащитного средства. 89 Было обнаружено, что мыши, получавшие наноэмульсию γ-токотриенола (300 мг/кг) за 24 часа до облучения, имели более высокую выживаемость по сравнению с мышами, получавшими контрольную наноэмульсию и только γ-токотриенол (200 мг/кг). и 400 мг/кг соответственно). 89

    Помимо пероральной доставки, наноэмульсии витамина Е также были протестированы для трансдермальной доставки. Например, Фам и др. разработали прототип наноэмульсии TRF для тестирования противораковых свойств в отношении эпидермоидной карциномы человека, A431, и плоскоклеточного рака языка человека, SCC-4, in vitro.Сообщалось, что наноэмульсия TRF проявляла дозозависимый и более продолжительный противораковый эффект по сравнению с клетками, обработанными TRF в смеси с пропиленгликолем (контроль). 90 Предыдущие исследования in vitro и in vivo также подтвердили, что TRF, приготовленный в виде нано- или микроэмульсий, безопасен для местного применения, поскольку не наблюдалось раздражения глаз или кожи. 91,92 Таким образом, наноэмульсии могут выступать в качестве потенциального средства для безопасной и улучшенной доставки витамина Е.

    Другие нанопрепараты – полимерные наночастицы

    Синтез полимерных наночастиц включает включение одной или нескольких полимерных цепей различной гидрофобности, что способствует их способности образовывать самособирающиеся мицеллы в водных растворах. Полимерные наночастицы обычно получают методами наноосаждения и испарения растворителя. 93–96 Вкратце, используемые активные соединения и полимеры растворяют в не смешивающихся с водой органических растворителях и смешивают при постоянном перемешивании.Такие методы, как обработка зонда ультразвуком или микрофлюидизация, применяются для дальнейшего уменьшения размера частиц (размер наночастиц от 10 до 170 нм) перед удалением органических растворителей путем выпаривания. 93–96 Примеры полимерных наночастиц включают сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиэтиленгликоль (PEG) и хитозан. Предыдущие исследования показали, что использование полимеров может дать много преимуществ, особенно в улучшении растворимости и биодоступности различных липофильных соединений, включая витамин Е.

    Исследование Simon et al., направленное на улучшение пероральной биодоступности α-токоферола, показало, что деградация α-токоферола в желудочной среде и кишечных условиях предотвращалась, когда α-токоферол был включен в PLGA или комбинацию PLGA и хитозана (PLGA). /хитозан) наночастицы. 93 Впоследствии это привело к более высокой биодоступности α-токоферола в плазме. Как PLGA, так и PLGA/наночастицы хитозана, содержащие α-токоферол, имеют более высокие значения C max и AUC0-∞ (C max : 3.81 и 3,92 мкг/мл соответственно; AUC0-∞: 99 и 80,9 мкг/ч/мл соответственно), чем свободный α-токоферол (C max : 2,91 мкг/мл; AUC0-∞: 36,64 мкг/мл). 93 Включение α-токоферола в наночастицы PLGA и PLGA/хитозан (в дозе 1,5 мг/мл) также успешно улучшило биодоступность на 170% и 121% по сравнению со свободным α-токоферолом в той же дозе.

    Инкапсуляция α-токоферола и TRF в наночастицы PLGA или PLGA/хитозан, по-видимому, также увеличивает их клеточное поглощение, антиоксидантную активность и противораковую активность. 94 Было обнаружено, что эти наночастицы нетоксичны и не индуцируют апоптоз в клетках Caco-2, при этом достигается средняя жизнеспособность клеток более 95%. 94 Интересно, что в том же исследовании также было показано, что наночастицы PLGA и PLGA/хитозан обладали антиоксидантной активностью даже в отсутствие α-токоферола и TRF. Эти результаты свидетельствуют о том, что использование этих полимеров в качестве носителя может еще больше усилить антиоксидантные свойства витамина Е.

    Подобно НЖК, использование полимерных наночастиц также усиливало противораковый эффект токотриенола, как было продемонстрировано в предыдущих исследованиях.Было обнаружено, что полимерные наночастицы, содержащие токотриенол, ингибируют рост клеток рака молочной железы в зависимости от концентрации. 94–96 В совокупности результаты этих исследований могут свидетельствовать о том, что полимерные наночастицы могут быть хорошим и многообещающим средством для улучшения доставки витамина Е.

    Проблемы и будущие направления

    Существуют некоторые ограничения и проблемы для клинического применения нанопрепаратов витамина Е. Во-первых, на сегодняшний день существует ограниченное количество исследований, в которых сообщается о биодоступности нанопрепаратов витамина Е, несмотря на многообещающие результаты в отношении его эффективности.До сих пор было проведено очень мало клинических исследований биодоступности самого витамина Е. 50,97 Профили токсичности нанопрепаратов витамина Е также не были четко определены, и текущие знания зависят только от поведения и самочувствия животных, полученных в ходе доклинических исследований. Следовательно, необходимы дополнительные исследования in vivo и на людях, чтобы получить важные сведения о различных применениях, токсичности и фармакокинетике нанопрепаратов витамина Е.

    В этом обзоре основное внимание уделялось потенциальному применению нанопрепаратов витамина Е в лечении рака.Учитывая различные фармакологические свойства витамина Е, будущие исследования должны изучить потенциальное применение нанопрепаратов витамина Е для лечения других критических заболеваний, таких как болезни сердца. Как антиоксидант, витамин Е очень склонен к окислению в присутствии кислорода, света и тепла. 98 Таким образом, будущие исследования нанокомпозиций витамина Е должны рассмотреть вопрос о принятии мер по минимизации окисления. Кроме того, было бы лучше, если бы были проведены дополнительные испытания общей антиоксидантной способности каждой наноформы витамина Е.Эти тесты гарантируют, что нанокомпозиция витамина Е не потеряет своих антиоксидантных свойств в процессе разработки.

    Заключение

    Таким образом, было доказано, что витамин Е обладает широким спектром терапевтических эффектов, помимо его хорошо известных антиоксидантных свойств. Несмотря на эти многообещающие эффекты, витамин Е, особенно токотриенол, не очень хорошо известен для терапевтических вмешательств из-за его плохой биодоступности. Исследования in vivo показали, что концентрация токотриенолов в плазме ниже в присутствии альфа-токоферола из-за более низкой аффинности связывания с α-ТТФ.Кроме того, токотриенолы имеют относительно более короткий t 1/2 , чем токоферолы, что также способствует плохой биодоступности. Исследования in vitro и in vivo показали, что нанопрепараты улучшают доставку и эффективность витамина Е за счет повышения его абсорбции, усвоения клетками, растворимости и стабильности. Эти многообещающие результаты свидетельствуют о том, что нанопрепараты следует применять в качестве носителей витамина Е, особенно токотриенолов, для достижения лучших терапевтических результатов.

    Сокращения

    АФК, активные формы кислорода; TRF, богатая токотриенолом фракция; СРБ, С-реактивный белок; ЦОГ-2, фермент циклооксигеназа-2; NF-kB, ядерный фактор каппа B; STAT-3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; ЧМТ, черепно-мозговая травма; AD, болезнь Альцгеймера; БП, болезнь Паркинсона; МДА, малоновый диальдегид; Aβ, бета-амилоид; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; УФ, ультрафиолет; РА, ревматоидный артрит; ОА, остеоартроз; FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; ЛПОНП, липопротеины очень низкой плотности; CEHC, карбоксиэтилгидроксихроман; CMBHC, карбоксиметилбутилгидроксихроман; AUC0-∞, площадь под кривой; T max , время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме; C max , пиковая концентрация в плазме; t 1/2 , период полураспада; α-TTP, белок-переносчик альфа-токоферола; TPGS, D-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат; DOPE, диолеоилфосфатидилэтаноламин; АР, 6-О-пальмитоил-аскорбиновая кислота; DSPE-PEG(2000)-карбоновая кислота, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[карбокси(полиэтиленгликоль)-2000]; СЛУ – твердые липидные наночастицы; НЖК, наноструктурированные липидные носители; PIT – температура инверсии фаз; SEDDS, самоэмульгирующаяся система доставки лекарств; TBARS, реактивное вещество тиобарбитуровой кислоты; PLGA, поли(молочно-гликолевая) кислота; ПЭГ, полиэтиленгликоль.

    Подтверждение

    Эта работа была поддержана Схемой грантов для фундаментальных исследований [FRGS/1/2019/STG05/UKM/02/1] Министерства образования Малайзии.

    Раскрытие информации

    Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

    Каталожные номера

    1. Эванс Х.М., Бишоп К.С. О существовании до сих пор неизвестного диетического фактора, необходимого для размножения. Наука . 1922; 56 (1458): 650–651. doi:10.1126/наука.56.1458.650

    2.Эстербауэр Х., Дибер-Ротенедер М., Стригль Г., Ваег Г. Роль витамина Е в предотвращении окисления липопротеинов низкой плотности. Am J Clin Nutr . 1991;53(1):314S–321S. дои: 10.1093/ajcn/53.1.314S

    3. Таппель А.Л. Витамин Е как биологический липидный антиоксидант. В: Харрис Р.С., Шерсть И.Г., Марриан Г.Ф., Тиманн К.В., ред. Витамины и гормоны . Том 20: Академическая пресса; 1962: 493–510.

    4. Бригелиус-Флоэ Р., Трабер М.Г. Витамин Е: функция и метаболизм. FASEB J .1999;13(10):1145–1155. doi:10.1096/fasebj.13.10.1145

    5. Sen CK, Khanna S, Roy S. Токотриенолы: витамин Е помимо токоферолов. Науки о жизни . 2006;78(18):2088–2098. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.001

    6. Аггарвал Б.Б., Сундарам С., Прасад С., Каннаппан Р. Токотриенолы, витамин Е 21 века: его потенциал против рака и других хронических заболеваний. Биохим Фармакол . 2010;80(11):1613–1631. doi:10.1016/j.bcp.2010.07.043

    7. Пэ ХИ, Тан ВСД, Ляо В, Вонг ВФС.Терапия витамином Е помимо рака: токоферол против токотриенола. Фармакол Тер . 2016; 162:152–169.

    8. Чин К.Ю., Панг К.Л., Соэлайман И.Н. Токотриенол и его роль при хронических заболеваниях. В: Гупта С.К., Прасад С., Аггарвал Б.Б., редакторы. Противовоспалительные нутрицевтики и хронические заболевания . Швейцария: Springer International Publishing; 2016: 97–130.

