Содержание

NOW (НАУ Фудс) L-тирозин Now капсулы 500 мг 60 шт.

L Тирозин является заменимой аминокислотой , организм здоровых людей вырабатывает необходимое количество , а так же она поступает с пищей при сбалансированом питании или синтезируется из другой аминокислоты (фенилаланина). Входит в состав протеинов и всех белковых структур организма, также является составной частью многих ферментов, участвует в образовании гормонов . Из L Тирозина синтезтируются трийодтиронин и тироксин ( гормоны щитовидной железы ). Л-Тирозин стимулирует сжигание жиров, уменьшает повышенный аппетит регулирует процессы обмена веществ в организме, нормализует функцию щитовидной железы, увеличивает быстроту прохождения импульсов по нервным волокнам, улучшает концентрацию внимания и память.

— Гипофункция щитовидной железы — Нарушения обмена веществ — Повышенная масса тела — Ухудшение памяти

взрослым по 1 капсуле 1-2 раза в день за 15 минут до еды ( в первой половине дня ) .

индивидуальная непереносимость. Беременным и кормящим женщинам необходимо проконсультироваться с врачом.

Состав (1 капс.): L Тирозин……………………………………………….. 500мг

class=»h4-mobile»>

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Применение тирозина для тренировок в жару повышает выносливость

Добавки, повышающие концентрацию дофамина в мозге, представляют интерес для спортсменов, которым важна выносливость. По крайней мере, они важны, если спортсменам приходится выступать в жаркую погоду, выяснили спортивные ученые из Аберистуитского университета в Уэльсе.

Британцы опубликовали результаты эксперимента, который они провели с восемью атлетичными мужчинами, в Европейском журнале прикладной физиологии. Испытуемые должны были пройти цикл до полного изнеможения в двух случаях. В одном случае мужчинам давали плацебо, в другом — тирозин.

Различия в результатах исследований

Предыдущие исследование (*) показало, что добавление тирозина (по 25 мг на 1 кг собственного веса за 60 и 30 мин до нагрузки) не оказывает никакого влияния на выносливость у соревнующихся велосипедистов.

Но это, более позднее исследование, показало, что тирозин все же работает. Аминокислота сначала превращается в L-дофу (дигидроксифенилаланин) в организме, который является предшественником дофамина, а тот затем преобразуется в гормоны адреналин и норадреналин.

Новое исследование тирозина

Однако эти исследователи подошли к этому вопросу с другой стороны. Они предположили, что тирозин может иметь эффект при высокой температуре. При высоких температурах спортсмены быстрее утомляются.

Как уже было сказано, в мозге тирозин преобразуется в дофамин. Дофамин является нейротрансмиттером, который мотивирует людей продолжать работу и подавляет чувство усталости. Данные исследований говорят, что повышенная доступность дофамина в мозге повышает длительную толерантность к физической нагрузке в жару. Однако неизвестно, увеличивает ли дополнение рациона аминокислотным предшественника дофамина физическую работоспособность в жару.

Исследователи давали своим подопытным воду, не содержащую активных ингредиентов, или воду, содержащую 150 мг/кг тирозина. Если вы весите 80 кг, вам понадобится 12 гр. Через час испытуемые должны были кататься на велосипеде при постоянной интенсивности физической нагрузки, эквивалентной 68 ± 5% так долго, как они могли, при температуре 30 градусов и относительной влажности 60%. После приема тирозина мужчины катались на велосипеде на 16 процентов дольше: 80 мин вместо 69 мин.

Во время испытаний на выносливость мужчины чувствовали себя менее уставшими и были менее обеспокоены жарой. Исследователи не обнаружили никакого влияния добавки на частоту сердечных сокращений или температуру тела.

«Результаты показывают, что разовая добавка тирозина связана с повышением выносливости в условиях жары у лиц, тренированных на умеренном уровне. Полученные результаты также впервые позволяют предположить, что наличие тирозина, питательного предшественника дофамина, может воздействовать на субъективную способность выдерживать длительные субмаксимальные постоянные нагрузки в жару», — резюмируют исследователи.

Практические выводы для тренировок в жарком климате

Практический совет: если вы решили экспериментировать с тирозином, то правильным было начать с более низкой дозы, например 1-2 гр. При этом, надо учитывать, что решение вопроса сохранения производительности в жару вряд ли может быть решено только лишь применением добавок или лекарственных средств (к примеру бемитил). Существуют также различные методики охлаждения, позволяющие повысить переносимость высоких температур во время физической нагрузки и, тем самым, повысить работоспособность.

Эффективность решения многих проблем зависит от комплексности подхода к их устранению.

Источник:
  1. Oral tyrosine supplementation improves exercise capacity in the heat. Tumilty L, Davison G, Beckmann M, Thatcher R. Eur J Appl Physiol. 2011 Dec;111(12):2941-50.
  2. Topical and Ingested Cooling Methodologies for Endurance Exercise Performance in the Heat. Russ Best, Stephen Payton, Iain Spears, Florence Riera, and Nicolas Berger. Sports (Basel). 2018 Mar; 6(1): 11.
  3. *Effects of L-tyrosine and carbohydrate ingestion on endurance exercise performance. Chinevere TD, Sawyer RD, Creer AR, Conlee RK, Parcell AC.J Appl Physiol. 2002 Nov; 93 (5): 1590-7.

«В Коня Корм» МУСКУЛ-ВИТ 3 кг. Ветеринарная аптека HorseVet.

МУСКУЛ — ВИТ — это подкормка, содержащая все компоненты, необходимые для развития и нормального функционирования мышечной ткани. Ее регулярное применение способствует быстрому восстановлению мышц после нагрузок, препятствует избыточному накоплению молочной кислоты, поддерживает высокую работоспособность лошади на протяжении всего спортивного сезона.

Способ применения и дозы:лошади —  80-120  г. в день; молодняк 60 — 80 г.; жеребята и пони – 20-40 г. в день.

Состав на 1 кг:
Вит. Е 17,6 г
Вит. В1 1,3 г
Вит. С 30,0 г
Селен органический 0,008 г
Треонин 92,5 г
Метионин 90,0 г
Лизин 75,0 г
Триптофан 17,5 г
Лейцин 9,0 г
Изолейцин 3,5 г
Валин 7,1 г
Фенилаланин 6,0 г
Тирозин 1,9 г
Цистин 2,0 г
ВАД ванилин 5,0 г

В подкормке Мускул-Вит все ингредиенты тщательно подобраны. В ее состав, помимо аминокислот, необходимых для «строительства» мышечных волокон, входят витамины и селен в биоусваиваемой форме, предотвращающие накопление молочной кислоты и разрушение мышечных клеток свободными радикалами в условиях повышенных физических нагрузок. Усиливая действие друг друга, они способствуют набору мышечной массы лошади в процессе тренинга, позволяя достигнуть оптимальной спортивной формы. В сезон соревнований, прием Мускул-Вита повысит мышечную выносливость, предупреждая снижение спортивных результатов.

Давайте остановимся на каждом ингредиенте поподробнее:

ВИТАМИН Е – повышает сопротивление клеток к окислительным процессам.

ВИТАМИН В1 (тиамин) – ускоряет реакцию дегидрогенирования янтарной кислоты, предупреждает окисление витаминов C и B6, активирует образование пигментов, участвует в синтезе глюкозы, гликогена, жиров, белка, нуклеиновых кислот. Витамин B1 угнетает фермент холинэстерозу и задерживает распад ацетилхолина, необходимого в процессе нервного возбуждения. Таким образом, тиамин играет важную роль в обеспечении нормального функционирования нервной ткани и сердечной мышцы.

ВИТАМИН С – природный антиоксидант, защищающий клетки от разрушения.

СЕЛЕН. Важнейшим свойством селена является его антиоксидантная активность. Без селена не происходит синтез необходимого фермента, предупреждающего окисление клеток – глутатионпероксидазы. Защищая клеточные мембраны, селен не допускает их деформации и нарушений в структуре ДНК, восстанавливает повреждённые клетки и способствует образованию и росту новых, здоровых и неповреждённых.

Антиоксидантное действие селена очень важно и для деятельности сердца: селен уменьшает воздействие токсинов, не позволяя им повреждать ткани, и участвует в образовании белков, необходимых для нормальной работы сердечных мышц. Витамин Е усиливает антиоксидантные свойства селена. При его нехватке селен не может усваиваться даже при достаточном поступлении. Витамин Е и селен участвуют в образовании глутатионпероксидазы – фермента, предохраняющего ткани организма от окислительного стресса. Витамин С необходим для метаболизма селена в организме.

Аминокислоты, входящие в состав нашей подкормки, — основа для создания клеток мышечной ткани, их применение ускоряет рост мышечной массы.

ТРЕОНИН необходим для синтеза иммуноглобулинов и антител.

МЕТИОНИН усиливает производство лецитина в печени. Кроме того, прием метионина способствует ускоренному синтезу белка. Прием метионина в анаболической фазе ускоряет регенеративные процессы. Метионин способствует снятию отрицательных последствий стресса. Цистин и таурин (аминокислота, в больших количествах встречающаяся в мускулатуре сердца и скелетных мышцах, а также в центральной нервной системе) синтезируются из метионина.

ЛИЗИН играет важную роль в развитии и поддержании мускулатуры спортивной лошади и является основным элементом поддержания кондиции и защиты мышечной системы на пике спортивных нагрузок. Дефицит лизина неблагоприятно сказывается на синтезе протеина. Лизин служит в организме исходным веществом для синтеза карнитина.

ТРИПТОФАН помогает бороться с состоянием беспокойства и стрессом, улучшает состояние иммунной системы, уменьшает риск спазмов артерий.

ЛЕЙЦИН необходим для построения и развития мышечной ткани. Лейцин может служить источником энергии на клеточном уровне. Он также предотвращает перепроизводство серотонина и наступление усталости, связанное с этим процессом.

ИЗОЛЕЙЦИН также играет важную роль в формирования мышечной ткани. Кроме того, изолейцин может служить источником энергии для мышечных клеток. Дефицит изолейцина выражается в потере мышечной массы. Он играет значительную роль в получении энергии за счет расщепления гликогена мышц.

ВАЛИН вместе с лейцином и изолейцином служит источником энергии в мышечных клетках, а также препятствует снижению уровня серотонина. Недостаток валина может вызываться дефицитом витаминов группы В, или полноценных (богатых всеми незаменимыми аминокислотаим) белков.

ФЕНИЛАЛАНИН играет важную роль в синтезе таких белков, как инсулин, папаин и меланин, а также способствует выведению почками и печенью продуктов метаболизма. Повышенное потребление фенилаланина способствует усиленному синтезу нейротрансмиттера серотонина. Кроме того, фенилаланин играет важную роль в синтезе тироксина, гормона щитовидной железы, участвующему в регуляции скорости обмена веществ.