    9. Яп С.П., Юэн К.Х., Лим А.Б. Влияние пути введения на абсорбцию и утилизацию α,-γ- и δ-токотриенолов у крыс. Дж Фарм Фармакол . 2003;55(1):53–58. doi:10.1111/j.2042-7158.2003.tb02433.x

    10. Wong SK, Chin KY, Hj Suhaimi F, Ahmad F, Ima-Nirwana S. Витамин E как потенциальное интервенционное лечение метаболического синдрома: данные исследований на животных и людях. Фронт Фармакол . 2017;8(444). doi:10.3389/fphar.2017.00444

    11. Беларделли Ф. Роль интерферонов и других цитокинов в регуляции иммунного ответа. АПМИС . 1995;103(1‐6):161–179.doi:10.1111/j.1699-0463.1995.tb01092.x

    12. Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D. Регуляция воспаления при раке эйкозаноидами. Простагландины Прочие липидные медиаты . 2011;96(1–4):27–36. doi:10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004

    13. Цзян К. Природные формы витамина Е: метаболизм, антиоксидантная и противовоспалительная активность и роль в профилактике и терапии заболеваний. Free Radic Bio Med . 2014;72:76–90. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.035

    14. Канчи М.М., Шанмугам М.К., Ране Г., Сети Г., Кумар А.П. Токотриенолы: ненасыщенные помощники, меняющие новые парадигмы в терапии витамином Е. Препарат Дисков Сегодня . 2017;22(12):1765–1781. doi:10.1016/j.drudis.2017.08.001

    15. Зингг Дж.М. Витамин Е: роль в передаче сигнала. Годовой Рев Нутр . 2015;35(1):135–173. doi:10.1146/annurev-nutr-071714-034347

    16. Размкон А., Садиди А., Шерафат-Каземзаде Э. и соавт. Введение витамина С и витамина Е при тяжелой травме головы: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Нейрохирургия . 2011; 58 (CN_suppl_1): 133–137. дои: 10.1227/NEU.0b013e3182279a8f

    17. Исхак Г.М., Сайду Ю., Билбис Л.С., Мухаммад С.А., Джинджир Н., Шеху Б.Б. Влияние α-токоферола и аскорбиновой кислоты на тяжесть и лечение черепно-мозговой травмы у белых крыс. J Neurosci Rural Prac . 2013;04(03):292–297. дои: 10.4103/0976-3147.118784

    18. Giraldo E, Lloret A, Fuchsberger T, Viña J. Токсичность Aβ и тау при болезни Альцгеймера связана с активацией p38, вызванной окислительным стрессом: защитная роль витамина E. Редокс Биол . 2014;2:873–877. doi:10.1016/j.redox.2014.03.002

    19. Даманхури Х., Рахим Н.А., Насри В. и соавт. Добавка, обогащенная токотриенолом, модулирует активность антиоксидантных ферментов и уменьшает повреждение ДНК в модели мышей с болезнью Альцгеймера APPswe/PS1dE9. Святые малайцы . 2016;45:1363–1370.

    20. Yang F, Wolk A, Håkansson N, Pedersen NL, Wirdefeldt K. Пищевые антиоксиданты и риск болезни Паркинсона в двух популяционных когортах. Мов Беспорядок .2017;32(11):1631–1636. doi: 10.1002/mds.27120

    21. Ахсан Х., Ахад А., Икбал Дж., Сиддики В.А. Фармакологический потенциал токотриенолов: обзор. Нутр Метаб . 2014;11:22. дои: 10.1186/1743-7075-11-52

    22. Прасад К. Токотриенолы и здоровье сердечно-сосудистой системы. Curr Pharm Des . 2011;17(21):2147–2154. дои: 10.2174/138161211796957418

    23. Алькала М., Санчес-Вера И., Севильяно Х. и др. Витамин Е уменьшает фиброз жировой ткани, воспаление и окислительный стресс и улучшает метаболический профиль при ожирении. Ожирение . 2015;23(8):1598–1606. doi:10.1002/oby.21135

    24. Чжао Л., Кан И., Фан Х. и др. Гамма-токотриенол ослабляет ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и резистентность к инсулину, ингибируя жировое воспаление и рекрутирование макрофагов M1. Интерн. Дж. Обес . 2015;39(3):438–446. doi:10.1038/ijo.2014.124

    25. Будин С.Б., Отман Ф., Луис С.Р., Бакар М.А., Дас С., Мохамед Дж. Влияние добавки богатой токотриенолом фракции пальмового масла на биохимические параметры, окислительный стресс и сосудистую стенку у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Клиники . 2009;64(3):235–244. дои: 10.1590/S1807-5932200

    00015

    26. Тан Ф., Лу М., Чжан С. и др. Витамин Е условно ингибирует атеросклероз у мышей с нокаутом ApoE за счет антиоксидантной защиты и регуляции экспрессии генов сосудистой системы. Липиды . 2014;49(12):1215–1223. doi: 10.1007/s11745-014-3962-z

    27. Педрелли В.Ф., Лауриола М.М., Пигатто П.Д. Клиническая оценка фотозащитного действия комбинации местных антиоксидантов (токоферолов и токотриенолов). J Eur Acad Dermatol Venereol . 2012;26(11):1449–1453. doi:10.1111/j.1468-3083.2011.04219.x

    28. Макпол С., Джам Ф.А., Хор С.К., Исмаил З., Мохд Юсоф Ю.А., Ван Нга В.З. Сравнительное влияние биодинов, богатой токотриенолом фракции и токоферола на усиление синтеза коллагена и ингибирование деградации коллагена в модели преждевременного старения диплоидных фибробластов человека, вызванного стрессом. Oxid Med Cell Longev . 2013;2013:1–8. дои: 10.1155/2013/298574

    29. Макпол С., Мохд Арифин Н.Н., Исмаил З., Чуа К.Х., Мохд Юсоф Ю.А., Ван Нга В.З.Модуляция синтеза меланина и экспрессии его генов в меланоцитах кожи фракцией, богатой пальмовым токотриенолом. Afr J Biochem Res . 2009;3(12):385–392.

    30. Choi B, Heo JH, Kwon HJ, Lee ES, Sohn S. Токотриенолы усиливают деградацию меланосомы за счет стыковки/слияния эндосомных белков в клетках меланомы B16F10. Пищевая функция . 2013;4(10):1481–1488. дои: 10.1039/c3fo60289c

    31. Mireles-Rocha H, Galindo I, Huerta M, Trujillohernández B, Cortés-Franco R. Фотозащита от ультрафиолета B с помощью антиоксидантов: влияние пероральной терапии d-α-токоферолом и аскорбиновой кислотой на минимальную дозу эритемы. Acta Derm Venereol . 2002;82(1):21–24.

    32. Fasano E, Serini S, Mondella N, et al. Антиоксидантное и противовоспалительное действие отдельных природных соединений, содержащихся в пищевой добавке, на две линии иммортализованных кератиноцитов человека. Биомед Рез Инт . 2014;2014.

    33. Авраам А., Каттур А.Дж., Салдин Т., Мехта Дж.Л. Витамин Е и его противораковое действие. Crit Rev Food Sci Nutr . 2019;59(17):2831–2838. дои: 10.1080/10408398.2018.1474169

    34.Цзян В. Натуральные формы витамина Е как эффективные средства для профилактики и лечения рака. Ад Нутр . 2017;8(6):850–867. дои: 10.3945/an.117.016329

    35. Вонг С.К., Камиса И., Мохамед Н. и др. Потенциальная роль токотриенолов при неинфекционных заболеваниях: обзор текущих данных. Питательные вещества . 2020;12(1):259.

    36. Hiura Y, Tachibana H, Arakawa R, et al. Специфическое накопление γ- и δ-токотриенолов в опухоли и их противоопухолевый эффект in vivo. J Nutr Biochem .2009;20(8):607–613. doi:10.1016/j.jnutbio.2008.06.004

    37. Husain K, Francois RA, Hutchinson SZ, et al. Уровни дельта-токотриенола витамина Е в ткани опухоли и поджелудочной железы мышей после перорального введения. Фармакология . 2009;83(3):157–163. дои: 10.1159/0001

    38. Хусейн К., Франсуа Р.А., Ямаути Т., Перес М., Себти С.М., Малафа М.П. δ-токотриенол витамина Е усиливает противоопухолевую активность гемцитабина и подавляет конститутивную активацию NF-κB при раке поджелудочной железы. Мол Рак Тер . 2011;10(12):2363–2372. дои: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0424

    39. Монтаньяни Марелли М., Марцагалли М., Моретти Р.М. и соавт. Витамин Е δ-токотриенол запускает стресс-опосредованный апоптоз эндоплазматического ретикулума в клетках меланомы человека. Научный представитель . 2016;6(1):30502. дои: 10.1038/srep30502

    40. Брукс Р., Калия П., Ирландия, округ Колумбия, Битон С., Раштон Н. Прямое ингибирование образования и активности остеокластов с помощью изомера витамина Е гамма-токотриенола. Int J Vitam Nutr Res .2011;81(6):358–367. дои: 10.1024/0300-9831/a000087

    41. Ха Х., Ли Дж. Х., Ким Х. Н., Ли Ч. Х. α-Токотриенол ингибирует резорбцию кости остеокластами путем подавления экспрессии RANKL и активности передачи сигналов и резорбции кости. Biochem Biophys Res Commun . 2011;406(4):546–551. doi:10.1016/j.bbrc.2011.02.085

    42. Абдул-Маджид С., Мохамед Н., Сулейман И.-Н. Применение дельта-токотриенола и ловастатина для антиостеопоротической терапии. Науки о жизни . 2015; 125:42–48. дои: 10.1016/j.lfs.2014.12.012

    43. Абдул-Маджид С., Мохамед Н., Сулейман И.-Н. Влияние комбинации токотриенола и ловастатина на активность остеобластов и остеокластов при эстроген-дефицитном остеопорозе. Комплемент на основе Evid Alternat Med . 2012; 2012: 1–9. дои: 10.1155/2012/960742

    44. Шуид А.Н., Мохамад С., Мохамед Н., Мохтар С.А., Мухаммад Н., Соэлайман И.Н. Окислительные изменения костей во время раннего заживления переломов на модели постменопаузального остеопороза у крыс. Азиатка J Anim Vet Adv .2011;6(12):1193–1203. дои: 10.3923/ajava.2011.1193.1203

    45. Зайнал З., Рахим А.А., Радхакришнан А.К., Чанг С.К., Хазаай Х. Исследование лечебного действия токотриенолов пальмового витамина Е на аутоиммунный артрит в естественных условиях. Научный представитель . 2019;9:11. дои: 10.1038/s41598-019-53424-7

    46. Chin KY, Wong SK, Sidik FZJ, et al. Влияние добавок аннатотокотриенола на хрящ и субхондральную кость в животной модели остеоартрита, вызванного йодоацетатом натрия. Int J Environ Res Общественное здравоохранение . 2019;16(16):13. дои: 10.3390/ijerph26162897

    47. Лодж Дж.К. Биодоступность витамина Е в организме человека. J Завод Физиол . 2005;162(7):790–796. doi:10.1016/j.jplph.2005.04.012

    48. Биррингер М., Пфлюгер П., Клут Д., Ландес Н., Бригелиус-Флоэ Р. Сходства и различия в метаболизме токотриенолов и токоферолов в клетках HepG2. Дж Нутр . 2002;132(10):3113–3118. дои: 10.1093/jn/131.10.3113

    49.Ян Z, Ли MJ, Чжао Y, Ян CS. Метаболизм токотриенолов у животных и синергетическое ингибирующее действие токотриенолов с аторвастатином на раковые клетки. Гены Нутр . 2012;7(1):11–18. doi: 10.1007/s12263-011-0233-y

    50. Яп С.П., Юэн К.Х., Вонг Дж.В. Фармакокинетика и биодоступность α-, γ- и δ-токотриенолов при различном пищевом статусе. Дж Фарм Фармакол . 2001;53(1):67–71. дои: 10.1211/0022357011775208

    51. Куреши А.А., Хан Д.А., Махджабин В., Триас А.М., Силсвал Н., Куреши Н.Влияние δ-токотриенола на воспалительные биомаркеры и окислительный стресс у субъектов с гиперхолестеринемией. J Clin Exp Cardiolog . 2015;6(367):2.

    52. Куреши А.А., Хан Д.А., Силсвал Н., Салим С., Куреши Н. Оценка фармакокинетики и биодоступности более высоких доз токотриенолов у здоровых людей, получающих питание. J Clin Exp Cardiolog . 2016;7(4):434. дои: 10.4172/2155-9880.1000434

    53. Махипал А., Клапман Дж., Вигнеш С. и др. Фармакокинетика и безопасность δ-токотриенола витамина Е после однократного и многократного приема здоровыми субъектами с измерением метаболитов витамина Е. Рак Chemother Pharmacol . 2016;78(1):157–165. дои: 10.1007/s00280-016-3048-0

    54. Satyamitra M, Ney P, Graves J, Mullaney C, Srinivasan V. Механизм радиозащиты δ-токотриенолом: фармакокинетика, фармакодинамика и модуляция сигнальных путей. БрДж Радиол . 2012;85(1019):e1093–e1103. дои: 10.1259/bjr/63355844

    55. Baxter LL, Marugan JJ, Xiao J, et al. Концентрации α-токоферола и δ-токоферола в плазме и тканях после приема высоких доз пищевых добавок у мышей. Питательные вещества . 2012;4(6):467–490. дои: 10.3390/nu4060467

    56. Kawakami Y, Tsuzuki T, Nakagawa K, Miyazawa T. Распределение токотриенолов у крыс, получавших концентрат токотриенолов из рисовых отрубей. Биоски Биотехнолог Биохим . 2007;71(2):464–471. doi:10.1271/bbb.60524

    57. Учида Т., Абэ С., Номура С., Итикава Т., Икеда С. Тканевое распределение α- и γ-токотриенола и γ-токоферола у крыс и вмешательство в их накопление α-токоферолом. Липиды .2012;47(2):129–139. дои: 10.1007/s11745-011-3620-7

    58. Ханна С., Патель В., Ринк С., Рой С., Сен С.К. Доставка перорально дополненного α-токотриенола к жизненно важным органам крыс и мышей с дефицитом токоферол-транспортного белка. Free Radic Bio Med . 2005;39(10):1310–1319. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.06.013

    59. Meganathan P, Jabir RS, Fuang HG, et al. Новая формула гамма-дельта-токотриенола обладает превосходной биодоступностью по сравнению с существующей богатой токотриенолом фракцией у здоровых людей. Научный представитель . 2015;5(1):13550. дои: 10.1038/srep13550

    60. Икеда С., Учида Т., Итикава Т. и др. Комплексообразование токотриенола с γ-циклодекстрином усиливает всасывание токотриенола в кишечнике крыс. Биоски Биотехнолог Биохим . 2010;74:1452–1457. doi:10.1271/bbb.100137

    61. Miyoshi N, Wakao Y, Tomono S, Tatemichi M, Yano T, Ohshima H. ​​Повышение пероральной биодоступности γ-токотриенола у мышей за счет включения γ-циклодекстрина. J Nutr Biochem .2011;22(12):1121–1126. doi:10.1016/j.jnutbio.2010.09.011

    62. Десаи Н. Проблемы разработки терапевтических средств на основе наночастиц. AAPS J . 2012;14(2):282–295. дои: 10.1208/s12248-012-9339-4

    63. Вентола КЛ. Прогресс в наномедицине: одобренные и исследуемые нанопрепараты. Фарм Тер . 2017;42(12):742.

    64. Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Наносистемы доставки лекарств: последние разработки и перспективы на будущее. J Нанобиотехнология .2018;16(1):71.

    65. Маниам Г., Май CW, Зулкефели М., Дюфес С., Тан Д.М.И., Фу Ю.Ю. Проблемы и возможности нанотехнологий как платформы доставки токотриенолов в терапии рака. Фронт Фармакол . 2018;9(1358). doi:10.3389/fphar.2018.01358

    66. Bartelds R, Nematollahi MH, Pols T, et al. Ниосомы, альтернатива липосомальной доставке. PLoS Один . 2018;13(4):e0194179. doi:10.1371/journal.pone.0194179

    67. Ge X, Wei M, He S, Yuan W-E.Достижения неионогенных везикул сурфактанта (ниосом) и их применение для доставки лекарств. Фармацевтика . 2019;11(2):55. doi:10.3390/фармацевтика11020055

    68. Shun M-C, Yu W, Gapor A, et al. Проапоптотические механизмы действия нового аналога витамина Е (α-TEA) и природной формы витамина Е (δ-токотриенола) в клетках рака молочной железы человека MDA-MB-435. Нутр Рак . 2004;48(1):95–105. дои: 10.1207/s15327914nc4801_13

    69. Вада С., Сатоми Ю., Муракоши М., Ногучи Н., Йошикава Т., Нишино Х.Опухолесупрессивные эффекты токотриенола in vivo и in vitro. Рак Летт . 2005;229(2):181–191. doi:10.1016/j.canlet.2005.06.036

    70. Fu JY, Zhang W, Blatchford DR, Tetley L, McConnell G, Dufès C. Новые везикулы, захватывающие токотриенол, могут уничтожать солидные опухоли после внутривенного введения. J Разблокировка управления . 2011;154(1):20–26. doi:10.1016/j.jconrel.2011.04.015

    71. Tan DMY, Fu JY, Wong FS, Er HM, Chen YS, Nesaretnam K. Регрессия опухоли и модуляция экспрессии генов с помощью токотриеноловых ниосом, нацеленных на опухоль. Наномедицина . 2017;12(20):2487–2502. doi: 10.2217/nnm-2017-0182

    72. Пури А., Лумис К., Смит Б. и др. Наночастицы на основе липидов как носители фармацевтических препаратов: от концепции к клинике. Критический реверс Ther Drug Carrier Syst . 2009;26(6):523–580. doi:10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v26.i6.10

    73. Abuasal BS, Qosa H, Sylvester PW, Kaddoumi A. Сравнение кишечной абсорбции и биодоступности γ-токотриенола и α-токоферола: исследования in vitro, in situ и in vivo. Биофарм Утилизация лекарственных средств . 2012;33(5):246–256. doi:10.1002/bdd.1790

    74. Ali H, El-Sayed K, Sylvester PW, Nazzal S. Молекулярное взаимодействие и локализация богатой токотриенолом фракции (TRF) в матрицах липидных наночастиц: исследования доказательств с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и протонного ядерного магнитного резонанса спектроскопия (1H ЯМР). Коллоиды Surf B Biointerfaces . 2010;77(2):286–297. doi:10.1016/j.colsurfb.2010.02.003

    75. Али Х., Широде А.Б., Сильвестр П.В., Наззал С.Получение, характеристика и противораковые эффекты липидных наночастиц симвастатин-токотриенол. Int J Фарм . 2010;389(1):223–231. doi:10.1016/j.ijpharm.2010.01.018

    76. Ali H, Shirode AB, Sylvester PW, Nazzal S. Получение и антипролиферативное действие in vitro нагруженных токотриенолом липидных наночастиц. Коллоиды Surf a Physicochem Eng Asp . 2010;353(1):43–51. doi:10.1016/j.colsurfa.2009.10.020

    77. де Карвальо С.М., Норонья С.М., Флориани С.Л. и соавт.Оптимизация твердых липидных наночастиц, загруженных α-токоферолом, с помощью центральной композитной конструкции. Ind Crops Prod . 2013; 49: 278–285. doi:10.1016/j.indcrop.2013.04.054

    78. Насери Н., Вализаде Х., Закери-Милани П. Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители: структура, получение и применение. Adv Pharm Bull . 2015;5(3):305–313. doi:10.15171/apb.2015.043

    79. Абуасал Б.С., Лукас С., Пейтон Б. и соавт. Повышение кишечной проницаемости с использованием твердых липидных наночастиц увеличивает пероральную биодоступность γ-токотриенола. Липиды . 2012;47(5):461–469. дои: 10.1007/s11745-012-3655-4

    80. Абла М.Дж., Банга А.К. Составление наноносителей токоферола и доставка in vitro в кожу человека. Int J Cosmet Sci . 2014;36(3):239–246. doi:10.1111/ics.12119

    81. Саез В., Соуза ИДЛ, Мансур К.Р. Липидные наночастицы (SLN и NLC) для доставки витамина Е: всесторонний обзор. Int J Cosmet Sci . 2018;40(2):103–116. doi:10.1111/ics.12452

    82. Дата А.А., Десаи Н., Диксит Р., Нагарсенкер М.Само-наноэмульгирующиеся системы доставки лекарств: понимание состава, применение и достижения. Наномедицина . 2010;5(10):1595–1616. doi:10.2217/nnm.10.126

    83. McClements D, Decker E, Weiss J. Эмульсионные системы доставки липофильных биоактивных компонентов. J Food Sci . 2007;72(8):R109–R124.