ТИРОЗИН необходим для нормальной работы надпочечников, щитовидной железы и гипофиза, принимает участие в гемопоэзе. Синтез меланина, пигмента кожи и шерсти, также требует присутствия тирозина. Тирозин обладает мощными стимулирующими свойствами.

ЦИСТИН играет важную роль в формировании вторичной структуры белков. Он содержит серу, а потому может связывать тяжелые металлы, например медь, кадмий и ртуть. Кроме того, цистин является важным антиоксидантом. Сочетание цистина с витамином Е приводит к усилению антиоксидантного действия обоих веществ (эффект синергизма). Цистин легко превращается в цистеин и наоборот. Цистеин требуется для связывания селена в организме с образованием его активной формы – селеноцистеина.

Необходимо помнить, что ни одна подкормка для мышц не способна дать результат и раскрыть спортивный потенциал вашей лошади без грамотного тренинга.

Тирозин как добавка для бодибилдеров

Тирозин  как добавка для бодибилдеров


       Что такое тирозин?

           Тирозин – это заменимая аминокислота, что вырабатывается в теле человека. Входит в состав белков. Питательное вещество взаимосвязано с фенилаланином. Если последнего недостаточно в дефиците будет l-тирозин. Спортсмены могут употреблять пищу богатую аминокислотою тирозин, например морепродукты, орехи, злаки, мясо, молочную продукцию.
          L-тирозин необходим больным на фенилкетонурию. Это наследственная болезнь, что проявляется в невозможности организма больного синтезировать данную аминокислоту.

        Свойства тирозина. Применение l-тирозина в бодибилдинге.       

  Питательное вещество выполняет такие функции:
— участвует в синтезе гормонов (дофамин, тироксин, пинефрин, трийодотиронин). Биологически активные вещества вырабатываются щитовидной железой, надпочечниками. Тирозин влияет на количество нейротрансмиттеров, что положительно сказывается на психофизиологическом состоянии человека.  Без них можно впасть в депрессию, получить расстройства памяти. L-тирозин связан с пигментом меланином, что входит в состав кожи, волос.
— влияет на обмен веществ, препятствует разрушению мышечной ткани
— подходит для борьбы с бессонницей, рассеянным вниманием, стрессами
— регулирует сердечный ритм, водно-солевой баланс тела, температуру


           В спортивном питании тирозин прочно занимает высокие позиции. Добавка l-тирозин применяется для увеличения выносливости мускул. Если человек активно тренируется, аминокислота эму поможет получать высокие результаты. Тирозин снимает усталость, концентрирует на работе мышц. Замечено, что прием добавки качественно улучшает технику спортсмена. Часто принимают питательное вещество для сжигания ненужного жира. L-тирозин понижает аппетит, дарит хорошее настроение. Используют для придание коже красивого загара.
          Стоит отметить, что люди, занимающиеся умственным трудом, принимают добавку для повышения мотивации.  Поэтому аминокислота используется не только бодибилдерами.

       Дозировка тирозина в спортивном питании

               Используйте l-тирозин соответственно рекомендация в инструкции. Производители советуют дозировку 500 мг в день – одна порция. Длительность приема не более чем 3 месяца. Если Вы страдаете бессонницей, принимайте 1500 мг в сутки, с утра.  
              Побочными эффектами могут быть тошнота, головная боль. Не рекомендуют прием беременным, кормящим женщинам, детям, больным болезнью Паркинсона.
             Добавка выпускается в форме капсул, таблеток, что очень удобно. Пить тирозин стоит на голодный желудок.

      Купить тирозин в интернет магазине «Протеин-Спорт»

                Интернет магазин спортивного питания «Протеин-Спорт» предлагает добавки от проверенных мировых производителей. Спортсмены могут купить тирозин в таблетках, капсулах, от брендов Pro Nutrition, GNC. Приятные цены Вас могут удивить.
           Мы работаем курьерской доставкой по всей Украине. Можно получить заказ в Киеве, Одессе, Харькове, Днепре, Львове, других городах.

       
              
           

 

Полезные свойства Тирозина (L-Тирозин) | Статьи

Тирозин также известен многим как L-Тирозин. Тирозин – это аминокислота, являющаяся предшественником таких нейромедиаторов как норадреналин и дофамин. Тирозин (L-Тирозин) помогает регулировать настроение. Таким образом, недостаток Тирозина приводит к тому, что образуется и недостаток норадреналина и дофамина, что сказывается на нашем настроении и может привести к депрессивным состояниям. Те, кто хочет похудеть, должны знать, что Тирозин (L-Тирозин) подавляет аппетит, что благоприятствует уменьшению жировых отложений. Кроме того, данная аминокислота способствует тому, что в организме вырабатывается мелатонин, который улучшает функцию надпочечников. Тирозин также благоприятно влияет на щитовидную железу и гипофиз. Когда к Тирозину присоединяются атомы йода, вырабатываются тиреоидные гормоны. Поэтому, если в плазме содержится мало Тирозина, это приводит к гипотиреозу. Если у вас низкое артериальное давление, низкая температура тела или даже синдром беспокойных ног, это все может свидетельствовать о недостатке в организме Тирозина (L-Тирозина). Как восполнить этот недостаток? Нужно принимать биологически активные добавки, содержащие Тирозин (L-Тирозин). Такие БАДы применяются для того, чтобы дать организму недостающий Тирозин, снять стресс и хроническую усталость. Кроме того, такие добавки помогают при нарколепсии. Следует отметить, что Тирозин применяют при комплексном лечении болезни Паркинсона. Помимо биологически активных добавок источником Тирозина могут служить кунжут, миндаль, бананы, авокадо, тыквенные семечки и различные натуральные молочные продукты. Кроме того, в человеческом организме недостающий Тирозин (L-Тирозин) может синтезироваться из фенилаланина. Как же действует Тирозин? На что направлено это действие? Он защищает организм от стрессов, стимулирует психику, регулирует деятельность щитовидной железы и надпочечников. Кроме того, Тирозин (L-Тирозин) нормализует пониженное артериальное давление. Тирозин также обладает противоаллергическими свойствами и может служить антидепрессантом. Он подавляет аппетит, снимает вредные зависимости, улучшает интеллектуальные функции мозга. Принимать биологически активные добавки или препараты с Тирозином лучше всего перед сном или вместе с пищей, в которой содержится большое количество углеводов. Так Тирозин лучше усваивается.

Сторінку не знайдено | PfizerPro Ukraine

{* message_confirmTraditionalInformation *} {* message_alreadyHaveAccount *}

{* #registrationForm *} {* givenName *} {* secondLastName *} {* familyName *} {* email *} {* primaryAddress_workplace *} {* mailingAddress_streetName1 *} {* mailingAddress_administrativeArea *} {* mailingAddress_municipality *} {* designation_name *} {* designation_specialty *} {* designation_specialty_json *} {* phoneNumber_mobile *} {* gender *} {* birthday *} {* traditionalRegistration_password *} {* traditionalRegistration_passwordConfirm *} {* acknowledgement_professional *} {* acknowledgement_terms *} {* hidden_programType *} {* hidden_campaign *} {* hidden_siteId *} {* hidden_preferredLanguage *} {* hidden_residencyCountry *}

Натиснувши на кнопку «Підтверджую» нижче, ви погоджуєтеся з (1) можливістю обробки Ваших особистих даних компанією Pfizer, у тому числі передачу цієї інформації міжнародними каналами, відповідно до Політики конфіденційності Pfizer; (2)Політики Pfizer Cookie та Умов використання сайту компанії Pfizer.

Pfizer хотіли б розмістити cookies на вашому комп’ютері, щоб налаштувати наші пропозиції до вас через даний сайт, щоб зробити інформацію більш доступною для вас, і зробити цей сайт більш легким для подальшого користування. Щоб дізнатися більше про cookies, дивіться Політику Pfizer Cookie та Політику конфіденційності Pfizer.

{* /registrationForm *} {*#postLoginAcceptanceForm*}

{* message_legalText *}

{*/postLoginAcceptanceForm*}

сравнение двух тирозинов — статья avitasport.ru

Статьи >

Поделиться

Поделиться

Твитнуть

Класснуть

L-тирозин и N-ацетил-L-тирозин – разные формы аминокислоты тирозин, но какая лучше?

Альтернативные формы ингредиентов

Чудо науки в наши дни состоит в том, что обычные, повседневные ингредиенты, которые мы видим в добавках, могут появляться в нескольких альтернативных формах. Мы видели это в случае с агматином, цитруллином, бетаином и, самое главное, креатином.

Итак, как это относится к тирозину?

Две формы тирозина, которые чаще всего встречаются в формулах в наши дни – это L-тирозин и N-ацетил-L-тирозин (NALT). Пару лет назад большинство разработчиков следовали тенденции использовать NALT вместо L-тирозина на том основании, что он обладает «непревзойденной биодоступностью» из-за большей растворимости в воде.

Поэтому, имея в виду эту теорию, вы можете включить более низкую дозу NALT и по-прежнему получать те же эффекты, что и с большой дозой обычного L-тирозина. Но действительно ли NALT обладает непревзойденной биодоступностью и будет ли он более эффективно увеличивать уровни тирозина в организме, чем L-тирозин?

Давайте узнаем, потому что в последнее время мы наблюдаем обратный переход к комбинации этих двух тирозинов или просто к высоким дозам простого L-тирозина в предтренировочных комплексах! Какой из них правильный?


Сегодня мы отвечаем на вопрос, который задают все потребители ноотропных средств: какая форма L-тирозина лучше?

Роль тирозина

Прежде чем попасть в водоворот двух тирозинов, вероятно, нужно объяснить, что такое тирозин, и что он делает.

Тирозин – это заменимая аминокислота, то есть ваш организм может синтезировать ее из других аминокислот, которые вы получаете с пищей. Поэтому, чтобы ваш организм получал и использовал тирозин, не обязательно принимать его. Он используется для синтеза нескольких мощных нейромедиаторов – катехоламинов, включая эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и дофамин, поэтому вы можете понять, почему он нравится потребителям ноотропных средств.

Метаболизм тирозина дофамина, норэпинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адреналина).

Обычный старый L-тирозин крупным планом. Это отличное ноотропное соединение для внимания и концентрации, а кроме того недорогое.

N-ацетил-L-тирозин

N-ацетил L-тирозин представляет собой ацетилированную форму тирозина, то есть аминокислоту, связанную с ацетильной группой (в красном прямоугольнике на рисунке). Для того чтобы NALT стал в организме активным и образовал тирозин, ацетильную группу необходимо отщепить или удалить.


Структура NALT, обратите внимание на дополнительную ацетильную группу в красном прямоугольнике.

Свободная форма тирозина не просто растворяется в воде, что означает, что она не очень растворима. Однако из-за добавления ацетильной группы, N-ацетил-L-тирозин очень хорошо растворим. Интересно, что благодаря улучшенной растворимости в воде NALT часто используют для внутривенного вливания (парентеральное питание) вместо L-тирозина.