    84. Parthasarathi S, Muthukumar SP, Anandharamakrishnan C. Влияние размера капель на стабильность, переваривание in vivo и пероральную биодоступность эмульсий витамина Е. Пищевая функция . 2016;7(5):2294–2302. дои: 10.1039/C5FO01517K

    85. Сюй Ф., Пандья Дж.К., Чанг С., Макклементс Д.Дж., Кинчла А.Дж. Эмульсии как системы доставки гамма- и дельта-токотриенолов: образование, свойства и моделируемая судьба желудочно-кишечного тракта. Food Res Int . 2018; 105: 570–579. doi:10.1016/j.foodres.2017.11.033

    86. Alqahtani S, Alayoubi A, Nazzal S, Sylvester PW, Kaddoumi A. Нелинейная кинетика абсорбции самоэмульгирующихся систем доставки лекарств (SEDDS), содержащих токотриенолы в виде липофильных молекул: исследования in vivo и in vitro. AAPS J . 2013;15(3):684–695. дои: 10.1208/s12248-013-9481-7

    87. Alqahtani S, Alayoubi A, Nazzal S, Sylvester PW, Kaddoumi A. Повышенная растворимость и пероральная биодоступность гамма-токотриенола с использованием самоэмульгирующейся системы доставки лекарств (SEDDS). Липиды . 2014;49(8):819–829.

    88. Хатанака Дж., Чикамори Х., Сато Х. и др. Физико-химическая и фармакологическая характеристика наноэмульсионной системы, содержащей альфа-токоферол. Int J Фарм .2010;396(1–2):188–193. doi:10.1016/j.ijpharm.2010.06.017

    89. Ledet GA, Biswas S, Kumar VP, et al. Разработка наноэмульсии гамма-токотриенола (GT3) для перорального применения для радиозащиты. Int J Mol Sci . 2017;18(1):15.

    90. Pham J, Nayel A, Hoang C, Elbayoumi T. Повышенная эффективность наноэмульгированной системы на основе токотриенола для местного применения против рака кожи. Наркотик Делив . 2016;23(5):1514–1524.

    91. Хасан З.А., Идрис З., Абд Гани С.С., Басри М.Оценка безопасности in vitro наноэмульсии фракции пальмового масла, богатой токотриенолом, для местного применения. J Масляная пальмовая резина . 2018;30(1):150–162.

    92. Хасан З.А.А., Исмаил Р., Ахмад С. Вызывает ли богатая токотриенолом фракция пальмового масла раздражающий контактный дерматит. J Масляная пальмовая резина . 2008; 20: 508–515.

    93. Simon LC, Stout RW, Sabliov C. Биодоступность перорально доставляемого альфа-токоферола с помощью наночастиц поли(молочно-гликолевой) кислоты (PLGA) и покрытых хитозаном наночастиц PLGA у крыс F344. Нанобиомедицина . 2016;3(2016):3–8. дои: 10.5772/63305

    94. Alqahtani S, Simon L, Astete CE, et al. Клеточное поглощение, антиоксидантная и антипролиферативная активность захваченных альфа-токоферола и гамма-токотриенола в поли(молочно-гликолевой) кислоте (PLGA) и наночастицах PLGA, покрытых хитозаном (PLGA-Chi). J Коллоидный интерфейс Sci . 2015; 445: 243–251. doi:10.1016/j.jcis.2014.12.083

    95. Абу-Файяд А., Бехери Ф., Салим А.А. и др. Пегилированный изомер гамма-токотриенола витамина Е: синтез, характеристика, цитотоксичность in vitro и пероральная биодоступность. Евро Дж Фарм Биофарм . 2015;96:185–195. doi:10.1016/j.ejpb.2015.07.022

    96. Абу-Файяд А., Наззал С. Синтез, характеристика и противоопухолевая активность in-vitro производных сукцината полиэтиленгликоля (350 и 1000) токоферола и изомеров токотриенола витамина Е. Int J Pharm . 2017; 519(1–2):145–156. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.01.020

    97. Борель П., Преверо Д., Демаршелье С. Биодоступность витамина Е у человека: обновленная информация. Нутр Рев .2013;71(6):319–331. doi:10.1111/nure.12026

    98. Саблиов С.М., Фрончек С., Астете С.Е., Хачатурян М., Хачатрян Л., Леонарди С. Влияние температуры и УФ-излучения на разложение α-токоферола в свободной и растворенной форме. J Am Oil Chem Soc . 2009;86(9):895. дои: 10.1007/s11746-009-1411-6

    Сложность метаболизма витамина Е

    Метаболизм ТОН

    Метаболизм ТОН в печени инициируется CYP4F2/CYP3A4 (подробнее см. разделы по CYP3A4 и CYP4F2 в главе «Метаболизм витамина Е») боковая цепь, образующая 13′-гидроксихроманол (13′-ОН), который можно проанализировать с помощью ГХ-МС (γ-, δ-13′-ОН [139, 140]).Затем ω-окисление приводит к 13′-карбоксихроманолу (13′-COOH), который может быть обнаружен с помощью LC-ESI-MS (γ-, δ-13′-COOH[139,136]), ВЭЖХ-FD или ВЭЖХ. -ECD (γ-, δ-13′-COOH[136,141]) или ГХ-МС (γ-13′-COOH[140]). Обзор всех метаболитов TOH, аналитических методов и идентифицированных матриц представлен в таблице 1. Последующие стадии β-окисления укорачивают боковую цепь, образуя таким образом карбоксидиметилдецилгидроксихроманол (CDMDHC, 11′-COOH), за которым следует карбоксиметилоктилгидроксихроманол (CDMOHC, 9′- COOH), оба из которых могут быть проанализированы с помощью LC-ESI-MS (γ-, δ-11′-COOH и γ-, δ-9′-COOH [139, 136, 141]), HPLC-FD или HPLC-ECD (γ- , δ-11′-COOH и γ-, δ-9′-COOH [136,141]) или ГХ-МС (γ-11′-COOH и γ-9′-COOH [140]).Эти метаболиты с длиной боковой цепи от 13 до 9 углеродных единиц можно охарактеризовать как длинноцепочечные метаболиты (ДКМ) витамина Е. В соответствии с их гидрофобностью, ДКМ не выводятся с мочой и были обнаружены у человека и крысы. микросомы печени (α-, γ-13′-OH и α-, γ-13′-COOH [139, 140]), мышиная сыворотка (γ-, δ-11′-COOH [136]), а также сыворотка человека (α-13′-COOH[142]), в фекалиях человека и мышей (α-13′-COOH; γ-, δ-11′-COOH; γ-, δ-9′-COOH[136]), и in vitro в супернатантах культур клеток эпителиальных клеток легких человека A549 (γ-, δ-13′-OH и γ-, δ-13′-COOH[139]), а также в клетках HepG2 (γ-, δ -13′-ОН; γ-, δ-13′-СООН; γ-11′-СООН; γ-9′-СООН [140, 143]).

    Таблица 1 Обзор метаболитов витамина Е.

    31
    GC-MS [140] 9080 6 Фекалии человека[136] (CDMHHC)
    GC-MS [139140] GC-MS [139 14140] MICORECS 4 13′-OH) клетки клеток клеток A549 [139]
    клетки Hepg2 [140,143]
    13′-CarboxychromanoManoloL LC-ESI-MS [136,139] Microse Сыворотка, фекалии [136,140,142]
    (13′-Cooh) HPLC-FD или ВЭЖХ-ECD [136,141] крысиные микросомы печени [139140]
    feces [136]
    клетки клеток клетки Клетки A549 [139]
    Carboxydimethyldecyl-Hydroxychroman LC-ESI-MS [136,139,141]
    (CDMDHC) HPLC-FD или HPLC-ECD[136,141] Мышиная сыворотка и фекалии[136]
    GC 90-0OH7 [11′-8COOH7] 140] клетки HEPG2 [140,143]
    Carboxymethyloctyl-hydroxychroman LC-ESI-MS [136,139141] Человеческие и мышиные кала [136]
    (CDMOHC) HPLC-FD или ВЭЖХ- ECD [136,141] HEPG2 клетки [140,143]
    (9′-COOH) GC-MS [140]
    CarboxymethyLHexyl-Hydroxychroman GC-MS [134,137,140,144] Человеческие и мышиные фекалии [136]
    (CDMHHCH) ВЭЖХ-ECD [136,137] клетки HEPG2 [120140,144]
    (7′-Cooh) LC-ESI-MS [136]
    Carboxymethylbutyl -гидроксихроман ГХ-МС[134,137,140,144] Человеческая сыворотка или плазма, моча и фекалии[1 16,134136,144]
    (CMBHC) (CMBHC) HPLC ECD [136,137] печень мыши, сыворотка, моча и фекалии [136]
    (5′-Cooh) LC-ESI-MS [136] клетки HEPG2 [120,140144]
    Carboxyethyl-Hydroxychroman LC-ESI-MS [136139141] человеческая плазма или сыворотка, моча, фекалии [134-136140,144150-152,155,156]
    (CHCC) ВЭЖХ-ECD[136,137,149-152] Крысиная печень, плазма, желчь и моча[141,149,154]
    (3′-COOH) ГХ-МС[134,137,144,153], fe и плазма мочи, 7 печень [134-136,144,151,155,156]
    Клетки A549 и HepG2 [137,140,141,144]

    Метаболиты с промежуточной цепью (ICM) являются продуктами двух дополнительных стадий β-окисления.Карбоксиметилгексилгидроксихроманол (CDMHHC, 7′-COOH) и карбоксиметилбутилгидроксихроманол (CMBHC, 5′-COOH) были обнаружены с помощью ГХ-МС (γ-7′-COOH и α-, γ-5′-COOH [134,140,144,137]), ВЭЖХ-ECD (γ-, δ-7′-COOH и α-, γ-, δ-5′-COOH [136, 137]) и LC-ESI-MS (γ-, δ-7′-COOH и α- , γ-, δ-5′-COOH[136]), в печени мышей (γ-, δ-5′-COOH[136]), в сыворотке мышей (γ-, δ-5′-COOH[136]), а также в сыворотке или плазме человека (α-, γ-5′-COOH[136,116]), в фекалиях мышей и человека (γ-, δ-7′-COOH; α-, γ-, δ-5′- COOH[136]), в моче мышей (γ-, δ-5′-COOH[136]), а также в моче человека (α-, γ-, δ-5′-COOH[134,136,144]).ICM также были обнаружены в культивируемых клетках HepG2 (α-, γ-7’-COOH и α-, γ-5’-COOH [120, 140, 144]).