Это имеет смысл, но нас больше интересует то, что происходит в нашем организме, а не  в шейкере:

Биодоступность и всасывание

Теперь мы перейдем к трудной для понимания части статьи – растворимость в воде, биодоступность и всасывание.

Итак, компании, принимающие обоснование, что NALT намного лучше растворим в воде, предпочитают использовать N-ацетил L-тирозин, а не L-тирозин. Таким образом, компании ошибочно полагают, что более хорошая растворимость в воде обеспечивает непревзойденную биодоступность.

Биодоступность – это количество соединения, которое после приема поступает в кровоток и становится активным. Если 100% ингредиента достигает кровотока, а затем становится активным, то его биодоступность считается равной 100%.

Теперь посмотрим, как это происходит с тирозином.

L-тирозин

Рис. Повышенный биосинтез нейромедиатора у пяти пациентов с ФКУ после применения диеты без ограничения тирозина. Применение пищевой добавки тирозина увеличивает тирозин (А) в плазме, который вызывает рост тирозина в СМЖ (B). Усиление биосинтеза дофамина, оцененное по концентрации ГВК в СМЖ коррелирует с уровнями тирозина в СМЖ (C).  Увеличение биосинтеза дофамина и серотонина, оцененное по увеличению концентрации ГВК в СМЖ и 5-ГИУК коррелируют с приемом пищевой добавки тирозина (D). (0) неограниченная диета; (~) неограниченное питание, дополненное тирозином.

Исследования показали, что L-тирозин в дозе 100 мг может повышать уровень тирозина в организме в течение 7 часов. Однократный прием L-тирозина в дозе 100 мг может повышать уровень тирозина в плазме до 8 часов. У людей пероральный прием L-тирозина в дозе 100 мг/кг повышает уровень тирозина в организме на:

Примечание. В этих исследованиях использовались различные формы доставки (капсулы по сравнению с порошком), что может объяснять различия в уровнях увеличения тирозина.

Достаточно сказать, что средняя доза L-тирозина очень хорошо повышает уровень тирозина в плазме.

Исследования

Теперь давайте посмотрим, как N-ацетил L-тирозин проявил себя в исследованиях!

Было проведено очень мало исследований перорального приема N-ацетил-L-тирозина. Существует несколько исследований его эффектов при внутривенном введении.

Почему это важно?


Как вы можете видеть, в исследовании, в котором сравнивали тирозин (квадраты) и N-ацетил-L-тирозин (круги), NALT провалился.

Внутривенное введение обеспечивает 100% биодоступность веществ, так как они попадают непосредственно в кровоток. Таким образом, внутривенные инъекции дают нам «максимальную» эффективность веществ в организме.

Как оказалось, результаты для NALT здесь несколько не правильные!

В одном из исследований было отмечено, что у участников, которые получали 5 г NALT внутривенно, уровень тирозина в плазме повышался всего на 25%. Во втором исследовании НЕ было обнаружено увеличения после внутривенного введения NALT.

И это при внутривенном введении, когда вещество попадает сразу в кровоток! Мы должны предположить, что при применении пероральной формы, результаты были бы еще хуже!

Ясно, что NALT не такой замечательный, как нам хотелось бы верить, но почему?

В основном, все это происходит из-за отличающейся структуры NALT. Организму не так просто превращать N-ацетил L-тирозин в тирозин. Чтобы доказать это, исследователи измерили количество NALT в моче, чтобы увидеть, насколько эффективно организм превращает NALT в тирозин.

В одном исследовании было отмечено, что после внутривенных инфузий 35% вводимого NALT выделялось с мочой в виде NALТ. В двух других исследованиях было отмечено, что до 56% и 60% вводимого NALT выводится из организма с мочой в неизменном виде. Это означает, что до 60% N-ацетила L-тирозина не превращается в тирозин, а просто «выходит наружу»!

Исследователи в ходе испытания сделали вывод:

«Мы заключаем, что в этих условиях польза NAT (N-ацетил-L-тирозин) и NAC (N-ацетил-L-цистеин) в качестве предшественников соответствующих аминокислот у людей не является очевидной».

«Но NALT пересекает гематоэнцефалический барьер!»

Сторонники NALT указывают на его способность пересекать гематоэнцефалический барьер легче, чем L-тирозин, благодаря своей уникальной структуре, но разве это правда?

Абсолютно нет! По крайней мере, у мышей …

Исследователи протестировали несколько различных форм тирозина, вводимых перорально мышам, чтобы изучить, какие формы лучше всего повышают уровень тирозина в мозге. Исследователи давали мышам:

  • L-Тирозин
  • N-ацетил-L-тирозин
  • Метиловый эфир L-тирозина
  • O-фосфо-L-тирозин

Исследователи пришли к выводу, что

«N-ацетил-L-тирозин был наименее эффективным пролекарством».

Таким образом, еще один «миф» превосходства NALT был разрушен. Мало того, что он не лучше, чем L-тирозин для повышения уровня тирозина в мозге, это ХУДШАЯ форма тирозина для увеличения уровня тирозина!

То же самое касается креатина!

Маркетинговый ход о «лучшей растворимости в воде» относится не только к тирозину. Это также распространено в мире креатина! Давайте посмотрим на различные формы креатина:

  • Креатина моногидрат
  • Креатина гидрохлорид
  • Креатина магния хелат
  • Этиловый эфир креатина (ECC)
  • Креатина нитрат

Старой доброй формой является креатин моногидрат. Это самая изученная и доказанная эффективная форма креатина. Однако, поскольку на протяжении многих лет появились новые формы креатина, то компании, производящие добавки, стали стремится извлечь выгоду из этих новых форм, считая их «более эффективными и биодоступными, чем моногидрат», просто исходя из того, что они лучше растворимы в воде, в меньшей степени вызывают расстройства ЖКТ и имеют более приятный вкус.

Этот список можно продолжать, и предприимчивые компании раскручивают альтернативные формы ингредиентов, чтобы попытаться их продать. К сожалению, несмотря на эти утверждения о превосходной водорастворимости, отличном вкусе и т. д., ни одна из этих форм не смогла свергнуть с трона короля — креатина моногидрат. В принципе, эти компании просто используют изощренный маркетинг как способ продвижения большего количества продукта.


Креатина гидрохлорид лучше растворим в воде, чем креатин моногидрат, что привело к выводу, что он лучше моногидрата или требует меньшей дозы, но это также не обязательно правда.

Вывод: Одним словом…L-тирозин!

Итак, какую форму тирозина вы должны выбрать для своих потребностей? Каждый раз – L-тирозин!

Несмотря на некоторый недостаток исследованиий с участием человека, собранные доступные данные ясно указывают на то, что L-тирозин, превосходит N-ацетил-L-тирозин, не зависимо от растворимости в воде!

Мало того, что NALT неэффективно преобразуется организмом, он также плохо справляется с повышением уровня тирозина в плазме при внутривенном введении. Не поддавайтесь сведениям компаний о том, что лучшая растворимость в воде дает лучшую биодоступность.

Теперь у вас есть факты, поэтому вы можете сделать наиболее экономически выгодное и эффективное решение!

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Тирозин — обзор | Темы ScienceDirect

Тирозин

Тирозин — одна из 20 стандартных аминокислот, присутствующих в организме и используемых клетками для синтеза белков. Это незаменимая аминокислота, а это означает, что когда она поступает не только с пищей, она также синтезируется организмом. Тирозин содержится в казеине, белке молока и других молочных продуктах (например, сыре). Тирозин также присутствует в немолочных продуктах выдержки, включая некоторые виды мяса и красное вино.

Поскольку тирозин не является незаменимой аминокислотой, он вырабатывается организмом при приеме внутрь недостаточного количества. Однако тирозин соединяется с фенилаланином с образованием пары аминокислот, а фенилаланин является незаменимой аминокислотой, а это означает, что он должен попадать в организм с пищей. Таким образом, ВОЗ установила типичные рекомендуемые суточные дозы этих молекул, а рекомендуемая суточная доза для пары фенилаланина и тирозина установлена ​​на уровне 25 мг / кг массы тела (ВОЗ, 2007). Поскольку одним из механизмов производства тирозина является превращение фенилаланина в тирозин, рекомендуемое суточное потребление пары фенилаланин / тирозин должно быть более взвешено в сторону фенилаланина.

При проглатывании пищи, содержащей тирозин, молекула извлекается во время метаболических процессов, происходящих в тонком кишечнике, и всасывается в кровоток. Там он путешествует по телу, пересекает гематоэнцефалический барьер и попадает в нейроны, где метаболизируется в нейротрансмиттеры катехоламинов. В организме используется сложный механизм регулирования количества тирозина в клетках. Если проглотить слишком мало, тирозин вырабатывается посредством различных метаболических процессов.Когда поступает слишком много тирозина, тирозин расщепляется посредством фосфорилирования, сульфатирования, окисления и других метаболических процессов.

Поскольку эти регуляторные процессы усиливают присутствие тирозина в клетках в узком диапазоне, добавление тирозина не оказалось эффективным. Несмотря на то, что тирозин является предшественником семейства нейротрансмиттеров, активно участвующих в регуляции настроения, было обнаружено, что введение тирозина в виде добавок не приводит к улучшению состояния настроения (Lieberman et al ., 1985). Фактически, некоторые исследования показали, что добавление тирозина может снизить уровень дофамина в головном мозге (Chinevere et al ., 2002). Точно так же добавление тирозина не влияет на симптомы тревоги, но может быть полезным для уменьшения вредного физического воздействия гормонов стресса (Reinstein et al ., 1985).

Клиницисты обычно не рекомендуют использовать добавки тирозина. Следует соблюдать рекомендации ВОЗ по рациону питания, и в тех случаях, когда очевидно, что потребление с пищей значительно ниже рекомендованных уровней, можно попытаться добавить добавки.Однако клиницисты должны убедиться, что комбинированное потребление с пищей и добавками дает комбинированное потребление, близкое к рекомендациям ВОЗ и не превышающее значительно эти уровни. С другой стороны, добавление предшественников тирозина (например, фенилаланина или фенилэтиламина) может иметь некоторую эффективность при лечении депрессии (как обсуждается в главе 6).

Система экспрессии второго поколения для тирозин-сульфатированных белков и ее применение в защите растений | Интегративная биология

Аннотация

Посттрансляционная модификация (ПТМ) белков и пептидов важна для разнообразных биологических процессов у растений и животных.Малочисленность систем гетерологической экспрессии для PTM и технические проблемы, связанные с химическим синтезом этих модифицированных белков, ограничивают детальную молекулярную характеристику и терапевтическое применение. Здесь мы описываем оптимизированную систему для экспрессии тирозин-сульфатированных белков в Escherichia coli и ее применение в стратегии защиты урожая риса на биологической основе.

Понимание, инновации, интеграция

Мы представляем оптимизированную систему расширенного генетического кода для экспрессии рекомбинантных тирозин-сульфатированных белков в Escherichia coli .Используя этот подход, мы создали сульфатированный белок RaxX60-sY, который запускает иммунный ответ у растений риса, экспрессирующих иммунный рецептор XA21. Наша работа объединяет области исследований синтетической биологии, химии и биологии растений. Оптимизированная система экспрессии универсальна и потенциально может использоваться для борьбы с болезнями растений и для понимания критической роли сульфатирования тирозина при бактериальных и вирусных инфекциях.

Сульфатирование тирозина — важная посттрансляционная модификация, участвующая в различных биологических процессах, включая иммунитет и развитие. 1 Например, у людей сульфатирование тирозином клеточных корецепторов опосредует их взаимодействие с белком оболочки gp120 (гликопротеин 120) ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). 2 Терапевтический потенциал тирозин-сульфатированных белков отражен в недавнем отчете о сконструированном сульфатированном иммуноглобулине, который нейтрализовал 100% разнообразной панели устойчивых к нейтрализации изолятов ВИЧ. 3 Исторически считалось, что сульфатирование тирозина ограничивается эукариотической биологией.Однако недавно мы продемонстрировали, что бактериальный патоген растений Xanthomonas oryzae pv. oryzae ( Xoo ) содержит функциональную тирозинсульфотрансферазу, называемую RaxST (требуется для активации X̲A21-опосредованной сульфотрансферазы иммунитета), которая сульфатирует 60-аминокислотный белок RaxX (необходим для активации X̲A21-опосредованного иммунитета). центральный тирозин (Y41). 4 , 5 RaxX, сульфированный тирозином, но не несульфатированный RaxX, запускает иммунный ответ у растений риса, несущих рецептор XA21. 5 Этот постоянно растущий объем исследований подтверждает роль сульфатирования тирозина как медиатора белок-белковых взаимодействий и иммунного распознавания 1 , 6 и демонстрирует значимость этой ПТМ для здоровья человека и растений.

Терапевтическое применение посттрансляционно модифицированных пептидов или белков требует эффективного синтеза. Пептидный синтез тирозин-сульфатированных белков технически сложен, особенно для более длинных пептидов и белков. 1 Альтернативный подход заключается в экспрессии рекомбинантных белков вместе с соответствующей сульфотрансферазой в E.coli или проведении анализов сульфатирования in vitro . 1 , 4 Однако эти стратегии часто приводят к гетерогенному сульфатированию мишени, что ограничивает области применения.

В 2006 году мы описали систему первого поколения для экспрессии сульфатированных белков в E. coli , которая преодолевает эти недостатки. 7 , 8 Эта система основана на расширенном генетическом коде, который позволяет E.coli , чтобы управлять включением сульфотирозина (sY) в кодоны UAG (янтарь) во время трансляции. Высокоспецифичное включение sY достигается за счет специально созданной пары тРНК / аминоацил-тРНК синтетаза (тРНК / aaRS), которая распознает sY и янтарный кодон без перекрестной реакции с эндогенными aaRS и тРНК. 7 Эта расширенная система генетического кода позволила использовать ряд приложений, включая рекомбинантное производство терапевтического антикоагулянта сульфогирудина 7 , 9 и исследования эволюции фагового дисплея сульфатированных антител против gp120. 10 , 11 С момента проведения этих исследований произошло несколько достижений в технологии расширенного генетического кода. 12 , 13 Здесь мы включаем два основных достижения в улучшенную систему второго поколения для рекомбинантной экспрессии тирозин-сульфатированных белков. Мы демонстрируем высокую степень экспрессии и характеристики высокоочищенных сульфатированных белков RaxX и показываем, что эти белки могут вызывать иммунитет у растений риса, несущих иммунный рецептор XA21.Эта биотехнологическая стратегия открывает новые возможности для защиты сельскохозяйственных культур от болезней.

Группа Шульца недавно разработала систему pULTRA для эффективного включения неестественных аминокислот с помощью расширенных генетических кодов. pULTRA кодирует оптимизированную пару тРНК-супрессора янтаря CUA / aaRS, которая увеличивает уровень аминоацилирования тРНК, минимизирует токсичность тРНК и оптимизирует уровни экспрессии aaRS. 14 Для размещения пар тРНК CUA / aaRS группы Чёрча и Исаакса создали перекодированный E.coli , C321.ΔA.exp, в котором все геномные стоп-кодоны amber заменены альтернативным стоп-кодоном UAA. Этот штамм несет делецию фактора высвобождения 1 (RF1), что исключает активное завершение на янтарных стоп-кодонах. 13 Чтобы улучшить экспрессию сульфатированного белка, мы сначала клонировали наши sY-специфические aaRS в систему pULTRA. Полученная плазмида pULTRA-sY (рис. S1, ESI †) была протестирована на ее способность вставлять один или три sY в GFP, задаваемый одним или тремя кодонами UAG (рис.S1, ESI †). Сравнение pULTRA-sY с предыдущей плазмидной системой для включения sY, pEVOL-sY, 15 , показало, что pULTRA-sY обеспечивает значительно более высокое включение одного sY в GFP в стандартных клетках SS320 E. coli . Это преимущество было потеряно, когда мы попытались включить три sY в GFP, предположительно из-за того, что конкуренция RF1 за кодоны UAG возрастает, когда требуется несколько событий включения sY. Однако, когда мы использовали pULTRA-sY в E. coli штамм C321.ΔA.exp, были достигнуты высокие уровни включения sY в один или несколько кодонов UAG (рис. 1).

Рис. 1

Высокоэффективное производство белка sY с использованием системы экспрессии белка sY второго поколения. Относительное соотношение флуоресценции по отношению к экспрессии GFP дикого типа GFP с одним (GFP-1UAG) или тремя (GFP-3UAG) янтарными кодонами. GFP экспрессировали в присутствии контрольной плазмиды или плазмид, кодирующих системы включения sY (pULTRA-Y и pEVOL-sY или pULTRA-sY) в двух E.coli (SS320 или C321.ΔA.exp). -SY и + sY указывают на отсутствие и присутствие 20 мМ sY в питательной среде. Столбцы показывают среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3).

Рис. 1

Высокоэффективное производство белка sY с использованием системы экспрессии белка sY второго поколения. Относительное соотношение флуоресценции по отношению к экспрессии GFP дикого типа GFP с одним (GFP-1UAG) или тремя (GFP-3UAG) янтарными кодонами. GFP экспрессировали в присутствии контрольной плазмиды или плазмид, кодирующих системы включения sY (pULTRA-Y и pEVOL-sY или pULTRA-sY) в двух E.coli (SS320 или C321.ΔA.exp). -SY и + sY указывают на отсутствие и присутствие 20 мМ sY в питательной среде. Столбцы показывают среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3).

Затем мы использовали нашу улучшенную систему экспрессии второго поколения для тирозин-сульфатированных белков для получения полноразмерного сульфатированного RaxX, белка, необходимого для защиты растений. 5 Мы сконструировали RaxX с меткой His на С-конце, слитый с мальтозосвязывающим белком (MBP) на N-конце, за которым следует сайт расщепления протеазой 3C (MBP-3C-RaxX60-His).Поскольку RaxX обычно сульфатирован в положении 41 в Xoo , мы указали сульфат тирозина, используя кодон UAG в соответствующем положении. Мы экспрессировали MBP-3C-RaxX60-His под контролем промотора araBAD и индуцировали экспрессию добавлением арабинозы во время роста в минимальной среде. Мы получили аналогичные уровни экспрессии для RaxX60-Y-His (несульфатированный) и RaxX60-sY-His (содержащий сульфатированный тирозин в положении 41) в присутствии 5 мМ sY. Мы получили до 4 мг RaxX60-Y / sY на литр культуры после трехступенчатого процесса очистки, включая удаление N-концевой слитой метки обработкой протеазой 3C.Полученные препараты белка RaxX имели высокую чистоту (> 90%), как было оценено с помощью стандартного анализа ЖХ-МС / МС (рис. S2 и таблица S1, ESI †).

Затем мы оценили статус сульфатирования RaxX60-sY с помощью выбранной масс-спектрометрии для мониторинга реакции (SRM-MS). Из-за различных физико-химических свойств сульфатированного и несульфатированного вариантов белка трипсиновые пептиды, покрывающие центральный тирозин (Y41), элюировались с заметно различным временем удерживания (Δ RT ~ 1,1 мин). Сульфатные модификации тирозинов по своей природе нестабильны во время ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов и легко теряются, что затрудняет количественную оценку статуса сульфатирования. 16 Чтобы учесть это, мы использовали наблюдаемую разницу во времени удерживания сульфатированных и несульфатированных триптических пептидов , чтобы оценить относительную потерю SO 4 2− из Y41 в наших условиях ионизации примерно на 11%. Эта оценка позволила нам рассчитать относительный статус сульфатирования RaxX60-sY, полученного с использованием нашей улучшенной системы экспрессии тирозин-сульфатированного белка, более 99,5%, что намного выше статуса сульфатирования трех более коротких коммерчески синтезированных вариантов пептида RaxX-sY (Таблица S2 подробности эксперимента см. в ESI †).Нам не удалось обнаружить какие-либо sY-содержащие пептиды, полученные из образцов RaxX60-Y. Эти результаты показывают, что наша оптимизированная рекомбинантная экспрессионная система второго поколения производит тирозин-сульфатированные белки, которые превосходят стандартные коммерчески синтезированные sY-пептиды.

Влияние сульфатирования тирозина на структуру белка непредсказуемо. В некоторых случаях было показано, что модификации sY стабилизируют межмолекулярные взаимодействия. 9 , 17 Таким образом, мы исследовали структурный эффект сульфатирования тирозина RaxX60.Используя наши высокоочищенные RaxX60-Y и RaxX60-sY, мы выполнили спектроскопию кругового дихроизма (КД) RaxX60. КД-спектроскопия — отличный метод для оценки вторичной структуры белка и влияния посттрансляционной модификации на укладку белка в зависимости от температуры. 18 Стандартный анализ CD при 20 ° C показал, что сульфатирование тирозина мало влияет на общую укладку RaxX60, при этом оба варианта белка в значительной степени неупорядочены с содержанием β-цепи 20-30%, что, скорее всего, соответствует одному β-листу (Рис.S3, таблица S3, подробности эксперимента см. В ESI †). 19 Затем мы проверили, влияет ли сульфатирование на термическую стабильность RaxX60, и записали кривые плавления CD. Действительно, сульфатирование оказало значительное влияние на термостабильность RaxX60, при этом RaxX60-sY сохранял свою общую складку при более высоких температурах по сравнению с RaxX60-Y (подробности эксперимента см. В ESI † на рис. 2А). Это открытие предполагает, что сульфатирование тирозина RaxX60 положительно влияет на стабильность белка.