    Катаболическими конечными продуктами метаболизма витамина Е являются CEHC (CEHC, иногда также называемые 3′-COOH или короткоцепочечными метаболитами, SCM), которые были в центре внимания исследований метаболизма витамина E [145, 146]. В 1980-х и 1990-х годах в качестве первых известных метаболитов деградации витамина Е были идентифицированы различные CEHC: α-CEHC [132, 146], γ-CEHC [147] и δ-CEHC [131]. Вскоре после открытия SCM было показано, что не только метаболизм γ-TOH, но и расщепление γ-T3 приводит к γ-CEHC [148].Между тем, это было подтверждено для всех T3 и соответствующих им CEHC [136]. Было описано множество различных аналитических процедур и методов обнаружения для СКМ: ЖХ-ESI-MS (α-, γ-, δ-CEHC [139, 136, 141]), ВЭЖХ-ECD (α-, γ-CEHC [136, 137, 149-152]) и ГХ-МС (α-, γ-, δ-CEHC [134, 144, 137, 153]). Обычно тролокс или 1-нафтол используются в качестве внутренних стандартов для анализа СКМ [150, 151, 154]. CEHC были проанализированы в печени крыс и мышей (α-, γ-, δ-CEHC [136, 154]), в плазме крыс и в сыворотке мышей (γ-, δ-CEHC [136, 141]), а также в плазме человека. и сыворотке (α-, γ-, δ-CEHC[140,136,150,152,155]), в моче человека и мыши (α-, γ-, δ-CEHC[134-136,144,151,155,156]) и в кале человека и мыши (α-, γ- , δ-CEHC[136]), а также в желчи крыс (α-, γ-CEHC[149]) и in vitro в клетках A549 и HepG2 (γ-CEHC[140,141,144,137]).

    В последнее время два новых метаболита, а именно 12′-гидроксихроманол (12′-ОН: γ- и δ-12′-ОН) и 11′-гидроксихроманол (11′-ОН: γ- и δ-11′-ОН) были идентифицированы с помощью ГХ-МС в фекальных осадках мышей, получавших диету, богатую γ-TOH[157]. Эти продукты доказывают активность ω-1 и ω-2 в отношении гидроксилирования и то, что 12′-ОН не способен подвергаться окислению с последующим укорочением боковой цепи. Таким образом, эти метаболиты выводятся с желчью и обнаруживаются в фекалиях мышей и людей [157].

    Ферментативное расщепление витамина Е

    Как упоминалось выше, катаболизм TOH и T3 начинается с ω-гидроксилирования боковой цепи, которое катализируется ферментами цитохрома P450 (CYP), а именно CYP4F2 или CYP3A4. Это окисление является лимитирующей стадией метаболизма витамина Е [161]. Ферменты CYP представляют собой гемтиолатные белки, которые различаются по субстратной селективности, но катализируют реакции монооксигенации посредством активации молекулярного кислорода [162]. В следующих разделах мы представляем обзор двух ферментов CYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме витамина Е.

    CYP3A4: Фермент CYP3A4 является наиболее важным ферментом CYP у людей, так как большинство принимаемых лекарств метаболизируются через CYP3A4 из-за широкого спектра его субстратов[162]. Первые доказательства участия CYP3A4 в метаболизме витамина Е были предоставлены Parker et al [163]. Кетоконазол, ингибитор CYP3A4, блокировал метаболизм TOH [α- и γ-TOH в первичных гепатоцитах крысы или γ- и δ-TOH в HepG2/C3A (по 25 мкмоль/л каждый)] до соответствующих SCM примерно на 90%. после инкубации с 1 ммоль/л или 0.25 ммоль/л в течение 48 ч[163]. Подобные эффекты наблюдались для γ-TOH при использовании 1 ммоль/л сезамина, основного лигнина семян кунжута и естественного ингибитора CYP3A4 [163]. При пероральном введении крысам 50 мг/кг массы тела кетоконазола одновременно со смесью 10 мг/кг массы тела α-ТОН, 10 мг/кг массы тела γ-ТОН или 29,5 мг/кг массы тела T3 катаболизм форм витамина Е в соответствующие SCM и экскреция с мочой были явно снижены по сравнению с контролем [164].Используя 50 мкмоль/л рифампицина, индуктора активности CYP3A4, Birringer et al [120] продемонстрировали пятикратное увеличение деградации all-rac -α-TOH в клетках HepG2. Следует отметить, что предварительное кондиционирование клеток 100 мкмоль/л α-TOH в течение 10 дней было необходимо, так как стандартная среда для культивирования клеток не содержит α-TOH [120]. Это может быть причиной того, что Parker и соавт. [163] не смогли обнаружить метаболизм α-TOH в клетках HepG2, поскольку они не проводили прекондиционирования и вместо этого инкубировали клетки только в течение 24–48 ч с 0.25 мкмоль/л или 0,5 мкмоль/л α-TOH. Дополнительные доказательства дает α-TOH-зависимая регуляция CYP3A4 [165]. Кормление мышей α-TOH в дозе 200 мг/сут в течение девяти месяцев приводило к повышению уровня экспрессии мРНК Cyp3a11 (, т.е. , мышиный ортолог человеческого CYP3A4) в 1,7 раза по сравнению с таковым через три месяца, в то время как γ-T3 не увеличивался. Уровни мРНК Cyp3a11 [166]. Подобные эффекты на уровни белка Cyp3a наблюдались при подкожной инъекции крысам 10 мг/100 г массы тела α-TOH [167]. Traber et al [165] показали, что мыши C57BL/6, получавшие рацион, достаточно обогащенный α-TOH (31 мг α-TOH на кг рациона) в течение пяти недель, имели повышенный уровень Cyp3a в печени по сравнению с мышами, получавшими α-TOH- неполноценная диета с менее чем < 2 мг α-TOH на кг диеты.

    Несколько ферментов CYP, включая CYP3A4, регулируются структурно разнообразными ксенобиотиками через PXR, ядерный рецептор, который регулирует экспрессию метаболических ферментов и переносчиков, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и эндобиотиков [156,168]. Landes et al [169] показали, что витамин Е действует как агонист PXR. Таким образом, индуктивный эффект витамина Е на активность хлорамфениколацетилтрансферазы зависел от формы витамина Е в следующем порядке: γ-T3 примерно равно α-T3 > рифампицин > δ-TOH > RRR -α-TOH ≥γ- ТОН.Обработка клеток HepG2 γ-T3 приводила к повышению уровня мРНК CYP3A4 и CYP3A5 [169] и дозозависимой активации хлорамфениколацетилтрансферазы при концентрациях от 1 до 10 мкмоль/л. также в плазме человека[23]. Эти поразительные противоположные эффекты γ-T3, повышающая регуляция экспрессии CYP3A4 in vitro [168] и отсутствие эффекта [166] или даже снижение экспрессии Cyp3a [165] in vivo могут быть объяснены различной доступностью отдельные формы витамина Е в месте действия.В то время как вещество in vitro наносится непосредственно на клетки, все физиологические процессы обращения с витамином Е, особенно α-TTP-зависимая сортировка не-α-TOH форм в сочетании с высокими скоростями метаболической деградации и элиминации γ-T3 [ 166], может мешать in vivo , что приводит к противоречивым эффектам.

    Однако индукция Cyp3a11, мышиного гомолога CYP3A4 человека, под действием α-TOH и участие PXR было подтверждено у мышей дикого типа Johnson et al [170].В этом исследовании мышей с дефицитом витамина Е ежедневно в течение двух недель кормили 500 мг/кг DL -α-TOH ацетата, что эквивалентно обычному приему 400–600 мг/сут α-TOH для 70 кг человека. Экспрессия Cyp3a11 индуцировалась у мышей дикого типа, но оставалась неизменной у мышей с нулевым Pxr, а также у гуманизированных мышей PXR, в то время как введение известных мышиных и человеческих PXR-специфических агонистов повышало экспрессию Cyp3a11 как у мышей дикого типа, так и у мышей дикого типа. и гуманизированные мыши PXR, но не мыши с дефицитом Pxr.Это привело к заключению, что α-TOH является частичным агонистом мышиного Pxr и что Pxr необходим для индукции Cyp3a11 с помощью α-TOH у мышей [170].

    Помимо этого, есть и другие противоречивые данные. Parker и соавт. [171] подчеркивали, что гипотеза об участии CYP3A4 в метаболизме витамина Е основана только на предположении о специфичности кетоконазола, которое оказалось неверным [172]. Тестирование рекомбинантного CYP3A4 человека в микросомах, полученных из клеток насекомых, не выявило активности в отношении α- или γ-TOH [140], тогда как систематический скрининг других ферментов CYP показал активность токоферол-ω-гидроксилазы только в отношении CYP4F2 [171] (подробнее см. раздел о CYP4F2 в главе «Метаболизм витамина Е»).Кроме того, Birringer et al. [120] показали, что рифампицин не влиял на продукцию γ-CEHC из γ-TOH в клетках HepG2, что привело к выводу, что либо CYP3A4 не может расщеплять все формы витамина E в одинаковой степени, либо другие ферменты CYP могут участвовать в метаболизме γ-TOH. Кроме того, Schuetz et al [173] в 1993 г. сообщили, что клетки HepG2 экспрессируют не CYP3A4, а CYP3A7. В отношении PXR было сообщено о большем количестве расхождений. Cho и соавт. [156] использовали Pxr -дефицитных мышей против мышей дикого типа, получавших и не получавших прегненолон 16α-карбонитрила (активатор Pxr грызунов), для анализа влияния Pxr на деградацию витамина Е.Исследование показало, что экскреция с мочой α-CEHC глюкуронида была значительно снижена до 16%, а γ-CEHC глюкозида была ослаблена до 40% у мышей дикого типа, получавших прегненолон 16α-карбонитрил, по сравнению с контрольными мышами дикого типа, в то время как мочевая экскреция обоих метаболитов не влияла на нулевых мышей Pxr-. Johnson et al [170] предположили, что эти результаты являются результатом подавления β-окисления прегненолоном 16α-карбонитрилом. Таким образом, роль CYP3A4 в метаболизме витамина Е остается неясной.