Рис.2

Рекомбинантно продуцируемый сульфатированный тирозином RaxX60-sY индуцирует иммунитет к рису. (A) Сульфатирование тирозина 41 приводит к повышенной термостабильности нативной складки RaxX60 по данным спектроскопии КД. (B) Применение RaxX60-sY (500 нМ) приводит к временной активации иммунного гена ( Os04g10010 и PR10b ) в отделенных листьях риса в зависимости от киназы иммунного рецептора (XA21). Все точки данных отображают средние значения ± SE ( n = 3). (C и D) Последующая обработка RaxX60-sY после начальной бактериальной инфекции ( Xoo Δ raxX ) останавливает прогрессирование заболевания.(C) Столбцы показывают среднюю длину поражения ± стандартная ошибка, измеренная через 13 дней после инфицирования ( n ≥ 5). «*» Указывает на статистически значимое отличие от контроля без обработки (—) с использованием критерия Даннета ( α = 0,01). (D) На листьях риса видны пропитанные водой поражения через 13 дней после заражения. Только листья риса, несущие XA21 (UX), обработанные RaxX60-sY и неинфекционный контроль, демонстрируют значительное уменьшение симптомов заболевания, как показано стрелками. UX и K обозначают генотипы растений Ubi :: MYC :: XA21 и контроль Kitaake дикого типа, соответственно.

Рис. 2

Рекомбинантно продуцируемый тирозин-сульфатированный RaxX60-sY индуцирует иммунитет риса. (A) Сульфатирование тирозина 41 приводит к повышенной термостабильности нативной складки RaxX60 по данным спектроскопии КД. (B) Применение RaxX60-sY (500 нМ) приводит к временной активации иммунного гена ( Os04g10010 и PR10b ) в отделенных листьях риса в зависимости от киназы иммунного рецептора (XA21). Все точки данных отображают средние значения ± SE ( n = 3). (C и D) Последующая обработка RaxX60-sY после начальной бактериальной инфекции ( Xoo Δ raxX ) останавливает прогрессирование заболевания.(C) Столбцы показывают среднюю длину поражения ± стандартная ошибка, измеренная через 13 дней после инфицирования ( n ≥ 5). «*» Указывает на статистически значимое отличие от контроля без обработки (—) с использованием критерия Даннета ( α = 0,01). (D) На листьях риса видны пропитанные водой поражения через 13 дней после заражения. Только листья риса, несущие XA21 (UX), обработанные RaxX60-sY и неинфекционный контроль, демонстрируют значительное уменьшение симптомов заболевания, как показано стрелками. UX и K обозначают генотипы растений Ubi :: MYC :: XA21 и контроль Kitaake дикого типа, соответственно.

Ранее мы продемонстрировали, что сульфатированные варианты RaxX различной длины, включая фрагмент из 21 аминокислоты, называемый RaxX21-sY, являются иммуногенными для растений риса, несущих иммунный рецептор XA21. 5 Мы проверили, может ли рекомбинантно продуцированный сульфатированный RaxX60-sY вызывать аналогичный набор ответов. Мы обнаружили, что в концентрации 500 нМ RaxX60-sY активирует иммунный ответ риса XA21-зависимым образом, что измеряется по экспрессии иммунного гена с течением времени (рис. 2B).RaxX60-sY индуцировал экспрессию двух хорошо известных маркерных генов риса ( Os04g10010 и PR10b ) уже через 3 часа после обработки с пролонгированной активацией транскрипции, наблюдаемой в течение 24 часов.

При производстве риса устойчивость к Xoo важна с агрономической точки зрения. Учитывая наблюдаемую нами индукцию иммунитета с помощью RaxX60-sY, мы стремились проверить, может ли экзогенное применение RaxX60-sY на рисовых растениях XA21 придать иммунитет к инфекционным штаммам Xoo .Чтобы изучить эту возможность, мы использовали вариант недавно разработанного анализа. 20 В этом эксперименте мы инокулировали растения риса вирулентным штаммом Xoo (PXO99AΔ raxX ), который не распознается XA21. 5 Через два дня после заражения мы обработали листья риса 1 мкМ раствором RaxX60-Y или RaxX60-sY. Мы обнаружили, что последующее лечение RaxX60-sY резко замедлило прогрессирование заболевания и развитие симптомов (рис. 2C и D).

Выводы

Мы разработали улучшенную высокоэффективную систему экспрессии второго поколения для тирозинсульфатированных белков в E.coli и продемонстрировали его применение для опосредованной иммунными рецепторами защиты растений с использованием модели пары активатор-рецептор RaxX-sY-XA21 в рисе. Применение рекомбинантно полученного RaxX60-sY в реальных полевых условиях может в принципе привести к снижению прогрессирования заболевания даже после первоначального заражения.

Вклад автора

B. S., X. L., C. C. L. и P. C. R. написали рукопись. B. S., X. L., T. L. E., L. J. G. C., C. J. P., C. C. L. и P.К.Р. разрабатывал эксперименты. B. S., X. L., T. L. E., L. J. G. C., T. W., A. J., N. T., R. P., P. D. A., M. S. C., C. J. P., C. C. L. и P. C. R. проанализировали данные. B. S., X. L., T. L. E., L. J. G. C., T. W., A.J., N. T., R. P. и C. J. P. проводили эксперименты. B. S., P. D. A., C. C. L. и P. C. R. внесли финансовую поддержку. Все авторы прочитали рукопись и согласились с ее отправкой.

Конкурирующие финансовые интересы

Р. Н. П., Б. С., А. Дж. И П.C.R. подали патент, описывающий выделение и экспрессию RaxX и его применение для инженерной устойчивости растений (предварительная заявка на патент США № 62/013,709).

Благодарности

Авторы выражают благодарность Келси Вуд за художественную помощь в подготовке визуального реферата. Финансирование финансировалось NIH GM59962 для P.C.R. и стартовыми фондами от UC Irvine до C.C.L. Эта работа также была частично проведена Объединенным институтом биоэнергетики при поддержке Управления науки, Управления биологических и экологических исследований Университета им.S. Министерство энергетики по контракту № DE-AC02-05Ch21231. Б.С. получил долгосрочную постдокторскую стипендию программы Human Frontiers Science Program (LT000674 / 2012) и премию Discovery Early Career Award (DE150101897).

Список литературы

1

C.

Seibert

и

T. P.

Sakmar

,

Биополимеры

,

2008

,

90

,

459

477

.2

S.

Chuang

,

X.

Hou

,

M.

Shoham

и

J. Z.

Zhu

,

New Biotechnol.

,

2009

,

25

,

299

317

.3

MR

Gardner

,

LM

Kattenhorn

,

HR

cha S0003

,

,

T.

Dorfman

,

JJ

Chiang

,

K.G.

Haworth

,

JM

Decker

,

MD

Alpert

,

CC

Bailey

,

ES

Neale

,

CH

Fellinger 9000 VR SP

Fuchs

,

JM

Martinez-Navio

,

BD

Quinlan

,

AY

Yao

,

H.

Mouquet

,

J.

Gorman

,

B.

Zhang

,

P.

Poignard

,

MC

Nussenzweig

,

DR

Burton

,

PD

,

Kwong

JD

Lifson

,

G.

Gao

,

RC

Desrosiers

,

DT

Evans

,

BH

Hahn

,

A.

, PlossM.

Cannon

,

MS

Seaman

и

M.

Farzan

,

Nature

,

2015

,

519

,

87

91

.4

,

SW

Lee

,

O.

Bahar

,

B.

Schwessinger

,

MR

Robinson

,

JB

Shaw

,

JA

J.S.

Brodbelt

и

P. C.

Ronald

,

Nat. Commun.

,

2012

,

3

,

1153

.5

RN

Pruitt

,

B.

Schwessinger

,

A.

Joe

,

Thomas F.

Лю

,

М.

Альберт

,

MR

Робинсон

,

LJG

Чан

,

Д.D.

Luu

,

H.

Chen

,

O.

Bahar

,

A.

Daudi

,

DD

Vleesschauwer

,

D.

Caddell

Zhang

,

X.

Zhao

,

X.

Li

,

JL

Heazlewood

,

D.

Ruan

,

D.

Majumder

,

Г.

Kalbacher

,

S.

Midha

,

PB

Patil

,

RV

Sonti

,

CJ

Petzold

,

CC

Liu

,

CC

Liu

S

Felix

и

PC

Ronald

,

Sci. Adv.

,

2015

,

1

,

e1500245

,6

J. P.

Ludeman

,

M.J.

Stone

,

Br. J. Pharmacol.

,

2014

,

171

,

1167

1179

,7

C. C.

Лю

и

P. G.

Schultz

,

Nat. Biotechnol.

,

2006

,

24

,

1436

1440

.8

C. C.

Liu

,

S. E.

Cellitti

,

B. H.

Geierstanger

иG.

Schultz

,

Nat. Protoc.

,

2009

,

4

,

1784

1789

,9

CC

Liu

,

E.

Brustad

,

W.

Liu

и

PG

J. Am. Chem. Soc.

,

2007

,

129

,

10648

10649

.10

C. C.

Liu

,

A. V.

Mack

,

M.-L.

Tsao

,

JH

Миллс

,

HS

Lee

,

H.

Choe

,

M.

Farzan

,

PG

Schultz

000 и

000 Smider

000

Proc. Natl. Акад. Sci. США

,

2008

,

105

,

17688

17693

.11

C. C.

Лю

,

H.

Choe

,

M.

Фарзан

,

VV

Smider

и

PG

Schultz

,

Биохимия

,

2009

,

48

,

8891

8898

. PG

Schultz

,

Annu. Rev. Biochem.

,

2010

,

79

,

413

444

.13

M. J.

Lajoie

,

A. J.

Ровнер

,

Д. Б.

Гудман

,

Х.-Р.

Aerni

,

AD

Haimovich

,

G.

Kuznetsov

,

JA

Mercer

,

HH

Wang

,

PA

Carr

Carr

.

Rohland

,

PG

Schultz

,

JM

Jacobson

,

J.

Rinehart

,

GM

Church

и

FJ

Isaacs

,

Science

,

2013

,

342

,

357

360

,

0003

SB

Sun

,

JL

Furman

,

H.

Xiao

и

PG

Schultz

,

Биохимия

,

2013

,

000 52

.15

T. S.

Young

,

I.

Ahmad

,

J. A.

Yin

и

P. G.

Schultz

,

J. Mol. Биол.

,

2010

,

395

,

361

374

,16

F.

Monigatti

,

B.

Hekking

и

H.

Steenim

,

Биофиз. Acta, Proteins Proteomics

,

2006

,

1764

,

1904

1913

.17

C.

Huang

,

S. N.

Lam

,

P.

Acharya

,

M.

Tang

,

S.-H.

Xiang

,

SS

Hussan

,

RL

Stanfield

,

J.

Robinson

,

J.

Sodroski

,

IA

Wilson

Wilson

CA

Bewley

и

P.D.

Kwong

,

Science

,

2007

,

317

,

1930

1934

. 18

N. J.

Greenfield

,

Nat. Protoc.

,

2007

,

1

,

2876

2890

,19

S.H.

Gellman

,

Curr. Opin. Chem. Биол.

,

1998

,

2

,

717

725

,20

т.

Wei

,

M.

Chen

,

N.

Thomas

и

P. C.

Ronald

, in

Mol. Завод Патол.

, на доработке.

Этот журнал © Королевское химическое общество, 2016

% PDF-1.7 % 1 0 obj > поток application / pdfPowered By Crystal; изменен с использованием iText 4.2.0 от 1T3XT конечный поток эндобдж 2 0 obj > эндобдж 4 0 obj > / Pages 2 0 R / PageMode / UseNone / Metadata 1 0 R >> эндобдж 3 0 obj > эндобдж 5 0 obj > поток xX] s} ׯ p *> ymnrU * U ~ A0

Клиническое применение ингибиторов тирозинкиназы: терапия хронического миелолейкоза и других видов рака

С момента открытия кодируемых тирозин-специфичных протеинкиназ трансформируя вирусы и их нормальные клеточные гомологи, проявили большой интерес к пониманию их роли в развитии рака и изучение их потенциала в качестве терапевтических целей.Несколько подходов подтвердили роль тирозинкиназ практически во всех аспектах клеточная трансформация, включая прогрессирование клеточного цикла выживаемость в ответ на апоптотический вызов, неоваскуляризацию и аберрантная экспрессия гена (см. обзор 1 ). Этот информация свидетельствует о том, что разнообразный спектр тирозинкиназ и их связь с определенными злокачественными новообразованиями предлагала несколько целей для химиотерапевтического вмешательства. Однако эксплуатация этих ферменты в качестве специфических мишеней опухолей были реализованы только недавно, и клиническое применение тирозинкиназы-таргетной терапии является новым и растущее поле (2, 3, 4) .

Первоначальное открытие небольших молекул, которые мешают связыванию АТФ или использование представляет собой крупный прорыв в тирозине киназная таргетная терапия (5) . Тонкий, но измеримый Были обнаружены различия в АТФ-связывающем кармане тирозинкиназ. пригодные для использования и специфичность для отдельных киназ (или родственных ферменты) могут быть преобразованы в небольшие молекулы с характеристиками обычных химиотерапевтических агентов [размер молекулы, биодоступность и поглощение клетками и тканями (5, 6, 7, 8)] .В ключ к успешной разработке ингибиторов низкомолекулярных киназ в обеспечении селективного и мощного ингибирования онкогенных цель. При некоторых формах рака нерегулируемое или аберрантное проявление одного тирозинкиназа лежит в основе трансформации (9 , 10) , открывая большие возможности для таргетной терапии тирозинкиназой ингибиторы.

CML2 у> 95% пациентов характеризуется наличием Филадельфийская хромосома, представляющая собой реципрокную транслокацию хромосомы 9 и 22 (11 , 12) .Эта транслокация приводит к в измененном контроле тирозинкиназы c-abl и экспрессии белок, называемый bcr-abl, с экзонами, происходящими из гена c-abl и локус bcr (12) . Полученный химерный белок выражает нерегулируемую активность тирозинкиназы, и исследования показали что его киназная активность важна в этиологии ХМЛ и других болезни (13) . Следовательно, ингибирование киназы bcr-abl может оказывают прямое влияние на ХМЛ и другие заболевания.

После сбора структурных, ферментативных и молекулярных характеристики тирозинкиназ, производного 2-фениламинопиримида был охарактеризован за его способность ингибировать v-abl, c-abl и bcr-abl активность тирозинкиназы через конкурентный карман связывания АТФ взаимодействия (14 , 15) .Соединение STI571 возникло из эти исследования и его in vitro и in vivo эффективность в индукции апоптоза или подавлении клоногенных лейкозных клеток рост предположил, что он может быть терапевтически полезным для лечения ХМЛ (15, 16, 17) . В то время как избирательное ингибирование киназ лежит в основе его основного механизма действия, апоптотический ответ на STI571 в bcr-abl-положительных клетках до конца не изучен. Передача полной зависимости предшественников ХМЛ от передачи сигналов bcr-abl для их устойчивый рост или выживание могут быть важным фактором в клиническая чувствительность к этому препарату.STI571 был введен в Испытания фазы I в трех центрах в США с очень многообещающие первые результаты (18) . Препарат вводят p.o., а биологически эффективные уровни фармакологически достижимо. Предварительные клинические ответы были отмечены как в хронические и более запущенные стадии заболевания. Ожидается что STI571 повлияет на лечение ХМЛ и может стимулировать большее интерес к клиническому применению ингибиторов тирозинкиназы.

Как предполагалось в более ранних и более поздних отчетах, STI571 может быть полезен при других злокачественных новообразованиях, включая лейкозы, характеризующиеся экспрессия альтернативной молекулярной формы bcr-abl (p190 bcr-abl ) и экспрессирующие белок тирозинкиназы со сходными по структуре карманами для связывания АТФ к c-abl (10 , 14) .Исследования активности STI571 на доступный спектр мишеней тирозинкиназы позволяет предположить, что c-kit и киназы рецепторов фактора роста тромбоцитов также ингибируются STI571, со сродством, аналогичным описанному для bcr-abl семейство киназ (14 , 15) . Таким образом, пациенты с опухоли поддерживаются за счет активации или экспрессии одного из этих киназы также могут получить пользу от терапии STI571. В связи с этим отчет об экспрессии c-kit при мелкоклеточном раке легкого и его ингибировании автор: STI571, опубликованный в этом выпуске журнала Clinical Cancer Исследование демонстрирует возможность лечения, казалось бы, не связанных рак с селективным ингибитором киназы (19) .Другой опухоли, зависящие от передачи сигналов рецептора фактора роста тромбоцитов (, т.е. , глиома высокой степени) также могут быть мишенями для STI571. терапия.

Разработка ингибиторов нацеливания киназ представляет собой монументальную исследования, которые начинают приносить хорошие клинические результаты. Ограниченная спектральная специфичность и зависимость опухолей от активированного или нерегулируемая протеинкиназа для онкогенного вклада будет остаются наиболее важными факторами при проектировании, тестировании, и эффективность этих ингибиторов.

Сноски

  • №1 Кому должны быть отправлены запросы на перепечатку обратился в Онкологический центр им. М. Д. Андерсона Техасского университета, Box 303, 1515 Holcombe Boulevard, Хьюстон, Техас 77030.

  • ↵2 Используемое сокращение: ХМЛ, хронический миелолейкоз.

  • Получено 28 апреля 2000 г.
  • Принято 17 мая 2000 г.

Ссылки

  1. Хантер Т.Croonian Lecture, 1997. Фосфорилирование белков по тирозину: его роль в росте клеток и болезнях. Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci., 353 : 583-605, 1998.

  2. Левитт М. Л., Коты П. П. Ингибиторы тирозинкиназы в доклинической разработке. Расследование. New Drugs, 17 : 213-226, 1999.

  3. Левицки А. Ингибиторы протеинтирозинкиназы как новые терапевтические средства.Pharmacol. Ther., 82 : 231-239, 1999.

  4. Клохс В. Д., Фрай Д. В., Кракер А. Дж. Ингибиторы тирозинкиназы. Curr. Opin. Онкол., 9 : 562-568, 1997.

  5. Фрай Д. В., Кракер А. Дж., МакМайкл А., Амброзо Л. А., Нельсон Дж. М., Леопольд В. Р., Коннорс Р. В., Бриджес А. Дж. Специфический ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Science (Вашингтон, округ Колумбия), 265 : 1093-1095, 1994.

  6. Traxler P., Furet P. Стратегии создания новых и селективных ингибиторов протеинтирозинкиназы. Pharmacol. Ther., 82 : 195-206, 1999.

  7. Нобл М. Э. М., Эндикотт Дж. А. Химические ингибиторы циклин-зависимых киназ: понимание дизайна на основе рентгеноструктурных исследований. Pharmacol. Ther., 82 : 269-278, 1999.

  8. Толедо Л.М., Лайдон Н. Б., Эльбаум Д. Конструирование на основе структуры ингибиторов протеинкиназ, направленных на АТФ. Curr. Med. Chem., 6 : 775-805, 1999.

  9. Друкер Б. Дж., Тамура С., Бухдунгер Э., Оно С., Сегал Г. М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н. Б. Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток. Nat. Med., 2 : 561-566, 1996.

  10. Беран М., Cao X., Estrov Z., Jeha S., Jin G., O’Brien S., Talpaz M., Arlinghaus RB, Lydon NB, Kantarjian H. Селективное ингибирование пролиферации клеток и фосфорилирования BCR-ABL при остром лимфобластном лейкозе клетки, экспрессирующие M r 190 000 белка BCR-ABL с помощью ингибитора тирозинкиназы (CGP-57148). Clin. Cancer Res., 4 : 1661-1672, 1998.

  11. Бен-Нерия Й., Дейли Г. К., Мес-Массон А.М., Витте О. Н., Балтимор Д. Белок P210, специфичный для хронического миелогенного лейкоза, является продуктом гибридного гена bcr / abl. Science (Вашингтон, округ Колумбия), 233 : 212-214, 1986.

  12. Курцрок Р., Гаттерман Дж. У., Талпаз М. Молекулярная генетика филадельфийских хромосом-позитивных лейкозов. N. Engl. J. Med, 319 : 990-998, 1988.

  13. Дейли Г. К., Ван Эттен Р. А., Балтимор Д.Индукция хронического миелолейкоза у мышей геном P210bcr / abl филадельфийской хромосомы. Science (Вашингтон, округ Колумбия), 247 : 824-830, 1990.

  14. Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H., Meyer T., Muller M., Regenass U., Lydon NB Селективное ингибирование пути передачи сигнала тромбоцитарного фактора роста ингибитором протеин-тирозинкиназы 2 -фениламинопиримидиновый класс. Proc. Natl. Акад. Sci.США, 92 : 2558-2562, 1995.

  15. Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H., Meyer T., Muller M., Druker BJ, Lydon NB Ингибирование протеин-тирозинкиназы Abl in vitro и in vivo производным 2-фениламинопиримидина . Cancer Res, 56 : 100-104, 1996.

    .
  16. le Coutre P., Mologni L., Cleris L., Marchesi E., Buchdunger E., Джардини Р., Формелли Ф., Гамбакорти-Пассерини С. Эрадикация in vivo BCR / ABL-положительных лейкозных клеток человека с помощью ингибитора киназы ABL. J. Natl. Онкологический институт, 91 : 163-168, 1999.

  17. Deininger M. W., Goldman J. M., Lydon N., Melo J. V. Ингибитор тирозинкиназы CGP57148B избирательно подавляет рост BCR-ABL-положительных клеток. Кровь, 90 : 3691-3698, 1997.