    CYP4F2: Подсемейство CYP4 ферментов CYP катализирует ω-гидроксилирование насыщенных жирных кислот с разветвленной цепью, а также ненасыщенных жирных кислот, тогда как представители подсемейства CYP4F метаболизируют длинноцепочечные и очень длинноцепочечные жирные кислоты. 158]. Как упоминалось выше, Зонтаг и Паркер [140] сообщили об участии CYP4F2 в метаболизме витамина Е с использованием анализов репортерных генов в сочетании с систематическим скринингом ферментов CYP в этом контексте. Среди протестированных ферментов CYP только CYP4F2 проявлял токоферол-ω-гидроксилазную активность, которая была выше для γ-TOH, чем для α-TOH.В последующем исследовании Зонтаг и Паркер [108] охарактеризовали субстратную специфичность CYP4F2. Согласно этому исследованию, незамещенный углерод в положении C5 хроманоловой кольцевой системы индуцирует активность CYP4F2, так что γ- и δ-TOH метаболизируются более эффективно, чем α-TOH, что, в свою очередь, стимулирует метаболизм других форм витамина E. Авторы обнаружили более высокие значения V max для T3, чем для соответствующих им TOH, предполагая, что CYP4F2 способствует преимущественному физиологическому удержанию α-TOH по сравнению с другими формами витамина E.Это открытие подтверждает центральную роль этого пути в модулировании биопотенции витамина Е TOH и T3 [140, 108]. Bardowell et al. [161] идентифицировали Cyp4f14 как мышиный ортолог человеческого CYP4F2 и проанализировали гомеостаз витамина Е у мышей с нокаутом Cyp4f14. У мышей с дефицитом Cyp4f14 были более высокие концентрации в тканях не-α-TOH форм, таких как γ-TOH в плазме и тканях и δ-TOH в жировой ткани, тогда как уровни α-TOH в тканях и плазме оставались неизменными (за исключением более низких концентраций в ткани сердца).В соответствии с этими выводами было обнаружено снижение выведения метаболитов γ-, δ- и α-TOH через мочу и фекалии , но увеличение экскреции γ- и δ-TOH с фекалиями [161]. Bardowell et al [161] предположили, что в связи со снижением метаболизма витамина Е вместо его полной отмены другие ферменты участвуют в катаболизме витамина Е у мышей.

    В то время как экспрессия CYP3A4 регулируется α-TOH, уровни CYP4F2 не зависят от α-TOH, как сообщает Mustacich et al. [167] у крыс, которым ежедневно вводили подкожно 10 мг/100 г массы тела α- ТЗ до 18 дней.У этих крыс были повышены уровни белков Cyp3a, Cyp2b и Cyp2c. Johnson и соавт. [170] обнаружили, что только мышиный ортолог CYP4F2, Cyp4f13, но не Cyp4f14, повышался с помощью α-TOH у мышей дикого типа, в то время как у мышей Pxr -null или гуманизированных PXR мышей не было влияния на экспрессию Cyp4f13 и Cyp4f14. У мышей Ttpa -/- и мышей дикого типа Traber et al [165] не выявили влияния γ-TOH на экспрессию белка Cyp4f13.Однако синтетический ингибитор CYP4F2/Cyp4f13, а именно (R)-2-[9-(1H-имидазол-1-ил)нонил]-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ол, снижал образование γ -CEHC из γ-TOH в клетках HepG2 в культуре [174]. Стабильная экспрессия CYP4F2 in vivo независимо от повышенного потребления или доступности витамина Е, о чем свидетельствуют более высокие концентрации метаболитов, ставит под сомнение предположение, что только CYP4F2 отвечает за начальный этап деградации витамина Е. В совокупности данные об участии CYP4F2 в метаболизме витамина Е убедительны, но пока нельзя исключить участие других ферментов CYP, таких как CYP3A4.

    Конъюгация метаболитов: Не-α-TOH формы витамина Е преимущественно обрабатываются в организме человека как ксенобиотики с участием ферментов фазы I , и дальнейшие этапы деградации, по-видимому, также следуют по пути метаболизма ксенобиотиков, как продукты деградации витамина Е встречаются в виде сульфатных и глюкуронидных конъюгатов. См. Таблицу 2 для обзора конъюгатов метаболитов витамина Е, идентифицированных к настоящему времени.

    Таблица 2 Экспериментально подтвержденные конъюгаты метаболитов витамина Е. Mouse [156,176]
    + Метаболит девяносто одна тысяча шестьсот тридцать две + Конъюгат девяносто одна тысяча шестьсот тридцать две + Организм
    LCM Сульфатов Крыс и в пробирке [139141]
    ICM Ether глюкурониды человека И моча мыши [176]
    человеческая моча [177]
    SCM глюкозиды, глютамин
    Таурин, глицин или гликурониды [176]
    Сульфаты Крысы[178]

    Сульфаты считаются основными продуктами конъюгации LCM (γ- и δ-LCM: 13′-COOH, 11′-COOH и 9′-COOH у крыс и in vitro ) [139, 141], как неизвестный пик, возникающий только после добавления γ-TOH у крыс, имел теоретическую массу сульфатированного γ-CEHC.В соответствии с этим выводом пик уменьшился после лечения сульфатазой [139] или комбинацией β-глюкуронидазы и сульфатазы [141]. Поскольку LCM были обнаружены как в конъюгированной, так и в неконъюгированной форме в культуральной среде клеток человека A549, было высказано предположение, что конъюгация и последующее β-окисление являются параллельными процессами. Это было подтверждено в исследованиях Hashiguchi и соавт. [175]. Глюкурониды эфира α-5’-COOH [176] в моче как человека, так и мышей, а также сульфат α-5’-COOH в моче человека [177] являются известными конъюгатами ICM.Больше известно о конъюгатах СКМ. У людей большинство CEHC выводится через мочи в виде глюкуронидов [136, 147, 152, 155], тогда как сульфаты были обнаружены только в следовых количествах [177] или в значительных количествах [135, 136, 176]. Кроме того, известны другие конъюгаты α-CEHC, такие как конъюгаты таурина, глицина или глицин-глюкуронида [176]. У мышей обнаружены глюкурониды и сульфаты α-, γ-, δ-CEHC [136, 156, 176]. В то время как глюкозидные конъюгаты γ-CEHC [156] и α-CEHC глутамина [176] были обнаружены только у мышей, конъюгаты таурина, глицина или глицин-глюкуронидов были обнаружены в моче мышей, а также в моче человека [176].Глюкозидный конъюгат γ-CEHC был обнаружен Cho et al. [156] и оказался основной конъюгированной формой γ-CEHC у мышей. Сравнительный эксперимент показал, что обработка β-глюкуронидазой гидролизовала не только конъюгаты глюкуронида, но и метаболиты, конъюгированные с глюкозой; поэтому было высказано предположение, что глюкозиды, изначально содержащиеся в образцах, не обнаруживались при обработке β-глюкуронидазой [156]. Поскольку эта процедура является обычной при анализе метаболитов витамина Е, возможно, что глюкозиды в основном оставались необнаруженными.Tanabe et al. [178] обнаружили, что сульфатированный γ-CEHC является основным продуктом экскреции у крыс при применении γ-CEHC; был обнаружен продукт конъюгации с ожидаемой массой сульфатированного γ-CEHC, который также был чувствителен к обработке β-глюкуронидазой/сульфатазой. Это открытие было подтверждено другими, когда был обнаружен сульфатированный γ-CEHC в моче или плазме крыс [139, 141, 179].

    Для определения соотношения конъюгированных и неконъюгированных метаболитов в различных жидкостях организма использовались параллельные анализы с ферментативным гидролизом или без него.Большинство CEHC в моче конъюгированы, как сообщают несколько групп. Zhao et al [136] обнаружили шести-десятикратное увеличение свободного CEHC в моче мышей после лечения β-глюкуронидазой и сульфатазой. Freiser и Jiang [141] предположили, что от 88% до 98% γ-CEHC конъюгировано в плазме крыс, а Leonard et al [154] обнаружили, что от 30% до 40% протестированных α- и γ -CEHCs конъюгированы в печени. Lodge и соавт. [151] предложили провести анализ доли неконъюгированных СКМ, поскольку было показано, что γ-CEHC является мощным натрийуретическим фактором в моче человека [133].

    Идентифицированные к настоящему времени конъюгаты метаболитов витамина Е указывают на участие ферментов фазы II, в основном УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) и сульфотрансфераз (SULT). Ферменты UDP-глюкуронозилтрансферазы участвуют в конъюгации CEHC с глюкуроновой кислотой или глюкозой [156], тогда как SULT катализирует превращение в сульфатные конъюгаты. Интересно, что различные формы витамина Е не влияют на экспрессию ферментов фазы II, поскольку in vitro ни одна из восьми форм витамина Е не показала измененной экспрессии мРНК UGT1A1 в первичных гепатоцитах человека [180].Кроме того, большинство изоформ UGT не регулировались у мышей, получавших диету с дефицитом или обогащением α-TOH [170], и на активность UGT в печени не влияло ежедневное кормление крыс 200 мг/кг массы тела α-TOH в течение двух недель. Следует отметить, что экспрессия мРНК UGT1A1 увеличивалась в 1,7 раза после лечения мышей дикого типа агонистом PXR прегненолоном 16α-карбонитрилом по сравнению с необработанными контрольными мышами [156]. Поскольку UGT регулируются через PXR [181, 182], эффект прегненолона 16α-карбонитрила соответствует последнему выводу, в то время как отсутствие активации UGT с помощью α-TOH было неожиданным.При сравнительном скрининге 14 членов семейства ферментов SULT Hashiguchi и соавт. [175] обнаружили доказательства участия ферментов SULT1 в метаболизме витамина Е. Сульфотрансфераза 1 показала более сильное предпочтение γ-TOH, чем α-TOH, и γ-CEHC по сравнению со всеми другими CEHC. Противоречивые результаты были получены у мышей, у которых экспрессия мРНК Sult2a была увеличена в 10,8 раз под действием α-TOH по сравнению с контрольными мышами [183]. Mustacich и соавт. [138] отметили, что наличие сульфатированных метаболитов трудно установить в отношении исключительно пероксисомальной деградации витамина Е и цитозольной локализации ферментов фазы II.Однако когда метаболиты генерируются в пероксисомах и митохондриях, они должны транспортироваться через цитоплазму и могут подвергаться цитозольным SULT в качестве субстратов [138]. Jiang et al [139] отметили, что сульфатированные метаболиты витамина Е могут не только способствовать детоксикации, но и выполнять регулирующие функции. Как упоминалось ранее, у людей и мышей концентрация глюкуронидов выше, чем у сульфатов, а отношение глюкуронидов к сульфатам, равное примерно 8, было сообщено Sharma et al [135].Авторы утверждали, что это согласуется с тем фактом, что люди обладают более высокой способностью к глюкуронизации, чем к сульфатации, из-за высокой активности печеночного УГТ.

    Другим ферментом, участвующим в метаболизме ксенобиотиков, является глутатион-S-трансфераза (GST). Van Haaften et al. [184, 185] обнаружили, что TOH и T3 ингибируют изолированную GST P1-1 человека со значениями IC 50 0,7 ммоль/л для α-TOH, 0,8 ммоль/л для δ-TOH, 1,8 ммоль/л. для α-Т3 и 0,7 ммоль/л для γ-Т3. Противоречивые результаты были получены Podszun и Frank [186] у крыс, получавших высокие дозы α-TOH (диета 2500 мг/кг в течение десяти дней), у которых активность GST повышалась в 2–3 раза.Когда мышей кормили 1000 мг/кг рациона ацетата all rac -α-TOH в течение четырех месяцев, экспрессия печеночной мРНК Gstm3, ответственной за детоксикацию электрофильных соединений, увеличивалась примерно в два раза по сравнению с контролем (35 мг all rac -α-TOH ацетат/кг рациона)[183].

    Выведение: Из-за своей полярности ИКМ и СКМ, а именно 5’-СООН и КЭНС, выводятся с мочой, в основном в виде глюкозидных конъюгатов[136]. Фекалии содержат весь набор метаболитов витамина Е, включая предшественники (TOH и T3) и водорастворимые SCM у людей [136] и мышей [157, 161, 187]; LCM (особенно 13′-COOH) являются основными фекальными метаболитами с > 60% от общего количества метаболитов [187].Zhao et al [136] сообщили, что LCM неконъюгированы в фекалиях. Из-за отсутствия обработки β-глюкуронидазой Jiang et al [187] не смогли различить конъюгированные и неконъюгированные метаболиты в своих образцах фекалий, что, в свою очередь, может подтвердить результаты Zhao et al [136]. Ву и Крофт [188] пришли к выводу, что часть общего количества витамина Е подвергается кишечно-печеночной циркуляции (по оценкам, около 60% у крыс), а оставшаяся часть, вероятно, теряется через фекальный путь [189].Однако экскреция метаболитов с калом оценивается примерно в 80% [161]. Как упоминалось ранее, кишечная абсорбция α-TOH составляет от 20% до 80%, оставляя значительную часть, которая остается в кишечном тракте [188]. Zhao et al [136] проверили, способна ли кишечная флора разлагать TOH путем инкубации фекальных экстрактов с TOH, но в этом эксперименте не удалось получить метаболиты витамина E. Подводя итог, можно сказать, что SCM транспортируются через кровь и выводятся с мочой, в то время как TOH, T3 и все другие метаболиты циркулируют по сосудистой системе (показано нашей группой для α-13′-COOH у людей [142]) и секретируются. в желчь и элиминировано через фекалий.

    До сих пор не сообщалось о специфических транспортных или связывающих белках для CEHC или конъюгатов CEHC. Однако некоторые переносчики фазы III участвуют в элиминации витамина Е, или их экспрессия регулируется витамином Е [63]. Ранние результаты, полученные Bjørneboe et al. [190] у крыс, которым вводили радиоактивно меченый α-TOH, показали, что 14% радиоактивности восстанавливалось в течение 24 часов оттока желчи, что указывает на участие желчных путей экскреции. С тех пор особый интерес вызывают лежащие в основе молекулярные механизмы.Apob, по-видимому, участвует в секреции α-TOH из клеток печени в кровь, так как у мышей с нокаутом Apob билиарная секреция α-TOH значительно снижается после однократного внутривенного введения . инъекция 25 мг/кг α-TOH по сравнению с контролем[191]. Mardones et al [82] представили доказательства того, что SR-B1, кодируемый геном Scarb1 , способствует желчной экскреции α-TOH, поскольку концентрация α-TOH в печени нормальная по сравнению с контролем, но α-TOH выделяется с желчью. был на 74-81% ниже у мышей с нокаутом Scarb1 .Также сообщается, что экспрессия SR-B1 регулируется α-TOH. У мышей, которых содержали с дефицитом витамина Е, наблюдались повышенные уровни белка SR-B1 в печени, которые были обратимы при кормлении их диетой, обогащенной витамином Е, тогда как клетки HepG2, культивированные в присутствии нагруженных витамином Е ЛПВП, показали снижение уровней SR-B1 [192]. . Согласно Takada и Suzuki [193], SR-B1 может быть ответственным за импорт витамина Е в гепатоциты, когда он расположен на базолатеральных мембранах, а также за экспорт в желчь, когда он экспрессируется в канальцевом участке.Следовательно, многие исследования были направлены на выяснение различных паттернов экспрессии SR-B1 между синусоидальными и канальцевыми мембранами [194]. Сравнение тканей печени человека и мыши, а также клеток HepG2 выявило выраженные различия. В то время как ex vivo SR-B1 был сильно обогащен синусоидальными мембранами, а также был обнаружен в канальцевых мембранах, клетки HepG2 явно демонстрировали обогащение SR-B1 в структурах, подобных канальцам желчи [194].

    Белки множественной лекарственной устойчивости (MDR) также участвуют в элиминации α-TOH, поскольку ингибирование или делеция канальцевого Mdr2 (также называемого Ppg или p-гликопротеином) приводит к снижению базального высвобождения α-TOH в желчь в крысы и мыши[189].Результаты исследований MDR1 in vitro не дали четких результатов. Первичные гепатоциты человека не показали ответа на экспрессию MDR1 на лечение T3, тогда как кишечные клетки LS180 реагировали явным увеличением экспрессии MDR1 (в зависимости от типа T3) [180]. В соответствии с последним открытием, у крыс, которым ежедневно подкожно вводили 10 мг/100 г массы тела α-TOH, наблюдалось повышение уровня печеночного белка Mdr1, начиная с 9-го дня и достигающее пика на 15-й день инъекций [167].Кроме того, у мышей, получавших 1000 МЕ/день ацетата all-rac -α-TOH в течение четырех месяцев, наблюдались повышенные уровни белка Mdr1a, мышиного ортолога MDR1 человека, по сравнению с контролем, в то время как экспрессия Mdr1b, Mdr2, Abcc2, Abcc6 и белок 1 устойчивости к раку молочной железы (Bcrp1/Abcg2) остались неизменными [183]. Когда крысам ежедневно вводили подкожно 100 мг/кг массы тела α-TOH, транспортеры печеночного оттока Abcb1b и Abcg2 повышались, в то время как транспортирующий органический анион полипептид 2 (Oatp), переносчик притока в печень, подавлялся [195].Traber et al [195] отметили, что Abcg2 транспортирует сульфаты и глюкурониды, и предположили, что этот белок участвует в экскреции конъюгированных метаболитов витамина Е, таких как CEHC, в то время как Oatp может участвовать в поглощении CEHC клетками печени. Обобщая современные знания об экскреции метаболитов витамина Е, следует подчеркнуть, что многие аспекты, касающиеся участия транспортеров в витамине Е и метаболитах витамина Е, до сих пор не ясны. Остается решить, существуют ли и какие специализированные белки для регулируемой экскреции метаболитов витамина Е.

    Кинетика деградации витамина Е: Все формы витамина Е в принципе разлагаются одними и теми же путями независимо от характера их замещения метильными группами в системе хроманолового кольца. Однако скорость деградации зависит от характера метилирования хроманолового кольца, насыщения боковой цепи и от источника витамина Е (, т.е. , природный против синтетический).

    Природные формы витамина Е, i.е ., энантиочистые формы витамина Е с конфигурацией RRR , частично защищены от деградации по сравнению с синтетическими формами, т.е. et al. [196], которые дополнительно вводили людям 150 мг d 3 RRR -α- или d 6 всех ацетатов rac -α-TOH. В то время как d 3 RRR -α-TOH накапливался в плазме, d 6 -α-CEHC, полученный из d 6 all rac -α-TOH, обнаруживался практически только в моче.Формы витамина Е с ненасыщенными боковыми цепями разлагаются быстрее, чем насыщенные формы. Сообщалось, что T3 появляется в плазме человека с периодом полураспада 4,3, 4,4 и 2,3 часа для α-, γ- и δ-T3 соответственно [23], тогда как для RRR -α-TOH период полувыведения составляет от 45 ч[110] до 60 ч[197]. Когда люди получали однократную дозу 125 мг или 500 мг γ-T3, уровни экскреции γ-CEHC с мочой повышались примерно в 4–6 раз с максимумом через 9 часов после приема и снижались до исходного уровня на следующий день. [198].Увеличение α-CEHC в моче наблюдалось только после приема очень высокой дозы α-токотриенилацетата (500 мг по сравнению с 125 мг) [198]. Это исследование выявило 1-2% α-токотриенилацетатов и 4-6% γ-токотриенилацетатов в виде метаболитов с мочой, что указывает на альтернативные пути выведения Т3 [198].