  18. Друкер Б.J., Talpaz M., Resta D., Peng B., Buchdunger E., Ford J., Sawyer C. Клиническая эффективность и безопасность Abl-специфического ингибитора тирозинкиназы в качестве целевой терапии хронического миелогенного лейкоза. Кровь, 94 : 368a 1999.

  19. Кристал Г. В., Хонсавек С., Литц Дж., Бухдунгер Э. Селективный ингибитор тирозинкиназы STI571 подавляет рост мелкоклеточного рака легких. Clin. Cancer Res., 6 : 000-000 2000.

Система экспрессии второго поколения для тирозин-сульфатированных белков и ее применение в защите растений.

Addgene: система экспрессии второго поколения для тирозин-сульфатированных белков и ее применение в защите растений.
Более 20 запросов
Более 50 запросов
Более 100 запросов

Товар добавлен в корзину.

Количество корзины обновлено.

Лимит на заказ.

Товар уже в корзине.

Не удалось добавить товар в корзину.

Перейти к основному содержанию Система экспрессии второго поколения для тирозин-сульфатированных белков и ее применение в защите растений.
Schwessinger B, Li X, Ellinghaus TL, Chan LJ, Wei T., Joe A, Thomas N, Pruitt R, Adams PD, Chern MS, Petzold CJ, Liu CC, Ronald PC
Integr Biol (Camb). 2016 18 апреля; 8 (4): 542-5. DOI: 10.1039 / c5ib00232j. Epub 2015 27 ноября.
PubMed Статья

Плазмиды из статьи

ID Плазмида Назначение
82417 pUltra-sY Экспрессирует Mj aaRS для сульфотирозина и тРНК Mj для декодирования кодонов UAG

Загрузка…

82500 pGLO-GFP-1UAG Экспрессирует GFP с 1 кодоном UAG в позиции аминокислоты 3

Загружается …

82501 pGLO-GFP-3UAG Экспрессирует GFP с 3 кодонами UAG в аминокислотных положениях 3, 151 и 153

Загрузка…

Заявка на патент США на патентную заявку на получение орального тирозинового состава с высокой абсорбцией (Заявка № 20200261533, выданная 20 августа 2020 г.)

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к хорошо абсорбируемой пероральной рецептуре тирозина с улучшенной биоабсорбируемостью тирозина.

Уровень техники

Тирозин представляет собой тип аминокислоты, составляющей белок, и также используется в качестве пищевого компонента, такого как инфузия аминокислот и пероральное питательное вещество.Кроме того, поскольку тирозин является предшественником нейромедиатора дофамина в головном мозге, известно, что он снижает стресс и депрессивные симптомы (непатентная литература 1 и 2), а также используется в качестве компонента здоровой пищи, такой как добавки.

С другой стороны, тирозин плохо растворим в воде и, как известно, имеет низкую биоабсорбируемость. Напротив, растворимость тирозина улучшается за счет дериватизации тирозина. Например, сообщалось, что пероральное введение аланилтирозина быстро увеличивает концентрацию тирозина в крови (патентная литература 1).Однако этого было недостаточно для увеличения биодоступности тирозина.

Кроме того, хотя тирозин трудно вводить капельной инфузией в форме свободной аминокислоты, известен также способ введения тирозина капельной инфузией в качестве дипептида (Патентная литература 2 и т. Д.), Но это не так. не метод, повышающий концентрацию тирозина в крови при пероральном приеме.

  • Патентный документ 1: WO 2009/038106 A
  • Патентный документ 2: JP h3-121928 A
  • Непатентный документ 1: Тирозин от депрессии.J. Psychiat. Res. 1982-83 Т. 17 No. 2 p 175-180
  • Непатентная литература 2: Лечение тирозином, предшественником нейромедиатора, снижает экологический стресс у человека. Brain Res. Бык. 1989 Т. 22 p 759-762
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к нижеследующим 1) — 6).

    • 1) Пероральный состав с улучшенной биоабсорбируемостью тирозина, содержащий глицилтирозин или его соль или его сольват.
    • 2) Средство для увеличения концентрации тирозина в организме, содержащее глицилтирозин или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента.
    • 3) Средство для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге, содержащее глицилтирозин или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента.
    • 4) Способ улучшения биоабсорбируемости тирозина, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.
    • 5) Способ увеличения концентрации тирозина в организме, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.
    • 6) Способ предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

РИС. 1 представляет собой график, показывающий концентрацию тирозина в крови после введения состава.

РИС. 2 представляет собой график, показывающий максимальную концентрацию в крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости повышенной концентрации в крови от времени (iAUC) после введения состава.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на создание тирозиновой композиции, которая обладает превосходной биорассасываемостью при пероральном приеме внутрь.

Авторы настоящего изобретения провели исследование с учетом вышеуказанных проблем и обнаружили, что при пероральном введении глицилтирозина, который является дипептидным производным тирозина, биоабсорбируемость тирозина заметно улучшается, и действие глицилтирозина превосходит действие аланилтирозина.

В соответствии с настоящим изобретением может быть увеличена миграция в кровь тирозина, который, как известно, имеет низкую биодоступность при пероральном приеме внутрь. Следовательно, можно эффективно проявлять физиологическое действие тирозина при меньшем потреблении.

В пероральном составе с улучшенной биоабсорбируемостью тирозина по настоящему изобретению («хорошо всасываемый пероральный тирозиновый состав»; далее сокращенно «тирозиновый состав»), «глицилтирозин» представляет собой дипептид, представленный следующей формулой (1), и тирозин, который является его составляющей аминокислотой, может быть любой из L-формы, D-формы и DL-формы, но предпочтительна L-форма.

Примеры соли глицилтирозина включают соль присоединения кислоты, соль металла, соль аммония и соль присоединения органического амина.

Примеры кислотно-аддитивной соли включают соль неорганической кислоты, такую ​​как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и соль органической кислоты, такую ​​как ацетат, малеат, фумарат, цитрат, малат, лактат, α-кетоглутарат, глюконат и каприлат.

Примеры соли металла включают соль щелочного металла (калия, натрия и т. Д.).), соль щелочноземельного металла (кальция, магния и т. д.), соль алюминия и соль цинка.

Примеры соли аммония включают соли, такие как аммоний и тетраметиламмоний.

Примеры соли присоединения органического амина включают соль, такую ​​как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис (гидроксиметил) аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин. .

Примеры сольвата включают сольват с водой и спиртовым растворителем (например, этанолом), и предпочтительным является гидрат.

Глицилтирозин в настоящем изобретении может быть получен любым способом получения, таким как метод химического синтеза, метод гидролиза белка, ферментный метод или метод ферментации.

Его примеры включают способ ферментативного гидролиза природного белка, имеющего аминокислотную последовательность, для получения глицилтирозина и метод химического синтеза, описанный в Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, page 2486 (1904).

Более того, коммерческий продукт, продаваемый, например, Evonik Japan Co., Ltd., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. или Wako Pure Chemical Industries, Ltd. также могут быть использованы для глицилтирозина или его соли или его сольвата в настоящем изобретении.

Как показано в приведенных ниже примерах, пероральное введение глицилтирозина заметно улучшает биодегенеративную способность тирозина по сравнению с пероральным введением тирозина, а действие глицилтирозина превосходит действие аланилтирозина.

Следовательно, состав, содержащий глицилтирозин или его соль, или его сольват, может быть пероральным составом с улучшенной биоабсорбируемостью тирозина (хорошо абсорбируемый пероральный тирозиновый состав).

«Пероральный состав с улучшенной биопоглощающей способностью тирозина» подробно означает состав, который быстро всасывается в живом организме для увеличения концентрации тирозина в организме, в случае, когда состав вводится перорально человеку или не человеческое животное по сравнению со случаем, когда вводят сам тирозин.

Улучшение биоабсорбции или увеличение концентрации тирозина в организме можно оценить путем измерения максимальной концентрации в крови (Cm ax) после введения препарата и площади под кривой зависимости повышенной концентрации в крови от времени (iAUC: увеличивающаяся площадь под кривой) после определенного периода приема.

Состав тирозина по настоящему изобретению получают путем смешивания глицилтирозина или его соли или его сольвата с фармацевтически приемлемым носителем, если необходимо, и с использованием метода, известного в данной области (например, метода грануляции, такого как гранулирование в псевдоожиженном слое). , гранулирование с перемешиванием, гранулирование экструзией, гранулирование вальцовкой, гранулирование с воздушным потоком, гранулирование с прессованием, гранулирование путем измельчения, гранулирование распылением и гранулирование под давлением, метод нанесения покрытия, такой как покрытие в поддоне, покрытие в псевдоожиженном слое и сухое покрытие, метод набухания, такой как сушка в слоях, метод избыточного пара, метод пенопласта и метод микроволнового нагрева, а также метод экструзии, такой как экструзионный гранулятор и экструдер), и предоставляются в виде различных составов (например, фармацевтического состава и пищевого состава, такого как добавка).

Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают сахар, такой как лактоза, сахароза, глюкоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмал, например, картофеля, пшеницы и кукурузы, неорганическое вещество, такое как карбонат кальция, сульфат кальция, натрий бикарбонат и хлорид натрия, наполнитель, такой как кристаллическая целлюлоза, порошкообразная глицирриза и порошкообразная горечавка, разрыхлитель, такой как крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическая целлюлоза, кармеллоза натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и альгинат натрия, смазка, такая как стеарат магния , тальк, гидрогенизированное растительное масло, макрогол и силиконовое масло, связующее, такое как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, кармеллоза, желатин и крахмальная паста, а также поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир жирной кислоты, и пластификатор, такой как глицерин.

Кроме того, в составе, например, могут содержаться краситель, консервант, ароматизатор, ароматизатор, подслащивающий агент и другой лекарственный ингредиент, если это необходимо.

При формировании в виде пищевого препарата, например, подсластитель, краситель, консервант, стабилизатор загустителя, антиоксидант, цветообразователь, отбеливающий агент, фунгицид, основа жевательной резинки, горький агент, фермент, агент для придания блеска, подкислитель, приправа, эмульгатор, усиливающий агент, производственный агент, ароматизатор и экстракт специй, одобренные для использования в качестве пищевой добавки, могут быть надлежащим образом смешаны.

Примеры лекарственной формы композиции тирозина по настоящему изобретению включают твердую композицию, такую ​​как порошки, таблетки, гранулы, пилюли, пеллеты и капсулы, и жидкую композицию, такую ​​как суспензия, эмульсия, настой / отвар, сироп, жидкость. , эликсир, экстракт, настойка и жидкий экстракт.

Более того, в случае пищевого препарата, например, он может быть в форме порошкообразного пищевого продукта, пищевого продукта в виде листа, пищевого продукта в капсулах, пищевого продукта в виде таблеток, жидкого пищевого продукта или напитка.