    Как указано выше, элиминация форм витамина Е зависит от характера метилирования хроманоловой кольцевой системы. Zhao и соавт. [136] проанализировали сыворотку человека после однократного приема смеси различных форм витамина Е (2400 мг γ-TOH, 1596 мг α-TOH, 936 мг δ-TOH и 24 мг T3s) и нашли концентрации α-, γ- и δ-TOH из 21.1, 6,19 и 0,5 мкмоль/л соответственно, а также концентрации ИКМ и СКМ после ферментативного гидролиза 0,03 мкмоль/л (α-5′-СООН), 0,21 мкмоль/л (γ-5′-СООН), 0,08 мкмоль/л (δ-5′-COOH), 0,02 мкмоль/л (α-CEHC), 0,35 мкмоль/л (γ-CEHC), 0,09 мкмоль/л (δ-CEHC) через 12 ч после введения дозы. В поддержку этих выводов расчетный период полураспада γ-TOH составляет 12 ± 4 часа [197], что короче, чем у α-TOH от 45 часов [110] до 60 часов [197]. Leonard и соавт. [197] вводили людям перорально около 50 мг эквимолярной смеси ацетатов d 6 -α-TOH и d 2 -γ-TOH и не обнаружили увеличения α-CEHC (предел обнаружения в это исследование: 1 нмоль/л), в то время как концентрация γ-CEHC в плазме удвоилась (со 129 ± 20 до 258 ± 40 нмоль/л у женщин) через 12 часов.Schuelke et al [116] пришли к выводу, что экскреция α-CEHC следует за уровнями α-TOH в плазме только при превышении порогового значения 30–40 мкмоль/л α-TOH в плазме. Крысы, получавшие перорально масло, содержащее 10 мг γ-TOH или комбинацию α- и γ-TOH (по 10 мг каждого), имели уровни γ-CEHC в моче, которые достигали своего наивысшего уровня через 24–30 часов после применения в обеих группах. но концентрация γ-CEHC была на 20-50% выше в группе, получавшей α- и γ-TOH, по сравнению с группой, получавшей только γ-TOH[149].Кроме того, наблюдался сдвиг экскреции γ-CEHC с желчи на экскрецию с мочой, при этом концентрации γ-CEHC были выше при комбинированном лечении α- и γ-TOH, чем в группе, получавшей γ-TOH [149]. Анализируя абсолютное содержание γ-CEHC в желчи и моче, они обнаружили 130 мкг или 190 мкг γ-TOH или α- и γ-TOH в желчи, соответственно, и 250 мкг γ-CEHC в группе, получавшей γ-TOH, и 280 мкг в группе, получавшей α- и γ-TOH. Поэтому авторы предположили, что основной путь экскреции γ-CEHC — через мочи [149].Mustacich и соавт. [167] ежедневно вводили крысам 10 мг/100 г массы тела α-TOH и анализировали печеночные концентрации LCM α-13’-OH и ICM α-5’-COOH. Исследование выявило увеличение содержания обоих метаболитов при первом измерении через три дня после первого применения, причем концентрации α-13′-ОН были выше (до 6,4 ± 0,7 нмоль/г; в 20 раз выше, чем до инъекции), чем для α-5′-COOH (1,0 ± 0,3 нмоль/г на 3-й день; не определялся до инъекции). Ни один из других известных метаболитов не был обнаружен в проанализированной печени.Уровень α-13’-ОН снизился до 1,2 ± 0,2 нмоль/г на 18-й день, а уровень α-5’-СООН до 0,4 ± 0,1 нмоль/г на 12-й день; оба значения не изменились при последующих инъекциях α-TOH. Bardowell et al [157] предположили, что механизмы, отличные от ω-гидроксилирования, могут способствовать элиминации не-α-TOH форм витамина Е. Они предположили образование и экскрецию с фекалиями метаболитов ω-1 и ω-2 γ-TOH. , а именно γ-12′-OH и γ-11′-OH, а также фекальное выведение неметаболизированных ТОН, поскольку эти метаболиты и их предшественники ТОН были обнаружены в фекалиях человека.Zhao et al [136] обнаружили несколько метаболитов витамина Е в фекалиях мышей (см. , 16,1% γ-T3, 9,9% δ-T3, 14,8% α-TOH и 3,1% γ-TOH) в течение четырех недель и сообщили об увеличении концентрации почти всех этих метаболитов в образцах фекалий человека с течением времени после однократного приема. добавление дозы 2400 мг γ-TOH, 1596 мг α-TOH, 936 мг δ-TOH и 24 мг T3s. Подводя итог, можно сказать, что элиминация форм, отличных от α-TOH, не только выше, чем у α-TOH, но и α-TOH также увеличивает скорость элиминации не-α-TOH форм витамина Е.Это можно объяснить физиологическим действием α-ТТФ (см. соответствующий раздел об α-ТТФ в главе «Внутриклеточные связывающие белки») и ω-гидроксилазы витамина Е CYP4F2 (см. раздел «Ферментативное расщепление витамина Е»).

    Parker et al [171] опубликовали гипотезу, объясняющую лежащую в основе физиологическую важность различных скоростей метаболизма и элиминации различных форм витамина Е. Когда мышиные макрофаги (клетки RAW264.7) инкубировали с α-TOH , γ-TOH, δ-TOH или δ-T3, была обнаружена различная жизнеспособность клеток: жизнеспособность клеток для α-TOH не была нарушена, но была умеренно снижена для γ-TOH, а жизнеспособность клеток для δ-TOH или δ-T3 была значительно ниже .Однако скорости катаболизма этих форм витамина Е в клетках HepG2 были обратными, так как почти не было обнаружено метаболитов для α-TOH, но было обнаружено возрастающее количество метаболитов для других исследованных форм витамина E с наибольшими количествами для δ-T3. Поэтому авторы предположили обратную корреляцию между различной цитотоксичностью различных форм витамина Е и скоростью их выведения.

    Биодоступность витамина Е в зависимости от пола: Несколько лет назад были описаны различия в биодоступности витамина Е между полами.Feingold et al [199] наблюдали у крыс, что уровни α-TOH были выше в надпочечниках и печени, а также во всех субклеточных фракциях, полученных от самок крыс, по сравнению с крысами-самцами. Однако половых различий в субклеточном распределении α-TOH не наблюдалось. Заметные различия в кинетике метаболизма витамина Е наблюдались также у людей, которым перорально вводили однократную дозу 50 мг меченого дейтерием d 6 -α-TOH ацетата и 50 мг d 2 -γ-TOH ацетата.Женщины показали более высокие максимальные концентрации d 2 -γ-CEHC в плазме и выделяли в четыре раза больше d 2 -γ-CEHC с мочой, чем мужчины [197]. Однако в моче обоих полов концентрация d 2 -γ-CEHCs снижалась в течение 24 часов после употребления кунжутного масла, содержащего сезамин, известный ингибитор метаболизма витамина Е [200]. В соответствии с этим экскреция с мочой недейтерированного γ-CEHC также была выше у женщин по сравнению с мужчинами. Но, в отличие от d 6 -α-TOH, экскреция с мочой недейтерированного α-CEHC также была выше у женщин, чем у мужчин.Это говорит о том, что у женщин скорость исчезновения γ-TOH в плазме выше, чем у мужчин [200], возможно, из-за их более высокого уровня TOH ЛПВП [197]. В отличие от γ-TOH, для α-TOH не было обнаружено различий в скорости исчезновения из плазмы. Но сывороточные концентрации α-TOH выше у женщин по сравнению с мужчинами [33,39].

    Как предположили Miwa et al [39], наблюдаемые гендерные различия в соотношении α-TOH/липиды в сыворотке могут быть связаны с действием женского гормона эстрогена.К сожалению, исследования по измерению концентрации витамина Е в сыворотке крови у людей дали противоречивые результаты. В когорте французских участников среднего возраста SU.VI.MAX были обнаружены более низкие концентрации витамина Е в сыворотке у женщин, чем у мужчин [27]. Но когда уровни витамина Е в сыворотке сравнивали с потреблением энергии или концентрацией холестерина в сыворотке, которые у женщин ниже, чем у мужчин, плотность витамина Е на потребление килокалорий была выше у женщин [27]. Наиболее вероятными причинами гендерных различий в уровне витамина Е в сыворотке крови человека являются: (1) гормональные различия; и (2) гендерно-зависимые различия в активации ферментов CYP, участвующих в метаболизме витамина Е [201].У многих видов экспрессия экспрессируемых в печени генов зависит от профилей гормонов и факторов роста, которые демонстрируют половой диморфизм [202-206]. Например, фактор транскрипции Stat5b является ключевым фактором в поддержании полового диморфного ответа на экспрессию гена CYP [202,207]. Как следствие, уровни белка ферментов CYP, таких как Cyp4f1, Cyp4f4, Cyp4f5 и Cyp4f6, обычно выше в печени, почках, легких и головном мозге самок крыс по сравнению с крысами-самцами [208]. В случае семейства CYP4F Kalsotra et al [208] предположили важность эстрогена в регуляции специфических для пола экспрессий Cyp4f1, Cyp4f4 и Cyp4f6 в почках и печени крыс.Сомнительно, могут ли половые различия в профилях экспрессии CYP печени быть непосредственно перенесены на людей. В то время как половые различия в метаболизме лекарств были показаны и у людей, также обсуждались более значительные межиндивидуальные различия в активности CYP [201, 202]. Действительно, общие исследования показали, что активность CYP3A выше у женщин, чем у мужчин [201]. В соответствии с наблюдением, что эстрадиол и тестостерон регулируют экспрессию изоформ CYP3A в печени [209], Parkinson et al [210] и Wang et al [204] продемонстрировали, что женщины метаболизируют некоторые субстраты CYP3A4 и CYP3A9 быстрее, чем мужчины делают.

    Известно, что уровни витамина Е изменяются при метаболических нарушениях, таких как возрастные заболевания или окислительный стресс (см. раздел «Образ жизни и возраст влияют на биодоступность витамина Е» в главе о биодоступности витамина Е) . Кроме того, в этих условиях возникают связанные с полом различия, как это наблюдали Aryamanesh et al [211]. Эта группа описала повышенный уровень α-TOH в сыворотке у женщин по сравнению с мужчинами при ишемическом предварительном кондиционировании. Кавалька и коллеги [212] обнаружили взаимосвязь между статусом ишемической болезни сердца (ИБС), полом и концентрациями α-TOH; в этом исследовании концентрации α-TOH были ниже у женщин с ИБС, чем у мужчин.Дальнейший анализ показал, что женщины с ИБС, но не мужчины, имели более низкие уровни α-TOH в сыворотке по сравнению с женщинами без ИБС. Интересно, что для γ-TOH не наблюдалось гендерных различий [212].

    Внепеченочный метаболизм витамина Е: В дополнение к установленной важности печеночного метаболизма витамина Е имеются данные о внепеченочном, а именно, кишечном катаболизме витамина Е. Первые намеки были получены в исследованиях Abe et al [164], в которых кетоконазол снижал концентрацию γ-CEHC в тощей кишке после перорального введения γ-TOH.Также была обнаружена предпочтительная деградация γ-TOH и γ-T3 по сравнению с α-TOH.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.