Содержание глицилтирозина или его соли или его сольвата в составе тирозина по настоящему изобретению соответствующим образом выбирают, например, в соответствии с формой препарата, способом введения или приема внутрь и эффектами, ожидаемыми при введении или проглатывании, и обычно составляет 0,01% по массе или более, предпочтительно 0,5% по массе или более, более предпочтительно 1% по массе или более, а еще более предпочтительно 5% по массе или более, и 90% по массе или менее, предпочтительно 80% по массе или меньше, более предпочтительно 70% по массе или меньше, а еще более предпочтительно 60% по массе или меньше, в пересчете на глицилтирозин.Кроме того, содержание составляет от 0,01 до 90% по массе, предпочтительно от 0,5 до 80% по массе, более предпочтительно от 1 до 70% по массе и еще более предпочтительно от 5 до 60% по массе.

Когда состав тирозина по настоящему изобретению вводят или проглатывают в живом организме, активный ингредиент глицилтирозин быстро разлагается в организме до тирозина, и концентрация тирозина в организме увеличивается, чтобы тем самым проявлять физиологическую активность тирозина. быстро.

Примеры физиологического действия тирозина включают добавление нейромедиатора в мозг (катехоламина, такого как дофамин, норадреналин и адреналин), путем преобразования его в нейромедиатор в головном мозге.

Следовательно, состав тирозина по настоящему изобретению можно использовать для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате снижения концентрации тирозина в организме или истощения нейромедиатора в головном мозге, например, таких симптомов, как усталость, депрессия, сонливость, плохая концентрация, снижение внимания и снижение мотивации в качестве агента для увеличения концентрации тирозина в организме, а также в качестве агента для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге.

Доза или прием препарата тирозина по настоящему изобретению варьируется в зависимости, например, от формы введения или приема внутрь, а также возраста и массы тела человека, которому вводят препарат, или человека, который принимает препарат тирозина внутрь, но обычно 1 мг или более, предпочтительно 10 мг или более, и более предпочтительно 100 мг или более, и 4000 мг или менее, предпочтительно 2000 мг или менее, и более предпочтительно 1000 мг или менее, в пересчете на глицилтирозин, в день для взрослого . Кроме того, оно составляет от 1 до 4000 мг, предпочтительно от 10 до 2000 мг и более предпочтительно от 100 до 1000 мг.

Такое введение или прием внутрь можно проводить один раз в день или разделить на несколько раз.

Субъектом введения или приема внутрь композиции тирозина по настоящему изобретению предпочтительно является человек, но это может быть животное, не являющееся человеком (млекопитающие, птицы, рептилии, земноводные, рыбы и т. Д.). Предпочтительные примеры субъекта включают людей, у которых наблюдается дефицит концентрации тирозина в организме или у которых отсутствует нейромедиатор в головном мозге, и людей, которые ожидают предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате снижения концентрации тирозина в организме или истощения нейромедиатора. в головном мозге, например, такой симптом, как усталость, депрессия, сонливость, плохая концентрация, снижение внимания и снижение мотивации.

Что касается вышеописанного варианта осуществления, следующие аспекты дополнительно раскрываются в настоящем изобретении.

<1> Пероральный состав с улучшенной биоабсорбируемостью тирозина, содержащий глицилтирозин или его соль или его сольват.

<2> Состав по <1>, где состав является жидким или твердым составом.

<3> Состав по <2>, где состав представляет собой пищевой состав.

<4> Средство для увеличения концентрации тирозина в организме, содержащее глицилтирозин или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента.

<5> Средство для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге, содержащее глицилтирозин или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента.

<6> Способ улучшения биоабсорбируемости тирозина, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.

<7> Способ по <6>, где пероральный прием или введение представляет собой прием внутрь или введение жидкого или твердого состава.

<8> Способ по <6>, в котором пероральный прием или введение представляет собой прием пищевого состава.

<9> Способ увеличения концентрации тирозина в организме, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.

<10> Способ предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге, включающий пероральный прием или введение глицилтирозина или его соли или его сольвата.

<11> В любом из составов от <1> до <3> и от <7> до <8>, или в агенте по <4> или <5>, содержание глицилтирозина или его соли или его сольват в составе тирозина обычно составляет 0,01% по массе или более, предпочтительно 0,5% по массе или более, более предпочтительно 1% по массе или более, а еще более предпочтительно 5% по массе или более и 90% по массе или менее, предпочтительно 80% по массе или меньше, более предпочтительно 70% по массе или меньше, а еще более предпочтительно 60% по массе или меньше, в пересчете на глицилтирозин; и далее содержание от 0.От 01 до 90% по массе, предпочтительно от 0,5 до 80% по массе, более предпочтительно от 1 до 70% по массе и еще более предпочтительно от 5 до 60% по массе.

<12> В пунктах от <1> до <10> доза или прием глицилтирозина или его соли или его сольвата или состава, содержащего его, обычно составляет 1 мг или более, предпочтительно 10 мг или более, а более предпочтительно 100 мг или более и 4000 мг или менее, предпочтительно 2000 мг или менее, а более предпочтительно 1000 мг или менее, в пересчете на глицилтирозин, в день для взрослого; и, кроме того, составляет от 1 до 4000 мг, предпочтительно от 10 до 2000 мг и более предпочтительно от 100 до 1000 мг.

<13> Применение глицилтирозина или его соли или его сольвата для получения перорального препарата с улучшенной биорассасываемостью тирозина.

<14> Глицилтирозин или его соль или его сольват, где глицилтирозин или его соль или его сольват применяют перорально для улучшения биоабсорбируемости тирозина.

<15> Способ нетерапевтического перорального применения глицилтирозина или его соли или его сольвата для улучшения биоабсорбируемости тирозина.

<16> Применение глицилтирозина или его соли или его сольвата для получения агента для повышения концентрации тирозина в организме.

<17> Глицилтирозин или его соль, или его сольват для увеличения концентрации тирозина в организме.

<18> Способ нетерапевтического применения глицилтирозина или его соли или его сольвата для увеличения концентрации тирозина в организме.

<19> Применение глицилтирозина или его соли или его сольвата для получения средства для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге.

<20> Глицилтирозин или его соль или сольват для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге.

<21> Способ нетерапевтического применения глицилтирозина или его соли или его сольвата для предотвращения или облегчения симптома, возникающего в результате истощения нейромедиатора в головном мозге.

ПРИМЕРЫ

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и справочные примеры, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1: Эффект улучшения биологической абсорбции тирозина пероральным введением глицилтирозина

(1) Метод

C57B6J Мышей (CLEA Japan, Inc., 8 недель, самцы) акклиматизировали в течение 1 недели, а затем мышей подвергали акклиматизации. разделены на 4 группы с одинаковой массой тела (N = 4 для каждой группы). Каждую из аминокислот, растворенных в воде, вводили мышам с помощью зонда перорально в следующей дозе, приведенной в таблице 1. Венозную кровь собирали из глазного дна с помощью обработанной гепарином микрогематокритной пробирки (VITREX) под анестезией изофлураном перед введением и 15, 30 , 45 и 60 минут после администрации.Их центрифугировали (8000 × g, 10 минут, 4 ° C) для получения плазмы. После этого к нему добавляли 15% по массе водного раствора сульфосалициловой кислоты, который в три раза превышал количество плазмы, перемешивали и центрифугировали (8000 × g, 10 минут, 4 ° C) для удаления белка, и полученная плазма был использован в качестве образца для анализа. Количественное определение аминокислот в образце для анализа выполняли с помощью ЖХ-МС / МС. Infinity 1290 (Agilent) использовали для жидкостной хроматографии, а 3200 QTRAP (AB Sciex) использовали для масс-спектрометрии.

Группу введения тирозина и группу смешанного введения тирозина и глицина (каждое эквимолярное количество) устанавливали в качестве контроля для группы введения глицилтирозина. Группа введения аланилтирозина также была выбрана для сравнения эффекта. Каждое введенное вещество, используемое в этом эксперименте, перечислено в таблице 2.

ТАБЛИЦА 1 Введенное вещество Доза Тирозин 0,55 ммоль / кг массы тела Тирозин + глицин 0,55 ммоль / кг массы тела каждого Глицилтирозин055 ммоль / кг Масса тела Аланилтирозин 0,55 ммоль / кг Масса тела

ТАБЛИЦА 2 Введенное вещество Наименование продукта Место покупки Тирозин-L-тирозинAJINOMOTO CO., INC. Тирозин-тирозин-тирозин AJINOMOTO CO., INC. ., Ltd. дигидратАланилтирозинL-аланил-L-тирозинTokyo Chemical IndustryCo., Ltd.

(2) Результаты

1. Концентрация тирозина в крови

В любой момент после введения глицилтирозин и аланилтирозин в плазме крови не обнаруживались. результаты не показаны).

Изменения во времени концентрации тирозина в крови в группе введения тирозина, группе введения тирозина и глицина, группе введения глицилтирозина и группе введения аланилтирозина, а также изменения во времени концентрации глицина в крови при смешанном введении тирозина и глицина группа и группа введения глицилтирозина показаны на фиг. 1. Все значения представлены как среднее ± стандартная ошибка. Статистический анализ проводился с помощью повторного двустороннего дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Даннета (**; p <0.01, что свидетельствует о значимости для группы введения тирозина 0,55 ммоль / кг массы тела).

По сравнению с группой введения тирозина, только группа введения глицилтирозина показала значительно более высокую концентрацию тирозина в крови через 15 минут после введения образца (фиг. 1). С другой стороны, не наблюдалось значительной разницы в концентрации глицина в крови между группой смешанного введения тирозина и глицина и группой введения глицилтирозина в любое время после введения (фиг.1).

2. Максимальная концентрация в крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости увеличения концентрации в крови от времени (iAUC)

Максимальная концентрация в крови (Cmax) после введения образца и площадь под кривой зависимости увеличения концентрации в крови от времени (iAUC: площадь увеличения под кривой) до 60 минут после введения, которые были рассчитаны на основе концентрации тирозина в крови каждой группы введения, показаны на фиг. 2. Все значения представлены как среднее ± стандартная ошибка.Статистический анализ выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Даннета (*; p <0,05, **; p <0,01, что свидетельствует о значимости для группы введения тирозина).

Cmax и iAUC показали значительно высокие значения только в группе введения глицилтирозина по сравнению с таковыми в группе введения тирозина (фиг. 2).

На основании приведенных выше результатов считается, что степень улучшения биоабсорбируемости тирозина при пероральном введении / приеме внутрь глицилтирозина превосходит таковую при пероральном введении / приеме аланилтирозина.Глицилтирозин и аланилтирозин, как известно, обладают высокой растворимостью по сравнению с тирозином, и их растворимость в воде при 20 ° C примерно в 75 раз и примерно в 36 раз больше, чем у тирозина, соответственно (Fust et al., (2001) J. Nutr .). Однако доза 0,55 ммоль / кг веса тела была количеством, эквивалентным 10-кратной растворимости тирозина, в результате чего как глицилтирозин, так и аланилтирозин в образце для введения полностью растворялись в воде.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.